Reproduktionsmedizin

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Publiziert am: 31.05.2018

In-vitro-Maturation (IVM)

Verfasst von: Thomas Strowitzki, Klaus Diedrich und Sabine Rösner

Die In-vitro-Maturation (IVM) ist eine Technik der extracorporalen Befruchtung, bei der ohne oder nur mit kurzer niedrig dosierter kontrollierter ovarieller Überstimulation Eizellen gewonnen, in vitro nachgereift und anschließend fertilisiert werden. Hauptindikation besteht bei Frauen mit einem PCO-Syndrom zur Vermeidung eines ovariellen Überstimulationssyndroms. Die Schwangerschaftsraten erreichen die Erfolge der konventionellen In-vitro-Fertilisation. Obwohl theoretisch die beschleunigte In-vitro-Maturation sich negativ auswirken könnte, werden bislang keine erhöhten Fehlbildungsraten berichtet. Die erste Zweijahresnachbeobachtung zur mentalen Entwicklung von Kindern nach IVM hat im Vergleich zur In-vitro-Fertilisation (IVF) bzw. intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) keine Unterschiede ergeben. Zusammenfassend hat sich die IVM als Behandlungsmethode bei speziellen Risikokonstellationen bewährt.

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Geschichte der IVM
Indikationen für die IVM
Physiologie der Oozytenreifung
Technik der IVM
Ergebnisse der IVM
Langzeitfolgen der IVM
Ausblick

Definition IVM

Die IVM ist eine Technik der extrakorporalen künstlichen Befruchtung, bei der im Unterschied zur klassischen IVF/ICSI nur kurzzeitig niedrig dosiert stimuliert oder aber auf eine kontrollierte ovarielle Hyperstimulation ganz verzichtet wird. Bei dieser Technik werden Oozyten im unreifen Zustand aus den Ovarien abpunktiert, in vitro maturiert und anschließend einer IVF oder ICSI zugeführt.

Geschichte der IVM

Grundlegende Arbeiten zur IVM wurden bereits von Robert G. Edwards in den 1960er-Jahren publiziert. Edwards et al. (1969) beschrieben erstmals die erfolgreiche Fertilisierung von Oozyten, die in vitro maturiert worden waren. Über die erste Schwangerschaft nach IVM berichteten allerdings erst Cha et al. (1991), die Oozyten aus exstirpierten Ovarien in vitro nachreiften. Eine erste Schwangerschaft nach einer transvaginalen Entnahme unreifer Eizellen mit konsekutiver IVM erreichten Trounson et al. (1994). Im Jahr 2005 wurde die IVM erfolgreich in Deutschland an den Universitäts-Frauenkliniken Heidelberg und Lübeck eingeführt.

Indikationen für die IVM

Eine Indikation auch für die IVM ergibt sich nur dann, wenn eine Maßnahme der extrakorporalen Sterilitätstherapie medizinisch indiziert ist und keine Kontraindikationen gegen eine Schwangerschaft bestehen.

Erst im Anschluss erfolgt die Wahl der am besten geeigneten Methode.

Das Hauptrisiko der klassischen IVF/ICSI, das mit Hilfe von IVM weitgehend vermieden werden kann, ist das durch die Gonadotropinstimulation bewirkte ovarielle Überstimulationssyndrom (OHSS).

Besondere Risikogruppen für die Entwicklung eines OHSS

Frauen mit einem polyzystischen Ovarsyndrom (PCOS)
Frauen mit positiver Anamnese, d. h. mit OHSS in einer zurückliegenden Stimulation
Frauen unter 30 Jahren

