DGIM Innere Medizin
Autoren
Rudolf M. Huber

Mesotheliom

Das Pleuramesotheliom ist der häufigste maligne Pleuratumor. Insgesamt ist das Mesotheliom selten, wird fast immer durch inhalative Asbestexposition verursacht und ist wenig sensitiv gegenüber Chemotherapie und Bestrahlung. Meist erfolgt die Diagnose im fortgeschrittenen Stadium. Dann ist das mediane Überleben unter Chemotherapie mit Cisplatin und Pemetrexed 12 Monate. Maligne Mesotheliome können außerhalb der Pleura in allen serösen Häuten des Körpers auftreten, so auch im Peritoneum, im Perikard und in der Tunica vaginalis testis. Ein exsudativer Pleuraerguss, häufig Erstmanifestation der Erkrankung, muss konsequent abgeklärt werden. Aufgrund der nur in frühen Stadien günstigen Prognose sollte die Aufmerksamkeit bei Asbest-exponierten Personen sehr hoch sein. Asbestkrankheiten der Lunge sind Berufserkrankungen, und das Pleuramesotheliom ist als Verdacht auf eine Berufserkrankung zu melden.

Einleitung

Das Pleuramesotheliom ist der häufigste maligne Pleuratumor. Insgesamt ist das Mesotheliom selten, wird fast immer durch inhalative Asbestexposition verursacht und ist wenig sensitiv gegenüber Chemotherapie und Bestrahlung. Meist erfolgt die Diagnose im fortgeschrittenen Stadium. Dann ist das mediane Überleben unter Chemotherapie mit Cisplatin und Pemetrexed 12 Monate. Maligne Mesotheliome können außerhalb der Pleura in allen serösen Häuten des Körpers auftreten, so auch im Peritoneum, im Perikard und in der Tunica vaginalis testis. Ein exsudativer Pleuraerguss, häufig Erstmanifestation der Erkrankung, muss konsequent abgeklärt werden.
Aufgrund der nur in frühen Stadien günstigen Prognose sollte die Aufmerksamkeit bei Asbest-exponierten Personen sehr hoch sein. Asbestkrankheiten der Lunge sind Berufserkrankungen und das Pleuramesotheliom ist als Verdacht auf eine Berufserkrankung zu melden (Ziffer 4105 der BKV).

Pathophysiologie

Beim Mesotheliom handelt es sich um eine Neubildung, die von dem die Körperhöhlen auskleidenden Mesothel ausgeht. Am häufigsten liegt es im Bereich der Pleura (malignes Pleuramesotheliom) vor, in seltenen Fällen können aber auch Peritoneum (5–17 %), Perikard oder Tunica vaginalis testis Entstehungsort sein.
Während sich das Mesotheliom im Frühstadium häufig in Form multipler nodulärer Läsionen der Pleura manifestiert, imponiert das fortgeschrittene Pleuramesotheliom makroskopisch meist als eine mantelförmige, den Brustkorb einseitig auskleidende und die Lunge komprimierende grauweiße bis zu mehreren Zentimetern breite, teils schwartige Tumormasse. Aufgrund des Wachstumsmusters des Pleuramesothelioms kommt es im Verlauf zur Schrumpfung der betroffenen Thoraxhälfte.
Mesotheliome wachsen sehr lange nur lokal infiltrierend. Allerdings werden häufig mediastinale Lymphknoten befallen. Als Ausgangspunkt der Karzinogenese wird die Pleura parietalis angenommen.
Der Zusammenhang zwischen Exposition mit Asbestfasern und der Entwicklung von Mesotheliomen ist seit 1960 bekannt. Alle Asbestformen (Crocidolit, Amosit, Zeolit oder Tremolit) können mit einer Latenzzeit von 30–45 Jahren zum Mesotheliom führen. Die chronisch-entzündliche Reaktion der Pleura auf die inkorporierten Asbestfasern mit Freisetzung von reaktiven Sauerstoffradikalen und Zytokinen wird als wesentlich für die Tumorentwicklung angesehen. Es finden sich verschiedene onkogene Veränderungen, so zum Beispiel Mutationen im BAP1 (BRCA1-associated protein 1)-Gen, diese eignen sich bislang aber nicht für eine zielgerichtete Therapie mit Inhibitoren.
Histologisch werden der mesenchymale oder sarkomatöse, der epitheliale und der biphasische Typ unterschieden. Der epitheliale Typ wird mit einer Häufigkeit von 50–70 %, der sarkomatöse von 7–20 % und die Mischform (biphasischer Typ) mit 20–35 % angegeben. Bei großen Gewebeproben und sorgfältiger Aufarbeitung steigt der Anteil der Mischformen.

