DGIM Innere Medizin
Autoren
Anja Mühlfeld

Nierentransplantation: Rejektion

Die Nierentransplantatrejektion ist als histologische Veränderung in der Transplantatnierenbiopsie definiert. Eine diagnostisch adäquate Biopsie sollte mindestens zehn Glomeruli und zwei kleine Arterien enthalten. Bei klinischer Indikation (Nierenfunktionsstörung) sollten am besten zwei Punktionszylinder gewonnen werden, da die histologischen Veränderungen der Abstoßung häufig fleckförmig verteilt sind. Die histologische Basis der Diagnose stellt die „Banff Working Classification of Renal Allograft Pathology“ dar, die kontinuierlich überarbeitet wird. Anhand der von dieser Arbeitsgruppe erarbeiteten Kriterien unterscheidet man zwei pathophysiologische Schädigungsmechanismen (Antikörper-vermittelte Rejektion und T-Zell-vermittelte Rejektion) sowie die dadurch entstehenden typischen histologischen Veränderungen. Zusätzlich wurde der Begriff der Boderline-Rejektion definiert, die eine pathologische Entität darstellt, deren klinische Bedeutung noch nicht klar definiert ist.

Einleitung

Die Nierentransplantatrejektion ist als histologische Veränderung in der Transplantatnierenbiopsie definiert. Eine diagnostisch adäquate Biopsie sollte mindestens zehn Glomeruli und zwei kleine Arterien enthalten. Bei klinischer Indikation (Nierenfunktionsstörung) sollten am besten zwei Punktionszylinder gewonnen werden, da die histologischen Veränderungen der Abstoßung häufig fleckförmig verteilt sind. Die histologische Basis der Diagnose stellt die „Banff Working Classification of Renal Allograft Pathology“ dar, die kontinuierlich überarbeitet wird. Anhand der von dieser Arbeitsgruppe erarbeiteten Kriterien (siehe nachfolgende Auflistung, adaptiert nach (Solez et al. 2008)) unterscheidet man zwei pathophysiologische Schädigungsmechanismen (Antikörper-vermittelte Rejektion und T-Zell-vermittelte Rejektion) sowie die dadurch entstehenden typischen histologischen Veränderungen. Zusätzlich wurde der Begriff der Boderline-Rejektion definiert, die eine pathologische Entität darstellt, deren klinische Bedeutung noch nicht klar definiert ist.
1.
Antikörper-vermittelte Rejektion
  • Akute Antikörper-vermittelte Rejektion:
    C4d-Positivität, Nachweis von donorspezifischen Antikörpern (DSA), morphologische Hinweise auf akute Gewebsverletzungen wie:
    • I: Inflammation ähnlich der akuten Tubulusnekrose
    • II: kapilläre oder glomeruläre Inflammation oder Thrombose
    • III: Arteriitis
  • Chronische Antikörper-vermittelte Rejektion:
    C4d-Positivität, Nachweis von donorspezifischen Antikörpern, morphologische Hinweise auf Gewebsverletzungen wie:
    • Doppelkonturen der glomerulären Basalmembran
    • Aufsplitterung der peritubulären Basalmembran
    • Interstitielle Fibrose/tubuläre Atrophie
    • Fibrinöse Intimaverdickung
 
2.
T-Zell-vermittelte Rejektion
  • Akute T-Zell-vermittelte Rejektion:
    • IA: interstitielle Infiltration und moderate Tubulitis (>25 % interstitielle Inflammation, 4–10 mononukleäre Zellen pro Tubulusquerschnitt)
    • IB: interstitielle Infiltration und schwere Tubulitis (>25 % interstitielle Inflammation, >10 mononukleäre Zellen pro Tubulusquerschnitt)
    • IIA: milde oder mäßige Arteriitis (0–25 % des Lumens betreffend)
    • IIB: schwere Arteriitis (>25 % des Lumens betreffend)
    • III: transmurale Arteriitis und/oder fibrinoide Veränderungen und/oder Nekrose der glatten Gefäßmuskulatur
  • Chronische T-Zell-vermittelte Rejektion:
    • Arterielle Fibrose mit Infiltration mononukleärer Zellen
 
