Nierentransplantation: Rejektion

Die klassische pathologische Veränderung der Rejektion wird nun als T-Zell-vermittelte Rejektion bezeichnet und basiert auf dem Ausmaß und der Lokalisation der durch mononukleäre Zellen vermittelten Inflammation. Da auch bei klinisch stabilen Transplantaten im unmittelbar subkapsulären Bereich häufig interstitielle Inflammation und Tubulitis nachweisbar sind, ist dieser Bereich von der Diagnosestellung ausgeschlossen. Die akute T-Zell-vermittelte Rejektion ist in den Banff-Kriterien histologisch charakterisiert durch das Vorhandensein einer Endothelitis (vaskuläre Rejektion, Banff II, siehe Abb. 1c, d), dem Ausmaß der interstitiellen Inflammation sowie der Anzahl die Tubuli infiltrierender Zellen (Abb. 1a, b sowie Auflistung oben). Die Veränderungen der interstitiellen Inflammation und Tubulitis sind nicht spezifisch für eine T-Zell-vermittelte Rejektion und können auch bei anderen Erkrankungen der Transplantatniere, z. B. bei viralen Nephropathien (BK-Virus, seltener Zytomegalievirus), Pyelonephritis oder Posttransplantationslymphomen, auftreten. Die Endothelitis ist jedoch pathognomonisch für die T-Zell-vermittelte Rejektion.

Die chronische T-Zell-vermittelte Rejektion ist durch eine arterielle intimale Fibrose mit dem Nachweis von infiltrierenden mononukleären Zellen und der Formation einer Neointima gekennzeichnet. Von der chronischen humoralen Rejektion unterscheidet sie sich durch die Lokalisation der Gefäßschädigung sowie dem Fehlen pathologischer Antikörper.

Die Diagnose einer Antikörper-vermittelten, humoralen Rejektion stützt sich auf den Nachweis von zirkulierenden donorspezifischen Antikörpern, C4d-Ablagerung in den peritubulären Kapillaren als Zeichen der Komplementaktivierung sowie dem Nachweis von Gewebeschädigung (Abb. 2). Die Schädigungsmuster, die mit einer akuten humoralen Rejektion verbunden sind, reichen von einer akuten Tubulusschädigung im Sinne einer Tubulusnekrose bis zur thrombotischen Mikroangiopathie (TMA). Eine typische Veränderung stellt die peritubuläre Kapillaritis mit Nachweis von Neutrophilen oder Makrophagen in der Wand der peritubulären Kapillaren dar. Der Nachweis von C4d mittels immunhistochemischer Färbung im Bereich der peritubulären Kapillaren ist ein sensitiver Marker der Antikörper-vermittelten Abstoßung.

Die chronisch aktive Antikörper-vermittelte Rejektion wurde als wichtigste Ursache des späten Transplantatverlustes identifiziert (Einecke et al. 2009; El Zoghby et al. 2009). In der Banff-Klassifikation wird sie definiert durch den Nachweis von donorspezifischen Antikörpern im Serum, C4d-Färbung in den peritubulären Kapillaren und Hinweis auf chronische Gewebeschädigung. Diese ist charakterisiert durch eine Duplikatur der glomerulären Basalmembran (Transplantatglomerulopathie), eine Multilamelierung der Basalmembran der peritubulären Kapillaren, eine arterielle Intimafibrose ohne Elastose sowie den Nachweis einer interstitiellen Fibrose mit Tubulusatrophie.

Histologisch ist die Borderline-Rejektion definiert als Inflammation in 10–25 % des Interstitiums mit einer Tubulitis, die weniger als vier mononuklären Zellen pro Tubulusquerschnitt aufweist und so geringer ausfällt als bei der T-Zell-vermittelten Rejektion. Zum jetzigen Zeitpunkt bleibt die klinische Bedeutung dieser histologischen Entität unklar. Tritt die Borderline-Rejektion im Zusammenhang mit einer klinischen Nierenfunktionsverschlechterung bzw. im Zusammenhang mit einer Glomerulitis auf, besteht das Risiko, dass sich die Veränderungen zu einer klinischen Rejektion in nachfolgenden Biopsien verändern, sodass eine Therapie in Betracht gezogen werden sollte (Meehan et al. 1999).

