Die Urologie
Autoren
Manfred Wirth, Michael Fröhner, Michael Baumann und Tobias Hölscher

Prostatakarzinom: kurative Therapie

Etablierte kurative Therapieoptionen des frühen Prostatakarzinoms sind die radikale Prostatektomie, die perkutane Strahlentherapie, die interstitielle Brachytherapie und die aktive Überwachung. Im Gegensatz zum palliativen und symptomorientierten Watchful Waiting wird darunter die genaue Tumorüberwachung mit Hilfe von Kontrollbiopsien in kurativer Absicht auch bei Tumorprogress verstanden. Aussagefähige Ergebnisse randomisierter Studien, die die 4 kurativen Therapieoptionen miteinander vergleichen, liegen noch nicht vor. Die Behandlungsverfahren unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Nebenwirkungen. Als adjuvante Therapieverfahren stehen die Androgenentzugstherapie und bei der radikalen Prostatektomie die adjuvante Strahlentherapie zur Verfügung. Die neoadjuvante Hormontherapie hat eine Bedeutung überwiegend bei der perkutanen Strahlentherapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. Vor einer radikalen Prostatektomie kommt sie nur im individuellen Sonderfall im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte zur Anwendung. Bei rechtzeitiger Anwendung kann eine Salvage-Strahlentherapie einen Teil der Patienten mit einem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie (biochemisches Rezidiv) heilen.

Aktive Überwachung

Die S3-Leitlinie empfiehlt, den Begriff aktive Überwachung (active surveillance; genaue Überwachung des Tumors inklusive Kontrollbiopsien mit kurativer Intention und definitiver kurativer Therapie bei Tumorprogress) strikt vom Begriff Watchful Waiting (palliative Strategie mit lediglich symptomatischer Behandlung bei Tumorprogression bei Patienten mit einer Lebenserwartung von unter 10 Jahren) abzugrenzen (DGU 2011).
Eine derartige strikte Abgrenzung ist im klinischen Alltag jedoch nicht konsequent zu verwirklichen. In der Regel (beispielsweise in den bekannten skandinavischen und nordamerikanischen randomisierten Studien; Bill-Axelson et al. 2011, Wilt et al. 2012) wird ein nicht unwesentlicher Teil der zunächst mit palliativer Intention beobachteten Patienten schließlich doch kurativ behandelt. Ein solches Vorgehen kann beispielsweise bei einer unerwarteten raschen Progression eines primär lokal begrenzten Tumors auch bei Patienten mit voraussichtlich kürzerer Lebenserwartung sinnvoll sein. Die Erkrankung kann dann durch eine Kombination aus Strahlen- und Hormontherapie (in individuellen Fällen auch radikale Prostatektomie) besser kontrolliert werden als durch eine Hormontherapie allein. Andererseits kann bei Patienten mit unter aktiver Überwachung stabiler Erkrankung bei fortschreitendem Alter auf eine weniger intensive Kontrolle im Sinne eines Watchful Waiting gewechselt werden.
Wichtig
Die aktive Überwachung ist daher eher eine intensivierte Sonderform des Watchful Waiting, wobei die Hauptunterschiede in dem Einsatz planmäßiger Kontrollbiopsien und strikterer Einschlusskriterien liegen.
Die S3-Leitlinie nennt als Voraussetzung einer aktiven Überwachung 5 Parameter, die erfüllt sein müssen:
  • ein PSA-Wert (prostataspezifisches Antigen) von maximal 10 ng/ml,
  • einen Gleason-Score von maximal 6,
  • ein klinische Tumorstadium T1c oder T2,
  • Tumornachweis in maximal 2 Stanzzylindern (von 10–12 entnommenen) und
  • maximal 50 % Tumoranteil in den Stanzzylindern (DGU 2011).
Gleichzeitig weist die Leitlinie auf die fortbestehenden Unsicherheiten bei dieser Therapieoption aufgrund fehlender Langzeitdaten und geringer Fallzahlen in den Studien (DGU 2011) hin. Empfohlen wird im Rahmen einer aktiven Überwachung in den ersten beiden Jahren alle 3 Monate durch eine Bestimmung des PSA-Wertes und eine rektale Tastuntersuchung zu kontrollieren (DGU 2011). Bei stabilem PSA-Wert kann das Untersuchungsintervall auf 6 Monate verlängert werden. Kontrollbiopsien sollen in den ersten 3 Jahren alle 12–18 Monate erfolgen, bei stabilen Befunden danach in 3-jährigen Intervallen (DGU 2011).
Verlassen werden soll die aktive Überwachung, wenn der Patient das wünscht oder wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
  • eine PSA-Verdopplungszeit von weniger als 3 Jahren,
  • das Auftreten eines Gleason-Scores von 7 oder höher,
  • Tumornachweis in mehr als 2 von 10–12 Biopsiezylindern oder
  • mehr als 50 % Tumoranteil in 1 Zylinder (DGU 2011).
Die EAU-Leitlinie (European Association of Urology, EAU 2013) nennt nahezu identische Kriterien für eine Eignung von Patienten für eine aktive Überwachung. Ein Unterschied besteht in der Definition der in Frage kommenden Tumorstadien. Während die deutsche S3-Leitlinie (DGU 2011) die Stadien T1c–2a nennt, nennt die EAU-Leitlinie die Stadien T1–2a, schließt also die bei der transurethralen Prostataresektion (TURP) gefundenen inzidentellen Prostatakarzinom e mit ein. Bei diesen Patienten (natürlich nur, wenn daraus therapeutische Konsequenzen gezogen werden sollen) wird eine systematische Kontrollbiopsie der resezierten Prostata empfohlen (EAU 2013).