Im Durchschnitt beträgt das Risiko für ein hochgradiges Überstimulationssyndrom mit Aszitesbildung und der Notwendigkeit einer stationären Aufnahme bei einer IVF/ICSI-Behandlung zwar nur ca. 1 %, bei Patientinnen mit polyzystischen Ovarien steigt es jedoch signifikant (Odds-Ratio 6,8; Tummon et al. 2005) und liegt bei mindestens 5 % (Heijnen et al. 2006). Auch wenn das Risiko durch eine Modifizierung der Stimulationsprotokolle durch Antagonistenprotokolle, Ovulationsinduktion mit GnRH-Analoga, IVF im natürlichen Zyklus oder Verzicht auf Embryotransfer im gleichen Zyklus mit Kryokonservierung der fertilisierten Eizellen beeinflusst werden kann, ist die In-vitro-Maturation für diese Risikogruppen eine erfolgversprechende Alternative, nicht zuletzt auch durch die Vermeidung der hohen Kosten für eine Gonadotropinstimulation.

Frauen mit einem PCOS stellen auch deshalb eine ideale Zielgruppe für den Einsatz der IVM dar, da nicht nur ein OHSS vermieden, sondern auch bei polyzystischen Ovarien eine überdurchschnittlich hohe Zahl unreifer Oozyten aspiriert werden kann.

Eine weitere Gruppe von Patientinnen, die von einer IVM profitieren können, sind Patientinnen mit einem begrenzten Zeitfenster vor einer zytotoxischen Therapie bei malignen Erkrankungen. Die Entnahme der unreifen Oozyten ist in jeder Phase des Zyklus möglich (Demirtas et al. 2008; Maman et al. 2011; Grynberg et al. 2016; Creux et al. 2017). Zusammenfassend ergeben sich heute die in der Übersicht aufgeführten Indikationsgruppen.

Indikationen für IVM

Eindeutige Indikationen
- Zustand nach einer hochgradigen ovariellen Überstimulation bei einer konventionellen IVF/ICSI-Behandlung
- Polyzystische Ovarien mit einem hohen Risiko einer hochgradigen ovariellen Überstimulation bei einer konventionellen IVF/ICSI-Behandlung
- Entnahme von Oozyten vor einer zytotoxischen Therapie als fertilitätskonservierende Maßnahme bei Patientinnen mit einem PCOS bzw. hohem AFC
Kontrovers diskutierte Indikationen
- Sterilität mit einem normalen Risikoprofil für eine konventionelle IVF/ICSI-Behandlung
- Low-/Non-Responder (unzureichende Follikelbildung unter Gonadotropinstimulation) mit gutem AMH bzw. hohem AFC
- Medizinisches Risiko einer hoch dosierten Gonadotropinstimulation

Physiologie der Oozytenreifung

Der Reifungsprozess der Oozyte erfordert ein sehr komplexes Netzwerk von nukleären und zytoplasmatischen Reifungsprozessen. Zum Zeitpunkt der Geburt hat der natürliche Abbau des Eizellpools längst eingesetzt. Die Ovarien enthalten ca. 1–2 Mio. Oozyten, die in der Prophase der ersten meiotischen Reifeteilung arretiert sind. Eine reproduktive Lebensphase von 30 Jahren (Alter 15–45 Jahre) vorausgesetzt, lässt sich somit berechnen, dass nur 400 Eizellen aus diesem Pool letztlich in spontanen Zyklen maturiert und ovuliert werden. Phasen der Einnahme von Kontrazeptiva und Schwangerschaften sind hier nicht berücksichtigt.

In jedem Zyklus treten Kohorten von Oozyten kontinuierlich in die Wachstumsphase ein und wachsen bis zu einer Größe von ca. 120 μm unter gleichzeitiger Proliferation der Granulosa- und Thekazellen heran. Während dieser Phase nimmt die Konzentration zytoplasmatischer Organellen zu (Gougeon 1996), und die Proteinsynthese wird als Vorbereitung für die kommenden Zellteilungen gesteigert. Letztlich erreicht die Oozyte die Ausreifung erst im eigentlichen ovulatorischen Zyklus, wenn die Hemmung der Oozytenmaturation durch LH verringert wird.

Die weitere meiotische Reifung wird durch die Auflösung der nukleären Membran, den sog. „germinal vesicle break down“ (GVBD), eingeleitet. Die homologen Chromosomen trennen sich, und der erste Polkörper wird in den perivitellinen Raum ausgeschleust.

