Pseudarthrosen

Eine Pseudarthrose beschreibt eine Situation, in der eine Fraktur innerhalb von 6 Monaten ungeachtet der Therapie nicht ausheilt. Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) definiert eine „non-union“, was im Deutschen der Pseudarthrose entspricht, als eine Fraktur ohne Heilung nach 9 Monate, wobei in den letzten 3 Monate keine Fortschritte dokumentiert werden konnten.

Die Klassifikation der Pseudarthrosen erfolgt zuerst anhand der Vitalität (Weber und Czech 1973): avitale oder vitale Pseudarthrose. Bei der vitalen Pseudarthrose sieht man ein bestimmtes Maß an Knochenneubildung, ohne dass eine Überbrückung der Fraktur stattfindet. Je nach Ausmaß der Kallusbildung werden 3 Formen der vitalen Pseudarthrose definiert:

Die avitale Pseudarthrose zeichnet sich durch Inaktivität der Knochenneubildung aus. Hierbei werden 4 Unterformen unterschieden:

Die vitale Pseudarthrose vom Typ 1C unterscheidet sich im konventionellen Röntgen kaum von den avitalen Pseudarthrosen. Daher sind weiterführende Bildgebungen wie Magnetresonanztomografie (MRT) oder Szintigrafie notwendig, um die Vitalität zu bestimmen. Auch intraoperativ kann die Vitalität der Knochenenden erschlossen werden.

Eine spezielle Entität der Pseudarthrosen wird von den Infektpseudarthrosen gebildet. Infektpseudarthrosen sind Pseudarthrosen mit einer der 3 zusätzlichen Faktoren:

Hierbei kann sich das Erscheinungsbild sowohl mit avitalen als auch vitalen Pseudarthrosen gleichen. Gerade niedrig gradige Infektionen ähneln klinisch und radiologisch einer hypertrophen Pseudarthrose. Die Infektpseudarthrose kennt per se keine eigene Klassifikation, aber die Cierny-Mader-Klassifikation für Osteomyelitis kann benutzt werden (Cierny et al. 2003). Es kann auch eine Klassifikation nach stillem und aktivem Infekt sowie nach Defektgröße (<4 cm oder ≥4 cm) angewandt werden (Jain und Sinha 2005).

Eine der wesentlichen biologischen Funktionen des Knochens ist das Tragen von Last. Liegt eine Fraktur vor, kann der Knochen diese Funktion nicht aufrechterhalten. Grundlagenforschung der vergangenen Jahrzehnte hat gezeigt, dass es für die Umwandlung der Zellen im Frakturspalt ein klar definiertes Spektrum der mechanischen Bewegung und der daraus resultierenden Bildung von entweder Knochenstrukturen oder Pseudarthrosezellen gibt. Liegen die Mikrobewegungen unterhalb von ca. 100 μm, ist die Umwandlung der mesenchymalen Zellen in Knochenzellen verlangsamt, liegen die Bewegungen über 300 μm bilden sich weiche Kalluszellen bei ausbleibender Verknöcherung.

Das Ziel der unfallchirurgischen Versorgung sollte daher sein, zum einen durch die Reposition den Abstand der Knochenenden so gering wie möglich zu gestalten und zum anderen durch die Implantation von Osteosynthesematerial die Knochenenden so zu stabilisieren, dass ein optimales Mikrobewegungsmuster entsteht. Dieses Bewegungsmuster führt mittels Mechanotransduktion eine funktionelle Antwort im Knochen herbei (Duncan und Turner 1995), die in eine Zellantwort mittels Aktivierung von „immediate early genes“ und Signaltransduktionsmolekülen umgesetzt wird (Kawata und Mikuni-Takagaki 1998). So führt Scherstress im Frakturbereich zu einer verzögerten Heilung (Augat et al. 2003). Dies hängt zum Teil mit der lokalen Vaskularisierung und Gewebedifferenzierung in Abhängigkeit der mechanischen Stabilität zusammen (Claes et al. 2002). Eine zeitlich begrenzte Distraktion und Kompression hingegen beschleunigen die Knochenheilung (Claes et al. 2008).