3.
Borderline- Veränderungen
Verdächtig auf T-Zell-vermittelte Rejektion, keine Arteriitis aber fokale Inflammation oder Tubulitis
 

Pathophysiologie

T-Zell-vermittelte Rejektion

Die klassische pathologische Veränderung der Rejektion wird nun als T-Zell-vermittelte Rejektion bezeichnet und basiert auf dem Ausmaß und der Lokalisation der durch mononukleäre Zellen vermittelten Inflammation. Da auch bei klinisch stabilen Transplantaten im unmittelbar subkapsulären Bereich häufig interstitielle Inflammation und Tubulitis nachweisbar sind, ist dieser Bereich von der Diagnosestellung ausgeschlossen. Die akute T-Zell-vermittelte Rejektion ist in den Banff-Kriterien histologisch charakterisiert durch das Vorhandensein einer Endothelitis (vaskuläre Rejektion, Banff II, siehe Abb. 1c, d), dem Ausmaß der interstitiellen Inflammation sowie der Anzahl die Tubuli infiltrierender Zellen (Abb. 1a, b sowie Auflistung oben). Die Veränderungen der interstitiellen Inflammation und Tubulitis sind nicht spezifisch für eine T-Zell-vermittelte Rejektion und können auch bei anderen Erkrankungen der Transplantatniere, z. B. bei viralen Nephropathien (BK-Virus, seltener Zytomegalievirus), Pyelonephritis oder Posttransplantationslymphomen, auftreten. Die Endothelitis ist jedoch pathognomonisch für die T-Zell-vermittelte Rejektion.
Die chronische T-Zell-vermittelte Rejektion ist durch eine arterielle intimale Fibrose mit dem Nachweis von infiltrierenden mononukleären Zellen und der Formation einer Neointima gekennzeichnet. Von der chronischen humoralen Rejektion unterscheidet sie sich durch die Lokalisation der Gefäßschädigung sowie dem Fehlen pathologischer Antikörper.

Antikörper-vermittelte Rejektion

Die Diagnose einer Antikörper-vermittelten, humoralen Rejektion stützt sich auf den Nachweis von zirkulierenden donorspezifischen Antikörpern, C4d-Ablagerung in den peritubulären Kapillaren als Zeichen der Komplementaktivierung sowie dem Nachweis von Gewebeschädigung (Abb. 2). Die Schädigungsmuster, die mit einer akuten humoralen Rejektion verbunden sind, reichen von einer akuten Tubulusschädigung im Sinne einer Tubulusnekrose bis zur thrombotischen Mikroangiopathie (TMA). Eine typische Veränderung stellt die peritubuläre Kapillaritis mit Nachweis von Neutrophilen oder Makrophagen in der Wand der peritubulären Kapillaren dar. Der Nachweis von C4d mittels immunhistochemischer Färbung im Bereich der peritubulären Kapillaren ist ein sensitiver Marker der Antikörper-vermittelten Abstoßung.
Die chronisch aktive Antikörper-vermittelte Rejektion wurde als wichtigste Ursache des späten Transplantatverlustes identifiziert (Einecke et al. 2009; El Zoghby et al. 2009). In der Banff-Klassifikation wird sie definiert durch den Nachweis von donorspezifischen Antikörpern im Serum, C4d-Färbung in den peritubulären Kapillaren und Hinweis auf chronische Gewebeschädigung. Diese ist charakterisiert durch eine Duplikatur der glomerulären Basalmembran (Transplantatglomerulopathie), eine Multilamelierung der Basalmembran der peritubulären Kapillaren, eine arterielle Intimafibrose ohne Elastose sowie den Nachweis einer interstitiellen Fibrose mit Tubulusatrophie.