Im Zytoplasma konzentrieren sich RNA-Moleküle und verschiedene Proteine. Sie sind für die frühe embryonale Entwicklung von entscheidender Bedeutung und steuern sie bis ins 4- bis 6-Zell-Stadium. Kurz vor dem GVBD nimmt die Proteinsynthese zu, was als Vorbereitung für die Embryonalentwicklung angesehen wird (Chian et al. 1997). Die Proteine steuern nicht nur die frühe Embryonalentwicklung, sondern sie regulieren auch die Expression des paternalen Genoms nach der Fertilisierung. Eine insuffiziente zytoplasmatische Maturation der Oozyte kann somit auch zu einer Störung der Ausbildung des väterlichen Vorkerns und somit zu einer erhöhten Rate von chromosomalen Aberrationen führen (Thibault et al. 1975).

Ist der Maturationsprozess gestört, so hat dies letztlich einen Abbruch der embryonalen Entwicklung oder bereits der meiotischen Teilung oder der Fertilisierung zur Folge. Gerade bei der In-vitro-Maturation könnten einige Vorgänge dieser physiologischen Eizellreifung gestört sein. So verläuft die Maturation rascher als unter In-vivo-Bedingungen, da der noch unreife Oozyten-Granulosa-Komplex von hemmenden Signalen des umgebenden Follikels abgekoppelt wird. Darüber hinaus verläuft die In-vitro-Maturation nicht synchron. Einige Eizellen erreichen die Reifung nach 24 h, einige erst nach 48 h In-vitro-Kultur (Trounson et al. 1994), wobei Oozyten, die die Reife bereits nach 24 h erreichen, ein höheres Entwicklungspotenzial zu haben scheinen (Barnes et al. 1996).

Während der Follikelreifung und des Eizellwachstums findet auch eine De-novo-Methylierung maternal geprägter Gene in einem zeitlich exakt geordneten Ablauf statt. Wie sich Änderungen des epigenetischen Programmierens in der IVM auswirken, ist noch nicht geklärt. Epigenetische Veränderungen sind assoziiert mit verschiedenen Syndromen, z. B. dem Beckwith-Wiedemann- und dem Angelman-Syndrom (Horsthemke und Ludwig 2005).

Zusammenfassend ist unser Wissen über die Entwicklungsfähigkeit von IVM-Oozyten und ihre Bewertbarkeit noch deutlich limitiert. So kann die unphysiologisch beschleunigte Reifung während der IVM sich negativ auf Maturation, Fertilisation, Implantation und frühe embryonale Entwicklung auswirken.

Technik der IVM

Heute wird der IVM zumeist eine Kurzzeitstimulation mit Gonadotropinen in niedriger Dosierung vorgeschaltet oder es wird gänzlich auf eine Stimulation verzichtet. Entscheiden wir uns für eine Stimulation, so verwenden wir ein Priming mit täglich 125 Einheiten rekombinantem FSH für 3 Tage beginnend an Tag 3–7 des menstruellen Zyklus oder aus der Amenorrhoe heraus bis 48 h vor der geplanten Oozytenentnahme. 36 h vor der Punktion erfolgt eine einmalige Gabe von 250 μg rHCG. Bei Verzicht auf die Stimulation wird 36 h vor der geplanten Oozytenentnahme 250 μg rHCG injiziert. Die HCG-Induktion 36 h vor der Eizellentnahme verbessert zwar nicht die Fertilisationsrate, führt aber zu einem höheren Prozentsatz von maturierten Oozyten nach 24 h (Chian et al. 2000).

Follikelaspiration

Zur sicheren Identifizierung der unreifen Follikel (Abb. 1) und zur sicheren Aspiration der subkortikal gelegenen Follikel ist der Einsatz eines hoch auflösenden Ultraschallgeräts erforderlich.