Die Möglichkeiten einer direkten Stabilitätsüberprüfung sind derzeit noch begrenzt. Daher erfolgt die Stabilisierung entsprechend der empirisch ermittelten Technologien, um die oben genannten Stabilitätskriterien zu erreichen. Im Falle einer Pseudarthrose ist daher kritisch zu prüfen, ob die Ursache gegebenenfalls in der mechanischen Stabilisierung liegt und diese entweder zu steif oder zu locker sein könnte. Um die Stabilität bei ausbleibender Knochenbruchheilung zu beurteilen, sollte nicht nur die Analyse des Frakturspalts erfolgen. Sehr hilfreich kann auch die Betrachtung der indirekten Lockerungszeichen der Implantate sein. Wenn sich in den radiologischen Kontrollen keine ausreichende Bruchheilung einstellt, gleichzeitig aber deutliche Lockerungszeichen entlang des liegenden Implantats zu finden sind, ist von einer Instabilitätspseudarthrose auszugehen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit auch in Zukunft nicht durchbauen wird. Finden sich im Gegensatz dazu bei ausbleibender Knochenbruchheilung fixierte Implantate, ist die Option des Abwartens ernsthaft zu überlegen.

Die einzelnen Schritte der Knochenbruchheilung erfordern eine ausreichende Vaskularität der Umgebung der Fraktur. Auch wenn in dem Frakturhämatom zunächst keine Gefäße vorhanden sind, wandeln sich die dort enthaltenen Zellen auch ohne Durchblutung langsam in Kalluszellen um. Dieser Prozess erfordert eine ausreichende Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen. Die Diffusionsstrecke beträgt lediglich 200 μm. Daher kann man in einzubauenden Matrizes zum Beispiel einen Sauerstoffgradienten sehen (Wolff et al. 2019), der wichtig für die Knochenheilung ist. Außerdem gibt es im Frakturhämatom ein immunologisches Milieu, dessen Zusammensetzung abhängig von den Begleitverletzungen (vgl. Polytrauma) ist (Horst et al. 2015).

Daraus resultiert in der Ursachenanalyse einer Pseudarthrose das systematische Abfragen vaskulärer Risikofaktoren, wie zum Beispiel Diabetes oder Nikotinabusus. Im letzteren Fall ist die Indikation zur Revision gegebenenfalls von der Bereitschaft des Patienten abhängig zu machen, dass dieser zumindest für die Phase der initialen Knochenbruchheilung von ca. 3 Monaten abstinent bleibt. Seltenere Ursachen sind: Leberzirrhose, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva, Chemotherapie, Bestrahlungstherapie, Lymphknotenresektion im Abflussgebiet, sämtliche Formen der psychosomatischen Essstörungen, etc. Sollte sich ein Risikofaktor finden, der gegebenenfalls zu ändern ist, empfiehlt es sich zunächst, dieses Thema mit dem Patienten zu lösen, da bei gleichbleibenden schlechten biologischen Bedingungen nicht davon auszugehen ist, dass es zu einer suffizienten Knochenbruchheilung kommen wird.

Häufig liegen gerade bei Frakturen der unteren Extremitäten relevante Störungen der Haut vor. So führt eine gerade noch über dem Knochen liegende, residual verheilte Hautwunde nicht immer zu einer ausreichenden Versorgungsstruktur, um eine Knochenbruchheilung zu ermöglichen. Liegen daher derartig instabile Wundverhältnisse vor, ist frühzeitig an plastische Verfahren (z. B. Lappenplastiken) zu denken. Es ist bekannt, dass eine gute Weichteilabdeckung vor allem mit Muskelgewebe essenziell für die Frakturheilung ist (Schmidhammer et al. 2006; Shah et al. 2013).

Wichtig im Bereich der Biologie für die intrinsische Heilung, aber auch für mögliche Therapien, sind die mesenchymalen Stammzellen. Mesenchymale Stammzellen können über einen chemotaktischen Gradienten in Gewebe migrieren, die verletzt und/oder entzündet sind (Wang et al. 2002). In-vivo-Versuche und erste klinische Anwendungen konnten zeigen, dass mesenchymale Stammzellen sich in unterschiedliche verletzte Gewebe einnisten können und dort in gewebespezifische Zellen differenzieren können. Somit übernehmen sie die verlorengegangenen Zellfunktion (Granero-Molto et al. 2009; Porada und Almeida-Porada 2010).