Epidemiologie

In Deutschland beträgt die Inzidenz von Mesotheliomen etwa 2 Fälle pro 100.000 Einwohner (2010:1670 Neuerkrankungen). Entsprechend der Pathogenese ist die Inzidenz des Mesothelioms bei Personen mit beruflicher Asbestexposition 300-fach höher als in der Normalbevölkerung und so ist die Inzidenz in der Gruppe der Exponierten 6–11 %. Männer erkranken 4- bis 5-mal häufiger als Frauen, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 73 Jahren. Da die Latenzzeit von Asbestexposition bis zur Manifestation des Mesothelioms 30–40 Jahre betragen kann, steigt die Anzahl der Neuerkrankungen jährlich. Damit ist das Pleuramesotheliom die häufigste beruflich verursachte bösartige Tumorerkrankung in Deutschland.
Die maximale Asbestexposition der Bevölkerung in Deutschland wurde im Jahr 1977 erreicht. Seit 1993 ist Asbest in Deutschland und seit 2005 in der Europäischen Union verboten. Es wird aber weiterhin in vielen Ländern der Welt produziert und verarbeitet (Røe 2015).

Klinik

Der anfänglich in über 90 % führende klinische Befund ist der unklare Pleuraerguss. Dieser sollte differenzialdiagnostisch immer auch an ein malignes Pleuramesotheliom denken lassen. In frühen Stadien kann die tumoröse Pleuraveränderung kaum sichtbar sein, sodass nur der Befund des unklaren Pleuraergusses besteht.
Häufige Symptome bei Erstvorstellung sind Thoraxschmerzen (59 %), Atemnot (50 %), Husten (29 %) und Gewichtsverlust (20 %). Wegen der mantelförmigen Ausbreitung entlang der Pleura kann es im Verlauf zu einer Schrumpfung der betroffenen Thoraxhälfte kommen, was dem Patienten zusätzliche Beschwerden bereitet (Huber 2017).