Radikale Prostatektomie

Die radikale Prostatektomie ist ein kuratives chirurgisches Therapieverfahren für das lokalbegrenzte und das operable lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom. Dabei werden neben der Prostata auch die Samenblasen, ein Teil der Samenleiter und gegebenenfalls Teile des Blasenhalses entfernt. Gleichzeitig kann eine pelvine Lymphadenektomie erfolgen, wobei Indikation und Ausdehnung kontrovers diskutiert werden. Ziel ist die Entfernung des tumortragenden Organs mit negativem Resektionsrand.
Cave
Da in enger Nachbarschaft der Drüse die für die sexuelle Potenz essenziellen Nerven und Gefäße und der Kontinenzapparat liegen, sind diese Strukturen und Funktionen bei der radikalen Prostatektomie besonders gefährdet.
Bei der radikalen Prostatektomie sind mehrere chirurgische Zugangswege möglich, wobei bisher der offene retropubische Zugang als Standard gilt. Daneben kann die radikale Prostatektomie auch von perineal aus oder endoskopisch (heute vorzugsweise roboterassistiert) erfolgen. Bei erfahrenen Operateuren sind die Ergebnisse der unterschiedlichen Verfahren weitgehend gleichwertig, wobei allerdings in einer großen Vergleichsstudie die konventionelle Laparoskopie hinsichtlich der Harnkontinenz der offenen Operation unterlegen war (Toujier et al. 2008).
Die tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate nach radikaler Prostatektomie liegt heute bei über 90 %. Im eigenen Krankengut betrug die tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate bei 2.205 zwischen 1992 und 2005 operierten Patienten 95,5 % und die 15-Jahres-Rate 92.2 % (Wirth und Fröhner 2013). Bei Patienten, die in jüngerer Zeit behandelt wurden (also überwiegend mit früh diagnostizierten Tumoren) können gute Tumorkontrollraten auch bei Hochrisikopatienten erreicht werden. In einer Studie anhand von 1.000 zwischen 1983 und 1998 operierten Patienten lag die die tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate bei einem Gleason-Score von 8–10 bei 82 % (Hull et al. 2002). Neben den tumorassoziierten Prognosefaktoren hat auch die Erfahrung des Operateurs Einfluss auf die langfristige Tumorkontrolle. In einer Studie mit 7.765 Patienten wurden bei den erfahrensten Chirurgen beim histopathologisch organbegrenzten Tumor biochemische 5-Jahres-Rezidivfreiheitsraten von nahezu 100 % registriert (Vickers et al. 2008). Beim Vorliegen von Lymphknotenmetastasen ist die radikale Prostatektomie allein kaum in der Lage, den Tumor dauerhaft zu kontrollieren. Dennoch wird die operative Entfernung der Prostata mit anschließender adjuvanter Hormon- und gegebenenfalls auch Strahlentherapie inzwischen weitgehend befürwortet, da zumindest einige Patienten davon zu profitieren scheinen. Neben möglicher besserer Tumorkontrolle ist auch die Vermeidung lokaler progressionsbedingter Symptome wie Harnwegsobstruktion und Blutung ein Vorteil der Entfernung der tumortragenden Prostata trotz fortgeschrittenem Tumor.
Die perioperative Mortalität der radikalen Prostatektomie wird mit 0–2,1 % angegeben (EAU 2013). Schwere Komplikationen (wie kardiale, pulmonale, respiratorische, vaskuläre Komplikationen, Blutungen, Reoperationen, Nierenversagen, Schock) und auch Spätkomplikationen (wie Strikturen, Fisteln, Blasenhalsobstruktion, Abszesse, Inkontinenz) treten bei einem hohen Operationsvolumen seltener auf (DGU 2011). Typische perioperative Komplikationen der radikalen Prostatektomie sind (Häufigkeiten nach der Leitlinie der EAU, EAU 2013): größere Blutung (1–11,5 %), Rektumverletzung (0–5,4 %), tiefe Venenthrombose (0–8,3 %), Lungenembolie (0,8–7,7 %). Im eigenen Krankengut (3.052 zwischen 12/1992 und 06/2006 operierte Patienten) wurde folgende Komplikationenfrequenz beobachtet: Rektumfistel 0,0 %, Harnleiterverletzung 0,1 %, Rektumverletzung 0,5 %, tiefe Venenthrombose 3,0 %, Lungenembolie 0,6 %, 30-Tage-Sterblichkeit 0,1 % (Twelker et al. 2007). Spätkomplikationen nach radikaler Prostatektomie sind Lymphozelenbildung (1–3 %), Anastomosenstenose (0,5–14,6 %), Urinextravasation oder -fistel (0,3–15,4 %), Harnleiterobstruktion (0–0,7 %), Harnröhrenstriktur (2–9 %) sowie Harninkontinenz und Impotenz (EAU-Guidelines 2013).
Während einige Autoren über eine Wiedererlangung der Kontinenz nach radikaler Prostatektomie (definiert als keine Nutzung von Vorlagen) von nahezu 100 % berichten (Kim et al. 2011, Coelho et al. 2011), ergaben fragebogenbasierte Untersuchungen niedrigere Raten (Kuehhas et al. 2011). In etwa 1 % der Fälle wird nach radikaler Prostatektomie die Implantation eines artifiziellen Sphinkters erforderlich (Scardino, 2000, Lepor, 2004).