Neben deren einzigartigen Eigenschaft, in unterschiedliche Zelltypen differenzieren zu können, sezernieren mesenchymale Stammzellen auch ein Panel an Zytokinen mit antiinflammatorischen und anabolen Wirkungen (Porada und Almeida-Porada 2010). Außerdem haben sie immunmodulatorische Möglichkeiten (Beyth et al. 2005; Krampera et al. 2003; Kronsteiner et al. 2011; Potian et al. 2003).

Daher spielen mesenchymale Stammzellen in mehreren Aspekten eine wichtige Rolle für die Knochenregeneration:

Diese Funktionen führen zu einer Anregung der Vaskularisierung, Zellproliferation, Zelldifferenzierung und „Bereinigung“ des entzündeten Areals.

Erste klinische Anwendungen konnten zeigen, dass allogene mesenchymale Stammzellen aus dem Fettgewebe erfolgreich in 3 Pseudarthrosen (zweimal kongenital, einmal erworben) zusammen mit demineralisiertem Knochenmatrix implantiert werden konnten (Dufrane et al. 2015). Mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark wurden erfolgreich bei 3 Patienten mit Femurpseudarthrose, 3 Patienten mit Tibiapseudarthrose und einem Patienten mit Ulnapseudarthrose angewandt (Fernandez-Bances et al. 2013). Ähnlich gute Ergebnisse wurden mit dieser Art mesenchymaler Stammzellen in Pseudarthrosen der oberen Extremität erzielt (Giannotti et al. 2013a, b). Eine weitere Möglichkeit besteht darin, die mesenchymalen Stammzellen aus dem Knochenmark in der Docking-Site nach Distraktionsosteogenese einzusetzen (Kitoh et al. 2007).

Abschließend muss angemerkt werden, dass die Biologie sich mit steigendem Alter verschlechtert. Die Zellen werden inaktiver und zum Teil auch weniger in der Anzahl. Außerdem gibt es „immunoageing“, was wiederum einen Einfluss auf die Frakturheilung hat (Vester et al. 2014). Die Interaktionen dieser Zellsysteme, einschließlich mesenchymale Stammzellen und Immunzellen, sind wichtig für die Knochenheilung und funktionieren schlechter während des Alterns (Gibon et al. 2016). So ist bekannt, dass periostale Vorläuferzellen von alten Patienten einen verringertes osteogenetisches Potenzial haben und kaum auf eine anabole Behandlung mit Parathormon (PTH) reagieren (Yukata et al. 2014).

Knochen selbst ist immer noch die beste Matrix und wenn sie autolog benutzt wird, enthält sie auch die erforderlichen Vorläuferzellen. Daher werden bei der Behandlung häufig Knochentransplantationen angewendet, um den vorhandenen Spalt wieder aufzufüllen und die Knochenheilung zu stimulieren. Die osteogenen Eigenschaften des Knochentransplantats können von den Transplantatentnahmetechniken und Transplantatpräparation beeinträchtigt werden, sodass eine Osteonekrose im Anschluss auftreten könnte. Daher müssen die Transplantate vorsichtig entnommen werden und lege artis implantiert werden.

Autologe Knochentransplantate beinhalten außerdem Wachstumsfaktoren (Schmidmaier et al. 2006), wie „bone morphogenetic protein-2“ und -4 (BMP-2 and BMP-4), „fibroblast growth factor“ (FGF), „vascular endothelial growth factor“ (VEGF), „platelet-derived growth factor“ (PDGF) und „insulin-like growth factor I“ (IGF-I).