Diagnostik

Sonographisch kann zusätzlich zum Erguss unter Umständen die Verdickung der Pleura dargestellt werden. Computertomographisch zeigen sich in frühen Stadien knotige Veränderungen der Pleura, in fortgeschrittenen Stadien dann die mantelförmige Ausbreitung entlang der Brustwand. Das FDG-PET/CT (18 F-Fluordeoxyglukose-Positronenemissionstomographie/Computertomografie-Untersuchung) zeigt teilweise aufgrund der Stoffwechselaktivität den Befund und die Ausbreitung schmaler Pleuramesotheliome deutlicher als das konventionelle CT.
In der Pleurapunktion kann ein exsudativer Erguss gewonnen werden, der nur in 35–50 % der Fälle zytologisch zum Nachweis von Mesotheliomzellen führt. Im Vergleich zum Lungenkarzinom ist die Wahrscheinlichkeit postinterventioneller Stichkanalmetastasen beim Pleuramesotheliom mit 20–50 % sehr hoch. Ist eine ausreichende pathologische Beurteilung der Zytologie nicht möglich, muss eine interventionelle histologische Klärung erfolgen.
Zeichen der Asbestexposition im konventionellen Röntgen und CT sind Pleuraplaques. Da insbesondere hier die morphologische Unterscheidung zum manifesten Mesotheliom schwierig sein kann, werden in diesen Fällen ausgiebige Biopsien unter thorakoskopischer Sicht gewonnen. Nur so ist die Differenzialdiagnose zu unspezifischen Pleuraveränderungen, benignen Pleuratumoren und Pleurametastasen anderer Tumoren sowie die Klassifikation des Mesothelioms sicher möglich und können frühe Tumorstadien gefunden werden.
Marker wie Osteopontin im Serum und serum mesothelin-related protein scheinen für Diagnostik und Verlauf hilfreich zu sein (Pass 2005; Robinson 2003).
Finden sich bildgebend suspekte mediastinale Lymphknoten, ist bei ansonsten operablen Patienten die Lymphknotenbiopsie erforderlich.
Für die Beurteilung der funktionellen Reserven für eine radikale operative Therapie kommen die beim Lungenkarzinom definierten Methoden und Kriterien zum Einsatz. Das Ausmaß der restriktiven Ventilationsstörung ist auch als Verlaufsparameter geeignet.
Stadieneinteilung
Die genaue Tumorausdehnung ist nichtinvasiv schwer zu beurteilen, da das Mesotheliom flächig in der Pleura wächst und damit nicht gut als Tumormasse abgegrenzt und ausgemessen werden kann. In frühen Stadien ist zur Therapieplanung zumindest eine thorakoskopische Beurteilung erforderlich. Bildgebend auffällige mediastinale Lymphknoten müssen vor kurativen Ansätzen histologisch/zytologisch abgeklärt werden. Derzeit wird die von der International Mesothelioma Interest Group (IMIG) vorgeschlagene TNM- und Stadieneinteilung verwendet (siehe Tab. 1 und 2).
Tab. 1
IMIG-TNM-Klassifikation des malignen Pleuramesothelioms. (Rusch 1996)
Stadium
Beschreibung
T
1a
Tumor auf ipsilaterale Pleura begrenzt, einschließlich meist großem Pleuraerguss, Pleuraraum nicht verklebt bzw. nicht tumorobturiert, kein Befall der viszeralen Pleura
 
1b
Befall aller Pleurabereiche einschließlich der Pleura visceralis, viszerale Pleura nur minimal befallen: verstreute Tumorherde
 
2
Tumorbefall aller Pleuraanteile (parietal, viszeral, mediastinal, diaphragmal) mit einem der folgenden Merkmale:
Befall des Zwerchfellmuskels, konfluierender Tumor der viszeralen Pleura (einschließlich der Septen) oder Ausdehnung des Tumors in das Lungenparenchym
 
3
Lokoregionär ausgedehnter, jedoch potenziell noch operabler Tumor. Befall aller ipsilateralen Pleuraanteile mit wenigstens einem der folgenden Merkmale:
Befall der endothorakalen Faszie, Befall des mediastinalen Fetts, solitärer, völlig resektabler Tumorbefall der Thoraxweichteile, nicht transmuraler Befall des Perikards
 
4
Lokal sehr ausgedehnte, technisch inoperable Tumoren. Befall aller Pleuraanteile mit wenigstens einem der folgenden Merkmale:
Diffuser oder multifokaler Thoraxwandbefall mit oder ohne Rippendestruktion, direkte Ausbreitung durch das Zwerchfell ins Peritoneum, direkte Ausdehnung in die kontralaterale Pleura, direkter Befall eines oder mehrerer Mediastinalorgane, direkter Befall der Wirbelsäule, Tumorausdehnung bis zur Perikardinnenseite mit oder ohne Perikarderguss oder mit Myokardbefall
N
x
Keine Beurteilung regionaler Lymphknoten möglich
 
0
Keine regionalen Lymphknotenmetastasen
 
1
Ipsilaterale bronchopulmonale und hiläre Lymphknotenmetastasen
 
2
Metastasen der subkarinalen oder ipsilateralen mediastinalen einschließlich der ipsilateralen internen Mammarialymphknoten
 
3
Metastasen der kontralateralen mediastinalen Lymphknoten, der kontralateralen internen Mammarialymphknoten oder der ipsi- oder kontralateralen supraklavikulären Lymphknoten
M
x
Keine Beurteilung bezüglich Fernmetastasen möglich
 
0
Keine Fernmetastasen
 
1
Fernmetastasen vorhanden
Tab. 2
IMIG-Stadieneinteilung des malignen Pleuramesothelioms. (Rusch 1996)
Stadium
T
N
M
I A
1a
0
0
I B
1 b
0
0
II
2
0
0
III
3
0–2
0
 