Nach beidseitigem Nervenerhalt kann in über 50 % mit einer Erholung der sexuellen Potenz (d. h. Geschlechtsverkehr ist ohne Hilfsmittel möglich) erreicht werden, unter Einsatz von Phosphodiesterasehemmern in bis zu 90 % (S3-Leitlinie 2011). Bei älteren Patienten oder einseitiger Nervenerhaltung ist mit geringeren Raten an Potenzerholung zu rechnen (Catalona et al. 1999, Loeb et al. 2008). Bei einer sorgfältigen Patientenselektion können nach nervenerhaltender radikaler Prostatektomie ähnlich hohe Raten an negativen Resektionsrändern und biochemischer Rezidivfreiheit wie nach nicht nervenerhaltender Operation erreicht werden. Die S3-Leitlinie empfiehlt die Aufklärung der betroffenen Patienten über die Möglichkeiten und Grenzen der nervenerhaltenden radikalen Prostatektomie, ohne eindeutige Kriterien dafür oder dagegen festzulegen. Von einem Nervenerhalt abgeraten werden soll bei einer hohen Gefahr für einen positiven Resektionsrand, die endgültige Entscheidung sollte jedoch dem Patienten überlassen werden (S3-Leitlinie 2011). Demgegenüber nennt die Leitlinie der EAU strengere Kriterien für eine nervenerhaltende radikalen Prostatektomie mit Kontraindikationen: einem klinischen Stadium T3 (oder T2c mit einem Gleason-Score von 8–10) oder mehr als eine positive Biopsie mit einem Gleason-Score von 7–10 auf der Seite, auf der ein Nervenerhalt durchgeführt werden soll (EAU 2013).
Die radikale Prostatektomie kann
  • retropubisch,
  • perineal,
  • intra- oder extraperitoneal konventionell oder
  • roboterassistiert laparoskopisch durchgeführt werden (DGU 2011).
Vorteil des laparoskopischen Vorgehens (mit oder ohne Roboterassistenz) ist der geringere Blutverlust, der durch die intraoperative Kompression der periprostatischen Venen durch das Pneumoperitoneum zu erklären ist. Da aussagefähige randomisierte Vergleiche zwischen den Techniken der radikalen Prostatektomie bisher nicht vorliegen und wegen der großen Bedeutung des Operateurs (große operative Fertigkeiten haben wahrscheinlich einen deutlich größeren Einfluss auf die Therapieergebnisse als das Operationsverfahren) auch kaum durchführbar sind, werden zum Vergleich oft nichtrandomisierte Untersuchungen oder Literaturübersichten herangezogen. Diese sind jedoch schwer zu interpretieren, da sie mit beträchtlichen Verzerrungen verbunden sind. Ältere Untersuchungen berichteten über höhere Inkontinenzraten nach konventionell-laparoskopischer Operation (Schmeller et al. 2007, Touijer et al. 2008). Im Vergleich zur roboterassistierten radikalen Prostatektomie scheint bei geringer operativer Erfahrung die Komplikationsrate nach offener Operation niedriger zu sein, erst bei sehr hoher chirurgischer Erfahrung ergibt sich dann ein Vorteil für die roboterassistierte Operation (Sammon et al. 2013). Ähnlich heterogene Ergebnisse erbringen Vergleiche hinsichtlich funktioneller Parameter. So kam eine Metaanalyse von Therapieergebnissen nichtrandomisierter Studien zu dem Schluss, dass nach roboterassistierter radikaler Prostatektomie die Kontinenzraten nach 12 Monaten signifikant günstiger seien (Ficarra et al. 2012). Die Autoren schlossen jedoch 2 große populationsbasierte Studien mit einer ungleich höheren Patientenzahl als die schließlich in die Metaanalyse eingegangenen Untersuchungen aus methodischen Gründen aus, beide ausgeschlossenen Studien waren zu einem gegenteiligen Ergebnis gekommen. In einer Studie anhand von 443 unter 50-jährigen Patienten war die Erholung der Kontinenzfunktion etwas besser nach roboterassistierter Operation (Odds-Ratio 1.6, p = 0.047. Kein Unterschied war hinsichtlich der Potenzfunktion feststellbar), wohingegen bei der biochemischen Tumorkontrolle ein Trend zugunsten der offenen Operation zu verzeichnen war (Hazard-Ratio 1.4, p = 0.06; Becker et al. 2013). Eine mögliche Erklärung für diesen Befund wäre ein umfangreicherer Strukturerhalt von Blasenhals und neurovaskulären Bündeln bei der roboterassistierten Operation bei entsprechend eingeschränkter Radikalität (Wirth and Froehner 2013). Diese Daten lassen Aussagen zur Überlegenheit eines oder mehrerer Verfahren der radikalen Prostatektomie gegenwärtig nicht zu.
Wichtig
Entscheidend ist in jedem Fall in erster Linie die Erfahrung und das Können des Operateurs.
Unter den prognostischen Faktoren zur Verlaufsvorhersage nach radikaler Prostatektomie ist der Gleason-Score des Prostatektomiepräparates der bedeutsamste Einzelparameter (EAU 2013). Weitere prognostische Parameter sind der präoperative PSA-Wert, der Status der chirurgischen Resektionsränder, der Grad der extraprostatischen Tumorausbreitung, das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen (pTNM-Stadium) und das Tumorvolumen, wenn auch nicht alle diese Faktoren eigenständige („unabhängige“) prognostische Bedeutung haben (EAU 2013). Die kumulativen tumorspezifischen Mortalitätsraten bei Stratifizierung nach dem TNM-Stadium und dem Gleason-Score im eigenen Krankengut ist in folgenden Abbildungen (Abb. 1 und 2) dargestellt. Zur kombinierten Betrachtung der verschiedenen prognostischen Faktoren wurden verschiedene Nomogramme unter Berücksichtigung von prä- oder postoperativ verfügbaren Parametern entwickelt und teilweise auch extern validiert. Beispiele sind die Nomogramme von Stephenson et al. 2009 (mit präoperativen Parametern) oder Eggener et al. 2011 (mit postoperativen Parametern), mit denen die prostatakarzinombedingte Sterblichkeit noch Operation vorhergesagt werden kann. Die Bedeutung von Nomogrammen bei der Entscheidungsfindung in der klinischen Routine ist geringer als ihr Stellenwert in der wissenschaftlichen Literatur vermuten lässt. Wahrscheinlich ist der Gewinn an Genauigkeit bei der Betrachtung mehrerer Variablen, den ein Nomogramm bietet, nicht groß genug um klinisch relevant zu sein.