145.775 Knochentransplantationen wurden 2003 in Europa vorgenommen. Die sozioökonomischen Auswirkungen von Pseudarthrosen beliefen sich auf 14,7 Mrd. Euro in 2008 (Schmidmaier et al. 2008). Das Knochenmaterial ist jedoch nur spärlich vorhanden, daher wird häufig auf synthetische Knochenmaterialien zurückgegriffen. Die 3D-Struktur des Transplantats bestimmt die osteokonduktiven Eigenschaften mit. Dies bestimmt wiederum die Geschwindigkeit der Knochenintegration (Pape et al. 2010). So werden Spongiosatransplantate wegen der porösen Struktur normalerweise viel schneller mit neuem Knochen inkorporiert als kortikale Transplantate (Burchardt 1987). Diese Kombination von biologischen und mechanischen Eigenschaften zeigt den Vorteil autologer Transplantate im Vergleich zu synthetischen Knochenersatzmaterialien. Die Umwandlung von mesenchymalen Zellen, die mit dem Frakturhämatom zwischen die Knochenenden eingeschwemmt werden, in Kalluszellen, die später zu Knochenzellen werden, erfordert eine Matrix für diese Zellen, in der sie eingebettet sind. Weist diese Matrix eine bestimmte Porengröße (üblicherweise zwischen 100–300 μm) auf, ist das Einwachsen von Knochenzellen deutlich gefördert. Die Biomaterialien haben auch einen Einfluss auf die Mechanotransduktion in den Zellen und auf die mechanische Stabilität per se (McMurray et al. 2015).

Erfolgt der Zellentransfer, wie zum Beispiel bei der Stammzelltherapie, ist unbedingt darauf zu achten, dass diese nur funktionieren kann, wenn eine ausreichende Matrix vorhanden ist, die die Knochenzellen anfangs stützt. Ansonsten werden sämtliche zelluläre Transplantate rasch resorbiert. Für die Implantation von künstlichen Knochenersatzmaterialien bedeutet dies, dass der Bereitstellung einer ausreichenden Matrix die größte Bedeutung zukommt.

In der Forschung werden auch Möglichkeiten untersucht, wie die Vaskularisierung beschleunigt werden kann. Einerseits gibt es Ansätze „prävaskularisierte“ Matrizes einzusetzen (Burgkart et al. 2014). Andererseits gibt es den Einsatz von Wachstumsfaktoren für die Angiogenese, wie zum Beispiel VEGF (Dai und Rabie 2007; Li et al. 2012; Peng et al. 2002; Tarkka et al. 2003). Allerdings scheint dies nicht immer nötig zu sein, wenn Wachstumsfaktoren für die Knochenheilung, wie BMP-2, ausreichend vorliegen und zum Teil eine Angiogenese induzieren, wenn es in der richtigen Matrix eingebracht wird (Kaipel et al. 2012). Ein ähnlicher Effekt wurde mit einem ganz neuen, innovativen Ansatz gezeigt, wobei modifizierte mRNA für BMP-2 in einer Kollagenmatrix einen „Critical size“-Defekt überbrücken konnte. Dabei wurde ebenfalls eine vermehrte Vaskularisierung beobachtet (Balmayor et al. 2017; Zhang et al. 2018).

Es muss geprüft werden, ob durch weiteres Abwarten das Eintreten einer Knochenbruchheilung zu erwarten ist. Dies kann entlang der Zeitachsen der Definition einer „non-union“ bzw. Pseudarthrose vorgenommen werden; hieraus ergehen auch die Empfehlungen, um tätig zu werden. Entsprechend der normalen Knochenbruchheilung sollte nach spätestens 3 Monaten eine zunehmende Verkalkung im Bereich des Knochenbruchspalts zu sehen sein. Spätestens nach 6 Monaten muss hier in den radiologischen Kontrollen eine Verkalkung dargestellt werden können. Bleibt diese aus und hat der Patient belastungsabhängige Schmerzen, ist der Verdacht auf eine Pseudarthrose untermauert. Die Frage, ob und wann eine Revision erfolgen soll, hängt von verschiedenen Begleitfaktoren ab: Ist aufgrund der wahrscheinlichen Ursache der Pseudarthrose noch davon auszugehen, dass diese durchbaut? Gibt es Begleitfaktoren, wie Schilddrüsenfunktionsstörungen, Ernährungsstörungen etc., die behoben werden könnten, um die Wahrscheinlichkeit eines Durchbaus zu erhöhen? Wie hoch ist das Risiko einer Revision? Wie sind die Chancen einer Revision? Sind alle konservativen Maßnahmen ausgereizt? Gibt es eine Option für zum Beispiel gepulsten Ultraschall als unterstützende Maßnahme?