1–2
1
0
 
1–2
2
0
IVa
4
0–2
0
 
1a–3
3
0
 
1a–3
0–2
1
aJedes T4, jedes N3, jedes M1

Differenzialdiagnostik

Reaktive Mesothelveränderungen können morphologisch und auch histologisch schwer von einem Mesotheliom abgrenzbar sein, sodass immunhistochemische Untersuchungen und die Hinzuziehung eines Referenzpathologen empfohlen werden.
Bei praktisch allen Malignomen kann eine Metastasierung in die Pleura auftreten und einen malignen Pleuraerguss verursachen. Häufig ist dies beim Mammakarzinom, beim Lungenkarzinom und beim Lymphom der Fall. Ein kleines peripheres Adenokarzinom der Lungen kann klinisch und bildgebend teilweise nicht von einem Pleuramesotheliom unterschieden werden.
Andere primäre maligne Pleuratumoren sind sehr selten: 12–37 % der solitären fibrösen Tumoren der Pleura sind als maligne einzustufen und meist resektabel. Daneben können andere maligne Tumoren, z. B. Lymphome oder Sarkome, primär in der Pleura auftreten.
Auch benigne Pleuratumoren sind selten. Symptome sind je nach Ausdehnung, Größe und Mobilität des Tumors Schmerzen, Fieber, Husten und Atemnot und zum Teil „paraneoplastischer“ Natur (hypertrophe Osteoarthropathie und Hypoglykämie), die nach Operation vollständig reversibel sind. In der Pleura entstehen Lipome typischerweise im oberen Teil des Thorax entlang der 2. oder 3. Rippe. Auch neurogene Tumoren müssen differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden. Eine weitere primäre Neoplasie der Pleura ist der seltene solitäre bzw. lokalisierte fibröse Pleuratumor, auch als solitäres fibröses Mesotheliom oder lokalisiertes (fibröses) Mesotheliom bezeichnet (Travis 2013).

Therapie

Allgemeine Therapieprinzipien

Der Nutzen der verschiedenen Therapiemodalitäten wird sehr kontrovers beurteilt. Der unterschiedliche und teilweise auch ohne Therapie lange Verlauf macht die Beurteilung ohne randomisierte Studien schwierig. Diese fehlen überwiegend. Für die meisten Patienten kommt nur ein rein palliatives Therapiekonzept zur Symptomkontrolle (Ergussfreiheit, Schmerzfreiheit) infrage. Eine palliative Reduzierung der Tumormasse (operativ oder durch Chemotherapie, teilweise auch durch Strahlentherapie) kann durchaus eine verlängerte Symptomfreiheit und eine Verbesserung der Lebensqualität bewirken. Die Behandlung sollte immer auch weitere supportive Maßnahmen wie die Schmerztherapie umfassen. Nach Möglichkeit sollten alle Patienten in interdisziplinären Tumorkonferenzen besprochen und vor allem bei kurativ intendierten Therapieansätzen in Zentren mit entsprechender Erfahrung behandelt werden.

Operative Therapie

Bei den operativen Verfahren ist zwischen palliativen chirurgischen Verfahren und Verfahren in kurativer Absicht (maximale Entfernung des Tumors) zu unterscheiden. Bei den radikalen Verfahren wird zwischen der extrapleuralen Pneumonektomie (EPP) und der Pleurektomie/Dekortikation (P/D) mit ihren verschiedenen Unterformen unterschieden. Bei der EPP werden en bloc die parietale und viszerale Pleura, die ipsilaterale Lunge und – falls nötig – Perikard und Diaphragma entfernt. Bei der P/D wird der Tumor ohne Lunge entfernt, bei der extendierten P/D zusätzlich noch Zwerchfell und Perikard.
Die palliative partielle Pleurektomie beinhaltet die partielle Entfernung von viszeraler und/oder parietaler Pleura. Eine vollständige Entfernung des Tumors erfolgt nicht.
In frühen Stadien (Stadium I und II) und bei ausreichender kardiopulmonaler Funktionsreserve kann bei jüngeren Patienten (unter 60 Jahre) in kurativer Absicht eine EPP oder extendierte P/D versucht werden. Nach einer EPP mit Perikard- und Zwerchfellresektion erleiden etwa 25 % der Patienten ernsthafte Komplikationen wie bronchopleurale Fisteln, Empyeme, Pneumonien, Rekurrensparesen, einen Chylothorax oder eine respiratorische Insuffizienz. Die Mortalität dieser Eingriffe schwankt erheblich zwischen 6 % und 30 %. In neueren Studien liegt sie allerdings unter 4 %. Die (extendierte) P/D bewirkt weniger Komplikationen und scheint prognostisch mindestens gleichwertig zu sein (Rusch 2013).