Die Indikation zur Behandlung einer Antikörper-vermittelten Rejektion sollte beim Nachweis aller drei Kriterien der humoralen Rejektion (Transplantatschädigung, C4d-Färbung in den peritubulären Kapillaren, Nachweis von zirkulierenden donorspezifischen Antikörpern) gestellt werden, sollte aber auch bei Risikokonstellationen (vorangegangenen Desensibilisierung bzw. vorbekannte donorspezifische Antikörper) in Betracht gezogen werden, wenn nicht alle Kriterien erfüllt werden. Bisher fehlen kontrollierte, randomisierte Studien zur Therapie der akuten humoralen Rejektion und das klinische Vorgehen basiert auf der Erfahrung einzelner Zentren (Roberts et al. 2012). In vielen Fällen wird eine therapeutische Entfernung der pathologischen Antikörper mittels Plasmaseparation mit einer Inhibition bzw. Suppression der Antikörperproduktion mittels intravenöser Immunglobuline (IVIG) kombiniert. In refraktären Fällen kann eine zusätzliche Gabe des Anti-B-Zell-Antikörpers Rituximab erwogen werden (Faguer et al. 2007). Auch gibt es Einzelfallberichte und kleine Fallserien, die von einer erfolgreichen Therapie humoraler Rejektion mit dem Proteasomeninhibitor Bortezomib berichten (Walsh et al. 2012). In therapierefraktären Fällen kann außerdem eine Therapie mit Eculizumab erwogen werden, einem humanisierten monoklonalen Antikörper, der die terminale Kaskade der Komplementaktivierung blockiert (Stegall et al. 2011). Gegebenenfalls kann auch eine zusätzliche T-Zell-gerichtete Therapie mittels hochdosierten Kortikosteroiden bzw. T-Zell-depletierenden Antikörpern ergänzt werden, da histologisch häufig zusätzlich Zeichen einer T-Zell-vermittelten Rejektion bestehen bzw. T-Helferzellen für eine gesteigerte B-Zell-Antwort notwendig sind.

Bei T-Zell-vermittelter Rejektion der Banff-Klassen IA und IB hat sich eine Behandlung mit 3–5 mg/kg Methylprednisolon (250–500 mg pro Tag) für 3–5 Tage als effektiv erwiesen. Erstaunlicherweise gibt es relativ wenige Studien zur Behandlung einer akuten zellulären Rejektion unter der modernen Immunsuppression. Ältere Daten legen aber eine Ansprechrate von 60–70 % auf diese Intervention dar, messbar an einer Steigerung der Diurese bzw. einem Abfall des Serumkreatinins. Bei inadäquatem Ansprechen oder bei einem Nachweis einer vaskulären Rejektion (Banff-Klasse IIA und IIB) muss häufig ein T-Zell-depletierender Antikörper mit Gabe über 7–14 Tage hinzugefügt werden. Patienten, die keine Tacrolimus-basierte Dauerimmunsuppression einnehmen, sollte ein Wechsel des Regimes auf Tacrolimus erwogen werden. Bei Patienten unter steroidfreier Immunsuppression sollte ein Wiederbeginn der Steroide in Betracht gezogen werden.

Die Behandlung der chronischen Rejektion, sei sie durch T-Zellen oder durch Antikörper-vermittelt, stellt weiterhin ein therapeutisches Dilemma dar. Bisher konnte durch keine Intervention eine Reversibilität chronischer Nierenschädigungen erreicht werden. Unter Umständen sollte eine Optimierung bzw. Steigerung der Dauerimmunsuppression mit Wechsel zu einer Tacrolimus-MMF-basierten Therapie (MMF = Mycophenolat Mofetil) erwogen werden. Allerdings sollte dies gut gegen die potenziellen Risiken einer erhöhten Immunsuppression sowie das Fehlen von Langzeitdaten abgewogen werden.