Punktiert wird in Allgemeinnarkose mit einlumigen Nadeln der Stärke 17 G. Sehr wichtig ist die Wahl eines geringen Aspirationssogs von 80–100 mmHg. Die Punktionszeit ist mit circa 20 Minuten deutlich länger als bei der Punktion im konventionell stimulierten Zyklus.

Oozytenmaturierung in vitro

Die In-vitro-Maturation der Oozyten wird in aller Regel über 24 h durchgeführt. Anschließend erfolgt eine Beurteilung des Reifestadiums und ggf. die Fertilisation durch konventionelle IVF oder ICSI. Für die Maturation der Oozyte scheinen die Granulosazellen von Bedeutung zu sein (Hwang et al. 2000). Es ist jedoch noch weitgehend unklar, wie die Granulosazellen die zytoplasmatische Maturation beeinflussen.

Die Erfahrungen und Kenntnisse bezüglich der optimalen Zusammensetzung der Kulturmedien sind noch begrenzt. Wir verwenden heute ein kommerziell erhältliches, vorgefertigtes Medium (Medicult, Jyllinge, Dänemark) unter Zusatz von FSH (Endkonzentration 0,08 IU/ml IVM-Medium), HCG (Endkonzentration 0,1 IU/ml IVM-Medium) und Serum der Patientin (Endkonzentration 0,1 ml/ml IVM-Medium).

Die Lutealphase wird mit 6 mg Östradiol oral ab Eizellgewinnung und 600 mg Progesteron vaginal ab der Eizellinsemination unterstützt. Aufgrund der in der IVM nicht sicheren Endometriumsreifung und einer evtl. unzureichenden endogenen Corpus-luteum-Funktion wird diese Substitution bis zur 12. Schwangerschaftswoche fortgesetzt.

Ergebnisse der IVM

Die Schwangerschaftsraten pro Zyklus liegen zwischen 15 % und 48 % (Tab. 1).

Tab.1

Klinische Ergebnisse der IVM

	IVM-Zyklen	Aspirierte Oozyten	Maturierte Oozyten	Fertilisierte Oozyten	Schwangerschaftsrate/Zyklus
Cha et al. 2000	94	13,6	62 %	5,1 (68 %)	23 (24 %)
Child et al. 2002	107	10,3	75 %	6,1 (78 %)	23 (21 %)
Chian et al. 2003	254	11,9	79 %	5,9 (69 %)	61 (24 %)
Le Du et al. 2005	45	11,4	63 %	4,9 (70 %)	9 (20 %)
Benkhalifa et al. 2009	350	9	62 %	–	15,2 %
Ellenbogen et al. 2011	102	12	64,9 %	47,2 %	28,4 %
Roesner et al. 2012	215	8,9	64 %	2,8	27 (15,3 %)
Shalom-Paz et al. 2012	108	17,1	10,5 %	70,2 %	52 (48,1 %)
Vitek et al. 2013	20	16,7	52,1 %	58 %	8 (40 %)

Die vergleichende Bewertung der Schwangerschaftsraten nach IVM und ihre Analyse sind nach wie vor schwierig und von unterschiedlichen Faktoren abhängig.

Des Weiteren werden häufig Embryonentransfers unter der Bezeichnung IVM durchgeführt, bei denen sowohl Embryonen aus in vivo maturierten Oozyten als auch nach eigentlicher IVM verwendet werden (Son et al. 2008a). Wird eine Mischung aus Embryonen von in vivo und in vitro maturierten Embryonen transferiert, so liegt die Schwangerschaftsrate um 40 % verglichen mit 23,3 % bei Transfer von ausschließlich IVM-Embryonen. Außerdem werden nicht nur Zyklen mit Follikeln <10 mm als IVM-Zyklen gewertet. Ist der dominante Follikel <10 mm, so liegt die Schwangerschaftsrate bei 21,1 %. Wird dagegen für den dominanten Follikel eine In-vivo-Maturierung bis zu einem Durchmesser von 14 mm abgewartet, so steigt die Schwangerschaftsrate auf 40,3 % (Son et al. 2008b).