Palliative Eingriffe

Die meisten Beschwerden verursachen der rasch nachlaufende Pleuraerguss und das infiltrative Wachstum. Beides bewirkt vor allem Atemnot und erhebliche Schmerzen. Die Chemotherapie kann die Beschwerden in vielen Fällen lindern. Dennoch ist eine Lokaltherapie entweder zusätzlich oder auch alleine oft sinnvoll.
Die partielle Pleurektomie wird bei hartnäckigen Pleuraergüssen oder zur Entfernung größerer Tumormanifestationen z. B. bei Schmerzen und/oder lokalen Komplikationen durchgeführt. Mittels videoassistierter chirurgischer oder auch internistischer Thorakoskopie kann eine palliative Pleurodese mit Tetrazyklinen, Bleomycin oder Talkum versucht werden. Damit soll die rezidivierende Ergussproduktion verhindert werden. Talkum zeigt die besten Ergebnisse und sollte bevorzugt eingesetzt werden. Bei einer palliativen limitierten Pleurektomie und Dekortikation liegt die Mortalität unter 2 %. Alternativ muss – abhängig von der jeweiligen Situation – die internistische thorakoskopische Pleurodese oder die Anlage eines subkutan geführten Pleuraverweilkatheters diskutiert werden.

Strahlentherapie

Eine Bestrahlung in kurativer Absicht wird durch die Wachstumsform des Mesothelioms und die dadurch bedingte Geometrie erheblich erschwert. Dies führt bei ausreichend hoher Strahlendosis zu einer zu hohen Strahlenbelastung der umgebenden Organe. Nach EPP im multimodalen Konzept und mit der schonenderen intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) ist dies eher möglich.
Die Indikation für eine Radiotherapie ist meist palliativ. Lokale Beschwerden an der Thoraxwand können durch die Strahlentherapie gut beeinflusst werden.
Eine prophylaktische Bestrahlung der Punktions- bzw. Dränagestellen wird meist durchgeführt, da eine Tumorinfiltration der Thoraxwand nach diagnostischen Eingriffen (Biopsie, Thorakoskopie) möglich ist. Empfohlen wird die zügige postinterventionelle Applikation von 21 Gy in 3 Fraktionen innerhalb einer Woche.

Chemotherapie

Beim Mesotheliom zeigen nur wenige zytostatische Substanzen in der Monotherapie reproduzierbar ein Ansprechen. Häufig eingesetzte Monotherapeutika waren Cisplatin, Carboplatin und Doxorubicin.
In kleinen Studien wurde insbesondere Kombinationschemotherapien mit Cisplatin untersucht, wobei die medianen Überlebenszeiten zwischen 5 und 19 Monaten lagen. Die palliative Therapie mit Cisplatin und Pemetrexed sowie Cisplatin plus Ralitrexed wurde jeweils in randomisierten Phase-III-Studien untersucht. Diese Kombinationen sind bei günstigen Nebenwirkungsprofilen wirksamer als eine Monotherapie mit Cisplatin, was zur Zulassung von Pemetrexed beim Mesotheliom geführt hat. Die Gabe von Pemetrexed zusätzlich zu Cisplatin verlängerte das mediane Überleben um 2,8 Monate und führte zu einer besseren Symptomenkontrolle sowie zu einer deutlichen Verbesserung der Lungenfunktion. Gerade das Monitoring der Lungenfunktion ist ein guter und reproduzierbarer Parameter für das Ansprechen auf die Therapie und die Verbesserung der Parameter essenziell für die Lebensqualität der Patienten (van Meerbeeck 2005; Vogelzang 2003).