Diese Punkte sollten mit dem Patienten in einem individualisierten Therapiekonzept besprochen werden, die Vor- und Nachteile klar aufgeführt und die Entscheidung für die Fortführung der konservativen Therapie und/oder die Indikation der operativen Therapie schriftlich fixiert werden.

Die Operationsindikation zur Versorgung einer Pseudarthrose ist von den oben genannten Faktoren abhängig. Liegt offensichtlich eine Infektpseudarthrose vor, sollte die Indikation rasch gestellt werden, da nicht von einer Spontanheilung auszugehen und im Laufe der Zeit mit zunehmenden Komplikationen zu rechnen ist. Gleiches gilt für eindeutig instabile Ursachen. Bei zum Beispiel lockeren Implantaten ist nicht mit einer Knochenbruchheilung zu rechnen; hier sollte frühzeitig die Revision erfolgen, um weitere Komplikationen zu vermeiden. Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass die Situation durch Abwarten nicht besser werden wird: Bleibt die Knochenbruchheilung aus und ist das Implantat noch nicht gebrochen, wird dies als nächstes passieren; dann kommt es zum Hämatom, zur Fehlstellung und zum Infekt. Daraus resultiert immer eine aufsteigende Komplexität der Versorgung, und der Knochendefekt wird durch das dann notwendige radikale Debridement immer größer. Daher ist Abwarten hier keine Option (Duyos et al. 2017).

Wie schon oben ausgeführt, sollte zunächst ein Therapieplan erstellt werden, der alle therapeutische Optionen und deren Lösungsmöglichkeiten enthält. Daraus ergeben sich dann schon die notwendigen Vorbereitungen, wofür nachfolgende Punkte abzuarbeiten sind.

Die Operation sollte nach dem oben beschriebenen Therapieplan durchgeführt werden. Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität der Fälle kann dieser weit von dem im Folgenden skizzierten Vorgehen abweichen. Dennoch soll an dieser Stelle ein Fahrplan demonstriert werden, an dem sich der Operateur orientieren kann.

Postoperativ sind – vergleichbar einer standardisierten Frakturversorgung – die üblichen Nachbehandlungregimes anwendbar. Aufgrund der möglichen Instabilität sollte man gegebenenfalls eine längere Ruhigstellung erwägen. Gerade bei der unteren Extremität muss die postoperative Belastung wohl überlegt gewählt werden. Dabei muss man sich im Verlauf auch Gedanken über die Möglichkeit der Dynamisierung nach 8–12 Wochen machen. Die Dynamisierung ist wichtig für die mechanische Stimulation mittels Mikrobewegungen im Frakturspalt (Augat et al. 1996; Claes et al. 2002). Wegen dieser Mikrobewegungen ist eine sofortige postoperative Teilbelastung mit Übergang zur Vollbelastung im Verlauf in Abhängigkeit der Osteosynthese wünschenswert (Augat et al. 1996). Eine sofortige schmerzadaptierte Vollbelastung ist bei stabilen, aufgebohrten Nagelosteosynthesen möglich. Für winkelstabile Plattenosteosynthesen empfiehlt sich eine Teilbelastung mit 15 kg über 6–8 Wochen.

Es muss davon ausgegangen werden, dass der Heilungsprozess nach der Revision von Pseudarthrosen länger dauern wird. Typischerweise beträgt die Heilungsdauer im Schnitt 12–20 Wochen und für die „normale“ Frakturheilung 6–10 Wochen (Hierholzer et al. 2006; Wilkins und Kelly 2003). Außerdem ist die Behandlung von Pseudarthrosen nicht immer gleich erfolgreich; die Rezidivrate an Pseudarthrosen nach Pseudarthrosebehandlung liegt bei 3–48 % (Wilkins et al. 2003; Ziran et al. 2005). Dies ist deutlich mehr als die primäre Pseudarthrosenrate nach Frakturversorgung (1–5 %).