Perkutane Strahlentherapie

Die Anwendung ionisierender Strahlung zur Behandlung bösartiger Tumore wird als Strahlentherapie bezeichnet. Unterschieden werden
  • die perkutane Strahlentherapie (Teletherapie)
  • von der Brachytherapie (Nahfeldtherapie) und
  • von der Anwendung offener radioaktiver Nuklide (Nuklearmedizin).
Die Strahlentherapie hat in den letzten Jahrzehnten eine rasante Weiterentwicklung vollzogen, die sich insbesondere in der kurativen Strahlentherapie des Prostatakarzinoms widerspiegelt. Sowohl biologische Grundlagen (Kombinationstherapien, Fraktionierungsschemata, Dosiseskalation) als auch technische Grundlagen (3D-konformale, intensitätsmodulierte Strahlentherapie, bildgestützte Bestrahlung) haben die Qualität und die Sicherheit der Strahlentherapie deutlich gesteigert und zu einem verbesserten onkologischen Ergebnis geführt.

Linearbeschleuniger und Bestrahlungsplanung

Linearbeschleuniger, die heutigen Standardgeräte für die moderne perkutane Strahlentherapie, sind in Ländern mit entwickeltem Gesundheitswesen flächendeckend verfügbar (Abb. 3).
Partikelbestrahlungsgerät e (Protonen, schwere Ionen) stehen nur an wenigen Zentren weltweit zur Verfügung, und werden u. a. deshalb nicht routinemäßig für die Bestrahlung von Patienten mit Prostatakarzinomen verwendet.
Heute wird eine 3D-konformale Strahlentherapie auf Basis einer Computertomographie (CT) in Bestrahlungsposition als Standard vorausgesetzt. Das Planungs-CT muss in einer reproduzierbaren, bequemen Position angefertigt werden, die der Patient an jedem Tag der Bestrahlung wieder einnehmen muss. Eine konstante mittelgradige Blasenfüllung (150–300 ml) sollte angestrebt werden. Zusätzlich kann durch einen eingeführten Enddarmballon die Lagevariabilität der Prostata reduziert und die Distanz der Rektumhinterwand zum Hochdosisvolumen erhöht werden.
Das Planungs-CT wird in ein Bestrahlungsplanungssystem importiert, die Zielstrukturen (Gross tumor volume , GTV) und die Risikoorgane werden konturier.
Mögliche Zielstrukturen (GTV) und Risikoorgane
GTV
  • Prostata
  • Samenblasen
  • Pelviner Lymphabfluss
Risikoorgane
  • Enddarm, Dickdarm
  • Blase, Harnröhre
  • Dünndarm
Um das GTV wird ein 3-dimensionaler Saum zur Berücksichtigung mikroskopischer Tumorausbreitung (klinisches Zielvolumen, CTV) und um das CTV ein weiterer Saum zum Ausgleich der täglichen Lageunsicherheit (Planungszielvolumen, PTV) generiert (Abb. 4). In enger Zusammenarbeit von Strahlentherapeuten und Medizinphysikern wird ein Bestrahlungsplan erstellt. Zur Begutachtung des individuellen Bestrahlungsplans wird die Dosisverteilung 3-dimensional berechnet, und die Zielvolumenerfassung und die Belastung der Risikoorgane sowohl in anatomischen Schnittbildern, als auch in Dosis-Volumen-Histogrammen dargestellt.
Eine konventionell fraktionierte Bestrahlung der Prostata erfolgt mit 5 Fraktionen pro Woche, einer Einzeldosis von in der Regel 1,8–2,0 Gy für einen Zeitraum von 7–9 Wochen bis zu einer stadienabhängig individuell festgelegten Gesamtdosis bis zu <80 Gy.