Borderline-Rejektion

Histologisch ist die Borderline-Rejektion definiert als Inflammation in 10–25 % des Interstitiums mit einer Tubulitis, die weniger als vier mononuklären Zellen pro Tubulusquerschnitt aufweist und so geringer ausfällt als bei der T-Zell-vermittelten Rejektion. Zum jetzigen Zeitpunkt bleibt die klinische Bedeutung dieser histologischen Entität unklar. Tritt die Borderline-Rejektion im Zusammenhang mit einer klinischen Nierenfunktionsverschlechterung bzw. im Zusammenhang mit einer Glomerulitis auf, besteht das Risiko, dass sich die Veränderungen zu einer klinischen Rejektion in nachfolgenden Biopsien verändern, sodass eine Therapie in Betracht gezogen werden sollte (Meehan et al. 1999).

Klinik

Die klinische Präsentation der akuten Abstoßung ist bei der humoralen und zellulären Rejektion ähnlich. Die Patienten zeigen häufig einen raschen Anstieg der Retentionsparameter, in schweren Fällen kann es auch zu einer Oligurie, Gewichtsanstieg, Fieber oder Schmerzen im Transplantat kommen. Allerdings sind die klinischen Zeichen nicht spezifisch für die akute Rejektion und häufig werden bei einem Anstieg des Serumkreatinins andere Differenzialdiagnosen ebenfalls erwogen.

Prophylaxe und Prävention

Das primäre Ziel der Immunsuppression ist die Vermeidung des immunologisch bedingten Transplantatverlustes vor allem in der Frühphase. Die Risikofaktoren für eine akute Rejektion sind in Tab. 1 dargestellt.
Tab. 1
Risikofaktoren für die Entwicklung einer akuten Rejektion
Hohes Risiko
Niedriges Risiko
Immunisierung (hoher Prozentsatz Panel-reaktiver Antikörper – PRA)
- Vorherige Transplantation
- Schwangerschaft
- Transfusion
Kein HLA-Mismatch
Verzögerte Funktionsaufnahme („delayed graft function“)
- Leichenniere
- Höheres Donoralter
- Lange kalte Ischämiezeit
- Hirntod des Spenders
- Akutes Nierenversagen beim Spender
Älterer Empfänger einer jungen Spenderniere
HLA-Mismatch
Präemptive Transplantation
Positive B-Zell-Crossmatch vor der Transplantation
Lebendspende
ABO-Inkompatibilität
Erste Transplantation
Steroidminimierung
 
Infektionen
- Bakterielle Pyelonephritis
- CMV
 
Jugendlicher Empfänger
 
Afroamerikanische Rasse
 
Vorherige Rejektionen
 
Im weiteren Verlauf nach der Transplantation sinkt das Risiko für eine Abstoßung, und andere Aspekte der Immunsuppression wie therapieassoziierte Nebenwirkungen, kardiovaskuläre Ereignisse und Tumorerkrankungen stehen mehr im Vordergrund. Aus diesem Grund hat sich die Praxis einer intensiven Immunsuppression in der Initialphase mit nachfolgender Reduktion oder Modifikation der Therapie im Langzeitverlauf etabliert.