Die Zahl der international transferierten Embryonen differiert ebenfalls beträchtlich. So gibt die Gruppe von Chian et al. (2003) eine durchschnittliche Zahl von 4,3 transferierten Embryonen an.

Morphokinetik

Die In-vitro-Entwicklung von Embryonen aus in vitro maturierten Eizellen zeigt im Vergleich zu Embryonen aus ausgereiften Eizellen aus dem gleichen Behandlungszyklus keine wesentlichen Unterschiede (Dal Canto et al. 2016). In einer eigenen Studie, in der die morphokinetische embryonale Entwicklung aus IVM-Zyklen (n = 30) mit konventioneller ICSI bei Frauen mit und ohne PCOS verglichen wurde, konnten wir Unterschiede der Wachstumsdynamik zu verschiedenen Messzeitpunkten registrieren. Nach IVM war die Rate von Embryonen mit morphologisch hoher Qualität zwar geringer, Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate unterschieden sich aber nicht (Roesner et al. 2017a).

Abwägung zu Standardtechniken

Endometriale Reifung

Im IVM-Zyklus ist eine Behandlung der Patientin mit Östrogenen und Progesteron erforderlich, da wegen der geringeren Stimulation und der fehlenden Ovulation keine ausreichende Proliferation des Endometriums im Vergleich zur konventionellen Stimulation zu erreichen ist. Bisher war man davon ausgegangen, dass eine Östrogengabe vor der Follikelaspiration sich nachteilig auf die Maturation der Oozyten und die Entwicklung der Embryonen auswirken könnte (Russell et al. 1997), so dass die zusätzliche Östrogenunterstützung nur in den letzten 3 Tagen bis zum Embryotransfer erfolgen sollte. Dies war auch ein wesentlicher Grund für die Einführung einer kurzzeitigen FSH-Stimulation. Eine neuere Studie von Vitek et al. (2013) konnte jedoch zeigen, dass die Gabe von Östrogen die FSH-Stimulation ersetzen kann und zu gleichwertigen Ergebnissen führt.

Unklar ist auch, ob die Gabe von HCG 36 h vor der Follikelaspiration für die Implantation von Vorteil ist. Tendenziell scheint zwar die Maturationsrate der Oozyten nach einer HCG-Gabe höher zu sein (Chian et al. 2000), Daten bezüglich einer verbesserten Implantationsrate liegen jedoch nicht vor. Somit bleibt unklar, ob HCG tatsächlich zu einer besseren Synchronisierung der embryonalen und endometrialen Entwicklung führt.

Andererseits kann auch diskutiert werden, ob die IVM im Vergleich zur IVF möglicherweise sogar für die endometriale Entwicklung von Vorteil ist. Nachteilige Effekte supraphysiologischer Östradiolspiegel auf das Endometrium sind bekannt. Zusammenfassend lässt sich hinsichtlich der Funktion des Endometriums bei der IVM-Therapie und den beschriebenen Stimulationstherapien noch keine klare Aussage treffen.

Indikationen zur Fertilitätsprotektion

Da bei der IVM keine hormonelle Stimulation benötigt wird, bietet sich diese Methode zur Fertilitätsprotektion zumindest bei bestimmten Patientinnengruppen an. Frauen, bei denen ein PCO-Syndrom vorliegt bzw. die einen hohen AMH- und AFC-Wert aufweisen und einen zügigen Start der Chemotherapie benötigen, kann eine IVM angeboten werden (Huang et al. 2010; Sonigo et al. 2016). Die Entnahme der Oozyten ist zu jedem Zeitpunkt des menstruellen Zyklus möglich (Demirtas et al. 2008; Maman et al. 2011; Grynberg et al. 2016; Creux et al. 2017). Ist eine kurzzeitige Stimulation möglich, so kann diese, ebenso wie die HCG-Gabe, zur Verbesserung des Ergebnisses durchgeführt werden. Beides ist aber auch verzichtbar. Um eine reelle Chance auf eine Schwangerschaft nach der Chemotherapie mit den kryokonservierten Oozyten zu haben, sollten mindestens acht Oozyten kryokonserviert werden.