3D-Bestrahlung vs. IMRT vs. Protonen

Die Grundlage der perkutanen Strahlentherapie ist der 3D-Datensatz des Planungs-CTs. Mit mehreren Feldern aus verschiedenen Einstrahlrichtungen wird das Planungszielvolumen vollständig unter optimaler Schonung der Risikoorgane erfasst. Dieses bezeichnet man als 3-dimensionale Bestrahlungsplanung (3D-Bestahlung). Mit zunehmender informationstechnologischer Entwicklung ist es heute möglich, komplexe Zielstrukturen mittels intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) hochkonformal zu behandeln (Abb. 5 und 6). Weiterführende Entwicklungen sind z. B. Rotationsbestrahlungstechniken, deren zusätzlicher Vorteil allerdings noch nicht erwiesen ist.
Merke
Die Qualität einer Strahlentherapie oder eines Bestrahlungsplans hängt nicht in erster Linie von der technischen Ausstattung ab, da ein moderner Standard qualitätsgeprüft flächendeckend zur Verfügung steht. Vielmehr hängen die Qualität der Therapie und die Ergebnisse der Behandlung von der klinischen Erfahrung und der Expertise des Teams ab. Hierzu gehören interdisziplinäre Falldiskussionen, Organspezialisten mit Erfahrungen in multimodaler Therapie, geschulte MTRA, konsequente Umsetzung bildgestützter Verfahren, strahlenbiologische Expertise und eine etablierte Nachsorge mit Auswertung der Ergebnisse der Behandlung.
Eine Partikelbestrahlung der Prostata (z. B. mit Protonen) ist derzeit kein Routineverfahren. Weitere klinische Daten zum Vergleich mit der optimalen Photonentherapie stehen aus (Abb. 6). Auch Abweichungen von Standarddosen und -Fraktionierungsschemata oder eine fokale Therapie sind keine Standardverfahren. Diese Verfahren müssen im Rahmen von prospektiven Studien geprüft werden.

Bildgestützte Bestrahlung (IGRT)

Aufgrund der zunehmend konformalen Bestrahlungstechniken wird angestrebt, den Sicherheitsabstand zum Ausgleich der täglichen Lagevariabilität zu reduzieren, um eine Schonung der Risikoorgane und falls notwendig eine weitere Dosiserhöhung zu ermöglichen. Zudem besteht eine Lageunsicherheit der Prostata in Abhängigkeit von Enddarm- und Blasenfüllung. Daher werden zunehmend verschiedene Verfahren zur bildgestützten Bestrahlung (IGRT, image-guided radiotherapy) eingeführt:
  • Markerseed-basierte Einstellung, z. B. Goldmarker,
  • Cone-beam-CT/CT-gestützte Einstellung,
  • ultraschallgestützte Einstellung,
  • implantierte elektromagnetische Transmitter.
Mit all diesen Methoden kann täglich vor einer Bestrahlung die Lage der Organe relativ zur initialen Planungsbildgebung abgeglichen und korrigiert werden. Dies führt zu einer deutlichen Reduktion der Positionierungsungenauigkeit zwischen den einzelnen Bestrahlungsfraktionen. Die intrafraktionelle Lagevariation über die wenigen Minuten der Bestrahlung wird heute in der Regel nicht beachtet. Diese geringe Lageunsicherheit wird jedoch in der Bestrahlungsplanung berücksichtigt, indem der CTV-PTV-Saum angepasst wird.