Therapie

Akute Antikörper-vermittelte Rejektion

Die Indikation zur Behandlung einer Antikörper-vermittelten Rejektion sollte beim Nachweis aller drei Kriterien der humoralen Rejektion (Transplantatschädigung, C4d-Färbung in den peritubulären Kapillaren, Nachweis von zirkulierenden donorspezifischen Antikörpern) gestellt werden, sollte aber auch bei Risikokonstellationen (vorangegangenen Desensibilisierung bzw. vorbekannte donorspezifische Antikörper) in Betracht gezogen werden, wenn nicht alle Kriterien erfüllt werden. Bisher fehlen kontrollierte, randomisierte Studien zur Therapie der akuten humoralen Rejektion und das klinische Vorgehen basiert auf der Erfahrung einzelner Zentren (Roberts et al. 2012). In vielen Fällen wird eine therapeutische Entfernung der pathologischen Antikörper mittels Plasmaseparation mit einer Inhibition bzw. Suppression der Antikörperproduktion mittels intravenöser Immunglobuline (IVIG) kombiniert. In refraktären Fällen kann eine zusätzliche Gabe des Anti-B-Zell-Antikörpers Rituximab erwogen werden (Faguer et al. 2007). Auch gibt es Einzelfallberichte und kleine Fallserien, die von einer erfolgreichen Therapie humoraler Rejektion mit dem Proteasomeninhibitor Bortezomib berichten (Walsh et al. 2012). In therapierefraktären Fällen kann außerdem eine Therapie mit Eculizumab erwogen werden, einem humanisierten monoklonalen Antikörper, der die terminale Kaskade der Komplementaktivierung blockiert (Stegall et al. 2011). Gegebenenfalls kann auch eine zusätzliche T-Zell-gerichtete Therapie mittels hochdosierten Kortikosteroiden bzw. T-Zell-depletierenden Antikörpern ergänzt werden, da histologisch häufig zusätzlich Zeichen einer T-Zell-vermittelten Rejektion bestehen bzw. T-Helferzellen für eine gesteigerte B-Zell-Antwort notwendig sind.

T-Zell-vermittelte Rejektion

Bei T-Zell-vermittelter Rejektion der Banff-Klassen IA und IB hat sich eine Behandlung mit 3–5 mg/kg Methylprednisolon (250–500 mg pro Tag) für 3–5 Tage als effektiv erwiesen. Erstaunlicherweise gibt es relativ wenige Studien zur Behandlung einer akuten zellulären Rejektion unter der modernen Immunsuppression. Ältere Daten legen aber eine Ansprechrate von 60–70 % auf diese Intervention dar, messbar an einer Steigerung der Diurese bzw. einem Abfall des Serumkreatinins. Bei inadäquatem Ansprechen oder bei einem Nachweis einer vaskulären Rejektion (Banff-Klasse IIA und IIB) muss häufig ein T-Zell-depletierender Antikörper mit Gabe über 7–14 Tage hinzugefügt werden. Patienten, die keine Tacrolimus-basierte Dauerimmunsuppression einnehmen, sollte ein Wechsel des Regimes auf Tacrolimus erwogen werden. Bei Patienten unter steroidfreier Immunsuppression sollte ein Wiederbeginn der Steroide in Betracht gezogen werden.

Chronische Rejektion

Die Behandlung der chronischen Rejektion, sei sie durch T-Zellen oder durch Antikörper-vermittelt, stellt weiterhin ein therapeutisches Dilemma dar. Bisher konnte durch keine Intervention eine Reversibilität chronischer Nierenschädigungen erreicht werden. Unter Umständen sollte eine Optimierung bzw. Steigerung der Dauerimmunsuppression mit Wechsel zu einer Tacrolimus-MMF-basierten Therapie (MMF = Mycophenolat Mofetil) erwogen werden. Allerdings sollte dies gut gegen die potenziellen Risiken einer erhöhten Immunsuppression sowie das Fehlen von Langzeitdaten abgewogen werden.