Behandlungsergebnisse der IVM im Vergleich zur IVF/ICSI

Um aufgrund der von Land zu Land unterschiedlichen Zahl der transferierten Embryonen überhaupt einen Vergleich ziehen zu können, muss ersatzweise für den Vergleich der Erfolgschancen die Zahl der PN-Stadien (Vorkernstadien) herangezogen werden, die nach Maturation und Fertilisation verblieben sind. Bei PCO-Patientinnen fanden Vitek et al. (2013) durchschnittlich 16,7 Oozyten, daraus resultierten durchschnittlich 8,7 PN-Stadien mit einer Implantationsrate von 17,5 %. Vergleicht man diese Daten mit jenen von konventionellen IVF-Zyklen bei PCO-Patientinnen, so erbrachte die IVM ähnliche Ergebnisse wie die konventionelle IVF mit durchschnittlich 9,3 PN-Stadien und einer Implantationsrate von 17,1 %. Diese Verbesserung der Ergebnisse der IVM im Vergleich zu den Anfangsjahren dürfte an der zunehmenden Erfahrung sowohl der Punkteure wie auch der Verbesserung der Methoden im Labor liegen.

Vorteile und Nachteile der In-vitro-Maturation im Vergleich zum konventionellen IVF/ICSI zeigt die Übersicht.

Vor- und Nachteile der In-vitro-Maturation im Vergleich zu einer konventionellen IVF-Behandlung

Vorteile
- Kein Risiko einer ovariellen Überstimulation
- Oozytenentnahme kurzfristig vor zytotoxischen Therapien als fertilitätserhaltende Maßnahme möglich
- Reduzierung der Kosten durch keine oder geringe Gonadotropinstimulation
- Kürzere Therapiezyklen
Nachteile
- Ultraschallgerät mit sehr hoher Auflösung für die Follikelpunktion erforderlich
- Technisch schwierigere Punktion
- Längere Punktionsdauer
- Erhöhter Arbeitsaufwand im Labor
- Höhere Laborkosten
- Ungeklärte epigenetische und andere fetale Risiken durch die Maturation in vitro

Der unbestreitbare Vorteil der IVM liegt in der Vermeidung eines ovariellen Überstimulationssyndroms (OHSS; Abschn. 2). Es konnte gezeigt werden, dass die IVM im Vergleich mit der Stimulation im Antagonistenprotokoll, die mit einem niedrigeren Risiko eines OHSS einhergeht, zu einer Reduktion des OHSS führt, ohne Unterschiede in den Erfolgsraten nach sich zu ziehen. So fand man gleiche Schwangerschafts-, Abort- und Geburtenraten in mehreren Studien, die die IVM mit der Stimulation im Antagonistenprotokoll verglichen (Shavit et al. 2014; Das et al. 2014; Ganor-Paz et al. 2016).

Ein weiterer Vorteil liegt in der Möglichkeit, kurzfristig Oozyten, z. B. vor einer zytotoxischen Therapie, entnehmen zu können. Aufgrund dieser Technik ist die Konservierung von Oozyten als fertilitätserhaltende Maßnahme in Fällen, in denen der Start der Chemotherapie für eine konventionelle IVF-Behandlung nicht um 10–14 Tage hinausgeschoben werden kann, erst möglich geworden.

Als vorteilhaft werden auch die kürzeren Therapiezyklen und die niedrigeren Kosten pro Therapiezyklus durch den Wegfall oder die Reduzierung der Gonadotropindosis genannt.

Seitens der behandelnden Ärzte liegt der Nachteil der IVM in der technisch schwierigeren Punktion, die mindestens doppelt so viel Zeit wie eine normale Follikelpunktion selbst bei geübten Ärzten in Anspruch nimmt. Für die Kostenkalkulation ist weiterhin der Einsatz eines hochauflösenden und somit teuren Ultraschallgeräts zu berücksichtigen.