Multimodale Therapie

Analog zum nicht kleinzelligen Lungenkarzinom wird versucht, mit multimodalen Therapieansätzen (Kombination von lokalen und systemischen Verfahren) die Prognose zu verbessern. In der Regel wird bei operablen Patienten eine EPP oder P/D durchgeführt, die mit einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Cisplatin und Pemetrexed und teilweise einer adjuvanten Strahlentherapie kombiniert werden kann. Bezüglich der adjuvanten Strahlentherapie ist zu beachten, dass auch bei Entfernung der Lunge strahlenempfindliche Organe (Herz, Leber, Rückenmark, Ösophagus) im Bestrahlungsfeld verbleiben und die Applikation hoher Strahlendosen limitieren. Dennoch ermöglicht die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) die Applikation von kumulativen Dosen zwischen 50 und 54 Gy, was lokale Tumorrezidive signifikant verringern kann. Trotz einer solchen trimodalen Therapie kommt es in über 50 % der Fälle zum Rezidiv. Dabei handelt es sich meistens um lokale Rezidive.
Da keine prospektiven randomisierten Studien vorliegen, die die Überlegenheit dieses Vorgehens beim Mesotheliom belegen, sollten Patienten möglichst in randomisierte Studien eingeschlossen werden (Scherpereel 2010; Van Schil 2014).

Verlauf und Prognose

Die Prognose des Mesothelioms ist schlecht. Das mediane Überleben liegt bei 12 Monaten, die 5-Jahres-Überlebensrate bei 3 %. Im Einzelfall leben Patienten auch ohne Therapie mehrere Jahre. Die Prognose hängt neben dem Stadium (Lymphknotenstatus!) und den Therapiemöglichkeiten auch vom Zelltyp ab. In der retrospektiven IASCL-Analyse ist das mediane Überleben beim epithelialen Typ 19 Monate, beim gemischten Typ 13 Monate und beim sarkomatösen Typ 8 Monate. Nur frühe, auf die Pleurablätter begrenzte Tumorstadien sind kurativ operabel. Weitere Faktoren, die eine schlechte Prognose andeuten, sind schlechter Allgemeinzustand, LDH-Wert >500 IE/l, Leukozytose, hoher CRP-Wert, Thrombozytose, thorakale Schmerzen und höheres Lebensalter (>75 Jahre). Am häufigsten werden die prognostischen Indizes von EORTC und CALGB benutzt.

Besondere Aspekte

Die Kenntnis der Lokalisation der Tumormanifestation u. a. durch bildgebende Verfahren ist für die histopathologische Differenzialdiagnose hilfreich. Die Nutzung einer Referenzpathologie wird empfohlen. Die Meldung an das Mesotheliomregister sollte erfolgen.
Literatur
Huber RM (Hrsg) (2017) Manual Tumorzentrum München. Tumoren der Lunge und des Mediastinums. W. Zuckschwerdt Verlag GmbH, Germering bei München. http://​tzm.​web.​med.​uni-muenchen.​de
Pass HI, Lott D, Lonardo F et al (2005) Asbestos exposure, pleural mesothelioma, and serum osteopontin levels. N Engl J Med 353:1564–1573CrossRefPubMed
Robinson BWS, Creaney J, Lake RA et al (2003) Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma. Lancet 362:1612–1616CrossRefPubMed
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Rusch V, Baldini EH, Bueno R et al (2013) The role of surgical cytoreduction in the treatment of malignant pleural mesothelioma: meeting summary of the International Mesothelioma Interest Group Congress 2012. J Thorac Cardiovasc Surg 145:909–910CrossRefPubMed
Scherpereel A, Astoul P, Baas P et al (2010) Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J 35:479–495CrossRefPubMed
Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, Harris CC (Hrsg) (2013) World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. IARC Press, Lyon
van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C et al (2005) Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 23:6881–6889CrossRefPubMed
Van Schil PE, Opitz I, Weder W et al (2014) Multimodal management of malignant pleural mesothelioma: where are we today? Eur Respir J 44:754–764CrossRefPubMed
Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al (2003) Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 21:2636–2644CrossRefPubMed