Verlauf und Prognose

Episoden einer akuten Abstoßung nach Nierentransplantation können zu einer chronischen Transplantatdysfunktion mit histologischem Nachweis einer chronischen Rejektion und/oder interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie und somit einem reduzierten Langzeittransplantatüberleben prädisponieren. Hierbei scheint das initiale Ansprechen auf die Rejektionsbehandlung entscheidend zu sein, da die Veränderung der Nierenfunktion zwischen dem 6. und 12 Monat nach Nierentransplantation aussagekräftiger ist für das Langzeittransplantatüberleben als das Auftreten von Rejektionsepisoden per se (Hariharan et al. 2002). Insgesamt scheinen Episoden einer T-Zell-vermittelten Rejektion, die auf eine Therapie mit einer (Fast-)Normalisierung der Retentionswerte reagieren, nicht mit einem schlechteren Transplantatüberleben vergesellschaftet zu sein. Im Gegensatz dazu sind vaskuläre Rejektionen (Banff II), späte Rejektionen (>3 Monaten) und Rejektionen, bei denen die Nierenfunktion nicht wieder zum Ausgangsniveau zurückkehrt, mit einem schlechteren Nierentransplantatüberleben assoziiert (McDonald et al. 2007; Meier-Kriesche et al. 2004).
Der Einfluss humoraler, Antikörper-vermittelter Rejektionen auf das Transplantatüberleben wurde noch nicht in prospektiven Arbeiten evaluiert. Allerdings deuten kleinere retrospektive Analysen an, dass akute Antikörper-vermittelte Rejektionen das Transplantatüberleben reduzieren. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass das Auftreten von de novo HLA-Antikörpern mit einem 5 % schlechteren Transplantatüberleben pro Jahr, verglichen mit Patienten ohne HLA-Antikörper, assoziiert ist (Terasaki et al. 2007). Aus diesem Grunde sollten Patienten, die akute Abstoßungepisoden durchgemacht haben, engmaschig überwacht und die Dauerimmunsuppression optimiert werden.
Literatur
Einecke G, Sis B, Reeve J, Mengel M, Campbell PM, Hidalgo LG et al (2009) Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure. Am J Transplant 9(11):2520–2531CrossRefPubMed
El Zoghby ZM, Stegall MD, Lager DJ, Kremers WK, Amer H, Gloor JM et al (2009) Identifying specific causes of kidney allograft loss. Am J Transplant 9(3):527–535CrossRefPubMed
Faguer S, Kamar N, Guilbeaud-Frugier C, Fort M, Modesto A, Mari A et al (2007) Rituximab therapy for acute humoral rejection after kidney transplantation. Transplantation 83(9):1277–1280CrossRefPubMed
Hariharan S, McBride MA, Cherikh WS, Tolleris CB, Bresnahan BA, Johnson CP (2002) Post-transplant renal function in the first year predicts long-term kidney transplant survival. Kidney Int 62(1):311–318CrossRefPubMed
McDonald S, Russ G, Campbell S, Chadban S (2007) Kidney transplant rejection in Australia and New Zealand: relationships between rejection and graft outcome. Am J Transplant 7(5):1201–1208CrossRefPubMed
Meehan SM, Siegel CT, Aronson AJ, Bartosh SM, Thistlethwaite JR, Woodle ES et al (1999) The relationship of untreated borderline infiltrates by the Banff criteria to acute rejection in renal allograft biopsies. J Am Soc Nephrol 10(8):1806–1814PubMed
Meier-Kriesche HU, Schold JD, Srinivas TR, Kaplan B (2004) Lack of improvement in renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over the most recent era. Am J Transplant 4(3):378–383CrossRefPubMed
Roberts DM, Jiang SH, Chadban SJ (2012) The treatment of acute antibody-mediated rejection in kidney transplant recipients-a systematic review. Transplantation 94(8):775–783CrossRefPubMed
Solez K, Colvin RB, Racusen LC, Haas M, Sis B, Mengel M et al (2008) Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions. Am J Transplant 8(4):753–760CrossRefPubMed
Stegall MD, Diwan T, Raghavaiah S, Cornell LD, Burns J, Dean PG et al (2011) Terminal complement inhibition decreases antibody-mediated rejection in sensitized renal transplant recipients. Am J Transplant 11(11):2405–2413CrossRefPubMed
Terasaki PI, Ozawa M, Castro R (2007) Four-year follow-up of a prospective trial of HLA and MICA antibodies on kidney graft survival. Am J Transplant 7(2):408–415CrossRefPubMed
Walsh RC, Alloway RR, Girnita AL, Woodle ES (2012) Proteasome inhibitor-based therapy for antibody-mediated rejection. Kidney Int 81(11):1067–1074CrossRefPubMed