Seitens der Biologen ist die IVM durch die 24-stündige Maturation deutlich zeitaufwendiger. Neben den damit verbundenen höheren Personalkosten müssen für die zusätzlich erforderlichen speziellen Kulturmedien etc. höhere Materialkosten berechnet werden.

Diese Erfordernisse relativieren den Vorteil der geringeren Medikamentenkosten.

Langzeitfolgen der IVM

Kindliche Entwicklung

Die IVM ist eine noch relativ neue Technik. Die beschleunigte Maturierung von Oozyten in vitro wirft Fragen nach einer erhöhten Fehlbildungsrate und einer negativen kindlichen Entwicklung auf. Eine erhöhte Zahl chromosomaler Aberrationen findet sich nach IVM bislang aber nicht (Zhang et al. 2010).

Die unphysiologische In-vitro-Kultur könnte aber ein erhöhtes Risiko für Genomreprogrammierungsfehler in der Keimbahn und Imprinting-Krankheiten mit sich bringen (Horsthemke und Ludwig 2005). Unter Imprinting wird eine epigenetische Modifikation von Genen durch eine Veränderung der DNA-Methylierung verstanden, wodurch die Gene eines Allels in der frühen Keimzellentwicklung inaktiviert werden und somit eine monoallele Genexpression resultiert. Diese Inaktivierung wird beim Menschen vermutlich bereits in der frühen Entwicklung der Oozyte aufgehoben und in den ersten Tagen nach der Fertilisierung reprogrammiert (Reik und Walter 2001). Erfolgt beispielsweise kein Imprinting des Insulin-like-growth-factor-Gens, d. h. keine Inaktivierung, so wird dieses Gen auf beiden Allelen und somit überexprimiert, wodurch sich ein Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS) entwickeln kann.

Erste Berichte über eine erhöhte Inzidenz des BWS selbst bei Kindern nach einer konventionellen IVF/ICSI-Behandlung (Maher et al. 2003; Gicquel et al. 2003) haben zu einer Diskussion über bisher nicht erfasste Risiken durch die In-vitro-Kultur von Oozyten und Embryonen geführt. Da das BWS, ein Syndrom mit erhöhtem Geburtsgewicht, verstärktem Wachstum verschiedener Organe und einer erhöhten Inzidenz von Tumoren in der Kindheit (Reik und Maher 1997), auf einen Imprinting-Defekt zurückzuführen ist, besteht die Sorge, dass durch die In-vitro-Kultur von Oozyten vermehrt bisher unerkannte Defekte entstehen.

Dies könnte in besonderem Maße für die In-vitro-Maturation gelten, da sie sich beträchtlich vom physiologischen Ablauf unterscheidet. Es fehlt das follikuläre Umfeld mit Granulosa- und Thekazellen, das eine lokale Regulierung der hormonalen Sekretion erlaubt. Die Eizellen sind unkontrolliert und direkt Gonadotropinen in einem künstlichen Medium ausgesetzt. Letztlich könnten auch Veränderungen der Keimzellen selbst in der IVM zu einer Risikoerhöhung im Schwangerschaftsverlauf mit schwangerschaftsspezifischen Erkrankungen und Frühgeburtlichkeit führen.

In ersten Studien wurden jedoch keine Hinweise auf ein verändertes DNA-Methylierungsmuster in Placentagewebe oder Nabelschnurblut von IVM-Kindern gefunden (Pliushch et al. 2015).

Zur Entwicklung der Kinder nach IVM sind die Daten noch begrenzt. Untersuchungen zur Fehlbildungsrate von IVM-Kindern haben bisher keine erhöhte Fehlbildungsrate beschrieben (Cha et al. 2005; Mikkelsen 2005; Buckett et al. 2007; Fadini et al. 2012; Foix-L’Hélias et al. 2014; Roesner et al. 2017b). Auch das BWS oder andere auf Imprinting-Defekte zurückzuführende Syndrome wurden bisher nicht im Zusammenhang mit IVM beschrieben. Allerdings ist zum einen die Zahl der untersuchten Kinder sehr klein, und zum anderen ist nicht auszuschließen, dass kleinere Fehlbildungen oder Funktionsstörungen gar nicht oder erst später erkannt werden.