Prognoseabschätzung und Risikogruppierung

Neben patienteneigenen Risikofaktoren (wie Komorbidität, geschätzte verbleibende Lebenserwartung, Allgemeinzustand) sind tumorbedingte Faktoren wesentlich zur Abwägung des optimalen Vorgehens bei Patienten mit Prostatakarzinom, die sich für eine Strahlentherapie entscheiden (Crook and Ots 2013).
Wesentliche Entscheidungsgrundlagen für die Strahlentherapie
  • Alter, Allgemeinzustand
  • Medikation
  • Begleiterkrankungen, Voroperationen
  • IPSS-Score (Internationaler Prostatasymptomen Score, obstruktive Symptome)
  • Initialer und aktueller PSA-Wert, PSA-Verlauf (prostataspezifisches Antigen)
  • Histologisches Ergebnis mit Gleason-Score, tertiärer Gleason-Kategorie, Anzahl der Stanzen, Lokalisation und Anzahl der positiven Stanzen, Perineuralscheideninfiltration
  • Klinischer Untersuchungsbefund
  • TRUS (transrektaler Ultraschall): Prostatagröße, Kapselüberschreitung
  • Ggf. MRT (Magnetresonanztomographie) von Becken/Prostata und Skelettszintigraphie bei Verdacht auf fortgeschrittenen Tumor
Für die Strahlentherapie ist die Einteilung des Prostatakarzinoms in Risikogruppen essentiell, um das optimale Behandlungskonzept festzulegen. Anhand von prätherapeutischen Parametern kann das Risiko für eine Kapselüberschreitung, Samenblaseninfiltration und Metastasierung bestimmt werden (Abb. 7). Erst durch die korrekte Abschätzung dieses Risikos kann die Entscheidung zur Strahlentherapie, die Definition des Zielvolumens und der Gesamtdosis, die eventuelle Gabe einer ergänzenden Androgendeprivation (Überlebensvorteil bei lokal fortgeschrittenen und Hochrisiko-Prostatakarzinomen) und auch die Prognoseabschätzung des Patienten erfolgen. Neben der Übertherapie des frühen Prostatakarzinoms gilt es, eine zu geringe Therapie des Hochrisiko-Prostatakarzinoms zu vermeiden (Bian and Hoffman 2013).
Das Prostatakarzinom wird prinzipiell klinisch in ein lokal begrenztes (T1/T2) und ein lokal fortgeschrittenes (T3/T4) Stadium unterteilt. Für das lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom besteht ein hohes Risiko für eine Progression, während lokal begrenzte Karzinome darüber hinaus unterteilt werden. Die Gruppierung der Patienten mit einem lokal begrenzten Prostatakarzinom erfolgt anhand der T-Kategorie, des initialen PSA-Wertes und des Gleason-Scores in ein niedriges, intermediäres oder hohes Risiko (nach D’Amico, D’Amico et al. 1998, Wirth et al. 2011).
D’Amico-Risikoklassifikation
  • Niedriges Risiko: PSA-Wert < 10 ng/ml und Gleason-Score < 6 und cT-Kategorie ≤ T2a
  • Intermediäres (mittleres) Risiko: PSA-Wert 10–20 ng/ml oder Gleason-Score 7 oder cT-Kategorie T2b
  • Hohes Risiko: PSA-Wert > 20 ng/ml oder Gleason-Score > 8 oder cT-Kategorie > T2c

Strahlentherapie des lokal begrenzten Karzinoms

Zusätzlich können weitere Faktoren, wie z. B. PSA-Verlauf, tertiäre Gleason-Kategorie, perineurale Infiltration (Pn1) im Bioptat oder patienteneigene Faktoren das optimale Behandlungsmanagement beeinflussen. Bei Vorliegen mehrerer Risikofaktoren kann eine Höhergruppierung, z. B. vom niedrigen zum intermediären Risiko erfolgen (siehe Kasuistik 1).
Kasuistik 1
Patient 59 Jahre, T1cN0M0, glanduläres Adenokarzinom 9/12 Stanzen, Pn1, Gleason-Score 3 + 3 = 6, PSA 8,6 ng/ml, Prostatavolumen 60 cm3: Trotz formal niedrigem Risiko nach D’Amico sollte (auf Grund der Anzahl der Stanzen) eine Hochgruppierung erwogen werden und die perkutane Strahlentherapie in der intermediären Risikogruppe erfolgen.

Frühes Prostatakarzinom

Eine der kurativen Behandlungsoptionen beim lokal begrenzten frühen Prostatakarzinom ist die perkutane Strahlentherapie. Diese gut verträgliche Behandlung kann insbesondere bei älteren Patienten (>65 Jahre) oder bei Patienten, die sich nicht für eine aktive Überwachung entscheiden, zu einer komplikationslosen Heilung führen.
Die Patienten bleiben in der Regel auch während der ambulanten Bestrahlungsserie leistungsfähig. Die Mehrheit der Patienten hat keine moderaten oder schweren frühen Nebenwirkungen. Insgesamt besteht ein geringes Risiko für Spätfolgen (<5–10 % Grad 3).
Das klinische Zielvolumen der perkutanen Strahlentherapie ist die Prostata, da die Gefahr einer Kapselüberschreitung oder einer Samenblaseninfiltration gering ist, wie in operativen Serien gezeigt wurde (Abb. 7).
Die Dosierung der konventionell fraktionierten Strahlentherapie sollte ca. 74 Gy betragen (Wirth et al. 2011).
Bei einem frühen Prostatakarzinom ist eine Androgendeprivation nach derzeitiger Datenlage nicht mit einer Verbesserung des Ergebnisses verbunden und nicht angezeigt.

