Tumornekrosefaktor-α
Tumornekrosefaktor-α
Synonym(e)
Kachectin; TNF-α
Englischer Begriff
tumor necrosis factor-α; cachectin
Definition
Vorwiegend von (stimulierten) Makrophagen, aber auch von anderen Zelltypen gebildetes, als Trimer vorliegendes, unglykosyliertes Zytokin mit pleiotropen inflammatorischen Wirkungen, dessen Serumkonzentration mögliche klinische Bedeutung in der (Ergänzungs-)Diagnostik der Sepsis und weiterer entzündlicher Systemerkrankungen hat.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Das vorzugsweise in Monozyten/Makrophagen, aber auch in T-Lymphozyt und B-Lymphozyt, glatten Muskelzellen, polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten und Astrozyten produzierte Zytokin (Zytokine) hat äußerst vielseitige lokale und systemische, dosis- und zeitabhängige Wirkungen (Tab. 1).
Tab. 1
Synopsis der Eigenschaften von Tumornekrosefaktor α (TNF-α)
Bildungsort | Makrophagen, Monozyten, T-, B-Lymphozyten, NK-Zellen, neutrophile Granulozyten, Astrozyten, glatte Muskelzellen, Mastzellen, Keratinozyten u. a. |
Syntheseregulation | Stimuli: Endotoxin, Interferon-γ, Interleukin-2, GM-CSF, Bradykinin, C5a, 1,25-(OH)2-Vitamin D3, Uratkristalle |
Struktur | Membranverankerte Proform: Molmasse 26 kDa, funktionell aktiv Lösliche Form: Molmasse 17 kDa, trimerer Komplex, unglykosyliert TNF-α-converting Enzym (TACE) spaltet Proform in lösliche Form |
Rezeptoren | TNF-Rezeptor 1: Molmasse 55 kDa (p 55) mit Death-Domäne TNF-Rezeptor 2: Molmasse 75 kDa (p 75), lösliche Rezeptoren im Blut Signaltransduktion über Aktivierung von NF-χ B und JNK |
Effekte | Zytolyse verschiedener Tumorzellen Neutrophilen-Chemotaxis, -Proliferation und -Apoptose Neutrophilenadhäsion an Endothelzellen Phagozytosestimulation Vermittlung von Kachexie, septischem Schock, Entzündungs- und Immunreaktionen |
Die Expression in Makrophagen wird extrem stimuliert durch Lipopolysaccharide (LPS), die die Transkription 3-fach, die TNF-α-Messenger-RNA 50- bis 100-fach und die Proteinsekretion etwa 10.000-fach erhöhen, wobei Präinkubation mit Interferon-γ die TNF-α-Produktionsrate weiter steigert. Weitere Stimuli sind Interleukin-2, Granulozyten-Makrophagen-Colony-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Bradykinin. Inhibitoren sind Interleukin-6 (IL-6), Transforming Growth Factor β (TGF-β), Dexamethason, Thalidomid u. a. TNF-α wird in einer Präkursorform mit der Molmasse 27 kDa gebildet und ist in dieser Form transmembranös gebunden und biologisch aktiv (pro-TNF-α). Durch eine auf der membranverankerte Metalloproteinase (TNF-α-converting enzyme, TACE) wird die membrangebundene Proform in die sezernierte Form mit der Molmasse 17 kDa gespalten, die im Blut zirkuliert und eine trimere Struktur bildet. Über 2 Rezeptoren (TNFR1 [p 55, CD120 a] und TNFR2 [p 75, CD120 b]), die im Wesentlichen auf allen Zellarten außer Erythrozyten zu finden sind, werden über intrazelluläre, NF-χ-B-involvierende Signalwege Transkriptionsveränderungen ausgelöst.
Die biologischen und metabolischen Effekte sind abhängig von Wirkungsdauer und der Dosis des TNF-α (s. folgende Tabelle).
Synopsis metabolischer Wirkungen von TNF-α:
Akute metabolische Wirkungen (Hochdosiseffekte) | Chronische metabolische Wirkungen (Niedrigdosiseffekte) |
|---|---|
Schock, Gewebeschädigung Freisetzung kataboler Hormone Vaskuläres Leakage-Syndrom Akutes respiratorisches Atemnotsyndrom Akute renale Tubulusnekrose Adrenale Blutungen Reduzierte Muskelmembranpotenziale Disseminierte intravaskuläre Koagulation | Gewichtsverlust Anorexie Proteinkatabolismus Lipidabbau Subendokardiale Entzündung Insulinresistenz Erhöhte Tumormetastasierung Akute-Phase-Protein-Freisetzung Endothel(zell)aktivierung |
Funktion – Pathophysiologie
Aufgrund der potenten proinflammatorischen, proapoptotischen, immunmodulatorischen, prokoagulatorischen, hämodynamischen, endokrinen u. a. Wirkungen ist TNF-α ein wichtiger Mediator systemischer inflammatorischer Reaktionen und deshalb therapeutisches Ziel TNF-α-blockierender Maßnahmen. Eine pathogenetische Rolle beim septischen Schock, bei Transplantatabstoßungen, multipler Sklerose, Autoimmunerkrankungen, Diabetes mellitus, rheumatoider Arthritis, Malaria, Lepra, Reperfusionsschäden u. a. wird postuliert. Immunneutralisation von TNF-α bei systemischen Entzündungen wird therapeutisch eingesetzt.
Untersuchungsmaterial – Entnahmebedingungen
Serum, Heparin-Plasma.
Probenstabilität
Analytstabilität bei 2–8 °C 2 Tage, bei −20 °C 6 Monate.
Präanalytik
Lipämie und Hämolyse sollten vermieden werden.
Analytik
-
Immunologische Methoden: Radioimmunoassay, Enzymimmunoassay oder Chemolumineszenzimmunoassay (Chemolumineszenz).
Referenzbereich – Erwachsene
Nicht allgemein gültig, abhängig von der eingesetzten Methode. Richtwert: <8 ng/L.
Indikation
-
Diagnose akut entzündlicher Erkrankungen
-
Ergänzungsdiagnostik der Sepsis
Interpretation
Systemische Konzentrationserhöhungen können bei Sepsis, Autoimmunerkrankungen, diversen Infektionserkrankungen, bei Transplantatabstoßungskrisen u. a. auftreten. TNF-α verhält sich als ein in der Zirkulation sehr flüchtiges (schmales Zeitfenster) Akute-Phase-Protein (Akute-Phase-Proteine), was krankheitsunspezifische Konzentrationserhöhungen im Serum mit sich bringt.
Diagnostische Wertigkeit
Gegenwärtig lässt sich eine eindeutige Indikation und besondere klinische Bedeutung der Konzentrationsbestimmungen im Blut nicht feststellen.
Literatur
Hehlgans T, Pfeffer K (2005) The intriguing biology of the tumour necrosis factor/tumour necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games. Immunology 115:1–20CrossRefPubMedPubMedCentral