Buckett et al. haben in einer retrospektiven Analyse im Vergleich zu den Standardklinikdaten ihres Zentrums für IVM eine Odds-Ratio bezüglich Malformationen von 1,42, für IVF von 1,21 und für ICSI von 1,69 berechnet (Buckett et al. 2007). IVM unterscheidet sich demnach nicht von den Standardtechniken der assistierten Reproduktion.

Fadini et al. verglichen IVM-Kinder mit ICSI-Kindern und fanden ein höheres Geburtsgewicht bei Kindern nach IVM (Fadini et al. 2012). Foix-L`Hélias et al. konnten bei Mädchen nach IVM ein erhöhtes Geburtsgewicht im Vergleich zu ICSI-Mädchen feststellen, auch waren diese im Alter von einem Jahr noch schwerer und größer als die Mädchen der ICSI-Vergleichsgruppe. Jungen unterschieden sich zu keinem Zeitpunkt in den beiden Studiengruppen (Foix-L’Hélias et al. 2014).

Auch in der mentalen Entwicklung unterscheiden sich nach den bislang vorliegenden Daten IVM-Kinder nicht von Kontrollen (Shu-Chi et al. 2006). Nach zwei Jahren verläuft die neuropsychologische Entwicklung nach IVM unauffällig (Söderström-Anttila et al. 2006).

Eine von der DFG geförderte Studie in Deutschland hat bislang ebenfalls keine erhöhten Auffälligkeiten, weder in der Fehlbildungsrate noch in der kindlichen Entwicklung, ergeben. So unterschieden sich Kinder nach IVM nicht in ihrer mentalen Entwicklung im Alter von zwei Jahren im Vergleich mit IVF- und ICSI-Kindern (Bayley score 91,4 für IVM, 95,8 für IVF und 102,3 für ICSI) (Roesner et al. 2017b). Aber auch hier ist die Zahl der nachverfolgten Kinder noch klein, so dass bisher keine abschließende Beurteilung möglich ist.

Ausblick

In der ersten Euphorie wurden sehr hohe Erfolgsraten von einigen wenigen Gruppen berichtet. Es wurde bereits postuliert, dass die IVM die konventionelle IVF/ICSI völlig ersetzen werde.

Mittlerweile hat sich gezeigt, dass die IVM sicher auf längere Zeit eine Technik sein wird, die an ganz spezielle Indikationen gebunden ist.

Die ersten Publikationen größerer seriöser Studien, die die begrenzte Effektivität der IVM im Vergleich zur konventionellen IVF aufzeigten, haben Vorbehalte gegenüber dieser Technik begründet. Mittlerweile werden mit der IVM Schwangerschaftsraten erzielt, die den Standardmethoden vergleichbar sind. Epigenetische Auffälligkeiten konnten in ersten Studien weder im plazentaren Gewebe noch im Nabelschnurblut nachgewiesen werden.

Ein Einsatz der In-vitro-Maturation sollte deshalb weiterhin einer strengen Indikationsstellung und ausschließlich kontrollierten Bedingungen unterliegen mit engmaschigem Follow-up der nach IVM geborenen Kinder. Unsere Zweijahresstudie konnte keinen sicheren Unterschied in der kindlichen Entwicklung zeigen, aber letztlich auch nicht definitiv ausschließen. Die Kohorte wird in dieser Langzeitstudie weiter beobachtet. Eine weitere Folgeuntersuchung bei Achtjährigen ist geplant.

Zusammenfassend steht mit der IVM eine für einen speziellen Patientenkreis erfolgreiche Methode in Ergänzung zu den Standardtechniken der assistierten Reproduktion zur Verfügung. Ob sie die konventionelle IVF/ICSI mit ovarieller Hyperstimulation ersetzen können wird, ist nach dem derzeitigen Stand der Forschung fraglich.

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