Prostatakarzinom der Intermediären Risikogruppe

Die perkutane Strahlentherapie ist bei Prostatakarzinom mit intermediärem Risiko eine der kurativen Behandlungsoptionen.
Die intermediäre Risikogruppe stellt jedoch ein heterogenes Kollektiv dar. Ein lokal begrenztes Prostatakarzinom mit wenigen positiven Stanzen eines Gleason-(3 + 4 = 7)-Tumors nimmt einen anderen onkologischen Verlauf als ein Tumor mit vielen positiven Stanzen mit prädominanter Gleason-4-Komponente und Perineuralscheideninfiltration (Pn1). Daher sollte in Abhängigkeit aller Risikofaktoren gegebenenfalls eine Intensivierung der Behandlung diskutiert werden. Die Optionen der Intensivierung umfassen Androgendeprivation als auch Erhöhung der Bestrahlungsdosis (Dosiseskalation).
Das klinische Zielvolumen umfasst in der Regel die Prostata einschließlich der Basis der Samenblasen.
Die Dosierung der konventionell fraktionierten Strahlentherapie sollte ca. 74 Gy bis <80 Gy betragen (Wirth et al. 2011).
Eine neoadjuvante Androgendeprivation für 3–6 Monate kann das Überleben verbessern, ist jedoch mit zusätzlichen Nebenwirkungen verbunden (siehe nächster Absatz). Vorteile einer adjuvanten Androgendeprivation sind nach derzeitiger Datenlage bei lokal begrenzten Prostatakarzinomen mit intermediärem Risiko nicht nachgewiesen.

Lokal begrenztes Prostatakarzinom der Hochrisikogruppe

Die perkutane Strahlentherapie in Kombination mit einer Androgendeprivation ist für Patienten mit einem lokal begrenzten Prostatakarzinom der hohen Risikogruppe eine der kurativen Behandlungsoptionen.
Das klinische Zielvolumen umfasst die Prostata und die Samenblasenregion. Die Mitbehandlung der Lymphabflusswege wurde in klinischen Studien getestet, jedoch ist ein Vorteil für das Überleben nicht abschließend belegt, während das Nebenwirkungsrisiko moderat ansteigt. Eine Verbesserung des PSA-rezidivfreien Überlebens hingegen ist belegt. Mit Hilfe von initialem PSA, bioptischem Gleason-Score und klinischem T-Stadium sollte anhand von Daten aus großen operativen Serien das Risiko für okkulte Lymphknotenmetastasierung abgeschätzt werden (Abb. 7, Eifler et al. 2013). Bei hohem Risiko (>30 %) und bei intermediärem Risiko (>15 %) sollte eine Bestrahlung des pelvinen Lymphabflusses bei fehlendem klinischen Nachweis von Lymphknotenmetastasen erwogen werden. Das erhöhte Risiko für frühe und späte Nebenwirkungen und der bislang fehlende Nachweis eines Gesamtüberlebensvorteils bei Verbesserung des PSA-rezidivfreien Überlebens bei einer Bestrahlung des pelvinen Lymphabflusses muss mit dem Patienten besprochen werden. Insbesondere bei Patienten mit Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus, entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen) und ausgedehnten abdominellen Voroperationen (mit dem Risiko für fixierte Darmschlingen und Verwachsungen) sollte eine Mitbehandlung der pelvinen Lymphabflusswege kritisch diskutiert werden.
Die Dosierung der konventionell fraktionierten Strahlentherapie sollte 74 Gy bis <80 Gy betragen (Wirth et al. 2011).
Bei einem lokal begrenzten Tumor der hohen Risikogruppe ist eine neoadjuvante und adjuvante Androgendeprivation für 2–3 Jahre mit einem signifikanten Überlebensvorteil verknüpft. Jedoch ist eine Langzeit-Androgendeprivation für viele Patienten sehr belastend. Nebenwirkungen, wie Libidoverlust, Fatigue, Osteoporose, Muskelabbau etc. sind häufig. Eine Erhöhung der Inzidenz für Herzinfarkte und Diabetes mellitus wurde beobachtet (Keating et al. 2013).
Wichtig
Patienten mit einem Prostatakarzinom der Hochrisikogruppe haben einen Überlebensvorteil durch eine die Strahlentherapie begleitende Androgendeprivation. Jedoch für Patienten mit Risikofaktoren für eine kardiale Mortalität besteht möglicherweise kein Überlebensvorteil durch eine langfristige Androgendeprivation.
Daher kann für selektierte Patienten (Gleason-Score < 8, Komorbidität) eine 6-monatige neoadjuvante Androgendeprivation ausreichend sein (Denham und Steigler 2013, Pisansky et al. 2014, Denham et al. 2014).
Oft ist die Zeit bis zum Erreichen normaler Testosteronwerte (sog. Testosteron-recovery) bei älteren Männern (u. U. bereits nach 6-monatiger Androgendeprivation) verzögert, dies führt zu einer anhaltenden Beeinträchtigung durch den fortgesetzten Androgenentzug (Bian and Hoffman 2013).

Strahlentherapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms

Bei einen lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom ist die perkutane Strahlentherapie in Kombination mit einer Langzeit Androgendeprivation die Behandlungsoption der Wahl. Bei selektierten Patienten kann alternativ eine radikale Prostatektomie erfolgen, oft – bei Bestätigung der Risikofaktoren – gefolgt von einer postoperativen Strahlentherapie. In dieser Situation ist die Dosis der adjuvanten Strahlentherapie um ca. 10–15 % reduziert im Vergleich zur primären perkutanen Strahlentherapie.
Das klinische Zielvolumen umfasst die Prostata und die Samenblasen. Die Mitbehandlung der Lymphabflusswege sollte erwogen werden, da der pelvine Lymphabfluss bei einem Großteil der Patienten der klinischen Studien in das Bestrahlungsvolumen einbezogen wurde. Jedoch konnte deren Wert bisher nicht abschließend geklärt werden. Bei Patienten mit Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus, entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen) oder ausgedehnten abdominellen Voroperationen (mit dem Risiko für fixierte Darmschlingen und Verwachsungen) ist mit einem individuell höheren Risiko für Nebenwirkungen zu rechnen, daher sollte mit diesen Patienten eine Mitbehandlung der pelvinen Lymphabflusswege kritisch abgewogen werden.
Die Dosierung der konventionell fraktionierten Strahlentherapie sollte im Bereich der Prostata 74–78 Gy betragen (Wirth et al. 2011).
Bei lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinomen ist eine neoadjuvante und adjuvante Androgendeprivation für 2–3 Jahre mit einem signifikanten Überlebensvorteil verknüpft. Die neoadjuvante Androgendeprivation sollte 2–3 Monate vor Beginn der perkutanen Strahlentherapie eingeleitet werden, um eine bestmögliche Verkleinerung der Prostata und des Tumors zu erreichen. Jedoch sollte vor Einleitung der Androgendeprivation eine geeignete Bildgebung der Prostataregion (bevorzugt MRT) erfolgen, um eine Bestrahlung der ursprünglichen Tumorausdehnung sicherzustellen und ggf. vergrößerte Lymphknoten zu identifizieren.

Strahlentherapie des lokoregionär fortgeschrittenen Prostatakarzinoms

Bei Patienten mit klinisch oder histopathologisch nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen ohne Hinweis auf Fernmetastasen ist eine alleinige Androgendeprivation heute Standard. Jedoch profitieren selektierte Patienten mit einem lokoregionär fortgeschrittenen Prostatakarzinom von einer lokal ablativen Therapie. Ausgewählte Patienten werden einer radikalen Prostatektomie mit erweiterter Lymphadenektomie zugeführt, bei anderen Patienten stellt sich erst postoperativ ein lokoregionär fortgeschrittenes Prostatakarzinom heraus. Bei Nachweis von Lymphknotenmetastasen kann eine postoperative Strahlentherapie zu einer Verbesserung des Ergebnisses im Vergleich zu alleiniger Androgendeprivation führen und sollte dem Patienten angeboten werden (Da Pozzo et al. 2009).
Bei selektierten Patienten kann eine primäre perkutane Strahlentherapie in Kombination mit einer Langzeit-Androgendeprivation eine alternative Behandlungsoption zur Radikaloperation darstellen.
Das klinische Zielvolumen umfasst die Prostata, den Tumor, die Samenblasen und die pelvinen Lymphabflusswege. Bei Patienten mit Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus, entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen) oder ausgedehnten abdominellen Voroperationen (mit dem Risiko für fixierte Darmschlingen und Verwachsungen) muss jedoch eine Mitbehandlung der pelvinen Lymphabflusswege vorsichtig diskutiert werden.
Die Dosierung der konventionell fraktionierten Strahlentherapie sollte im Bereich der Prostata >70 Gy (je nach Ausdehnung des Tumors) betragen. Die Dosis im Bereich des nicht suspekten Lymphabflussgebietes sollte 50 Gy nicht überschreiten, bei makroskopischen Lymphknotenmetastasen kann mit modernen Bestrahlungstechniken unter Berücksichtigung der umliegenden Normalgewebe eine lokale Dosiserhöhung (z. B. bis 60 Gy) geprüft werden.
Bei lokoregionär fortgeschrittenen Prostatakarzinomen ist eine begleitende Androgendeprivation für mindestens 3 Jahre, ggf. unbegrenzt erforderlich. Ob in dieser Situation eine intermittierende Androgendeprivation möglich ist, muss geklärt werden. Die neoadjuvante Androgendeprivation sollte 2–3 Monate vor Beginn der perkutanen Strahlentherapie eingeleitet werden, um eine bestmögliche Verkleinerung der Prostata und des Tumors zu erreichen. Jedoch sollte vor Einleitung der Androgendeprivation eine geeignete Bildgebung der Prostataregion und des Beckens (bevorzugt MRT) und eine Knochenszintigraphie erfolgen, um eine Bestrahlung der ursprünglichen Tumorausdehnung sicherzustellen und ggf. vergrößerte Lymphknoten zu identifizieren.

Transurethrale Resektion der Prostata bei obstruktiven Symptomen

Einzelne Patienten haben Im Vorfeld der Strahlentherapie ausgeprägte irritative Miktionsstörungen. Eine transurethrale Resektion der Prostata (TURP) im Vorfeld sollte nach Möglichkeit vermieden werden, da es Hinweise auf eine Verschlechterung der Prognose gibt, die möglicherweise auf eine perioperative Tumorzellverschleppung zurückzuführen ist. Zudem wurde eine Zunahme der Nebenwirkungsrate nach Strahlentherapie beschrieben. In dieser Situation kann nach histologischer Sicherung durch eine Androgendeprivation (oder Einnahme von 5α-Reduktasehemmern) oft eine Verkleinerung der Prostata erreicht werden, wodurch die obstruktiven Symptome regredient sein können.

Nachsorge

Das Ziel der Nachsorge nach perkutaner Strahlentherapie ist die Erkennung eines Tumorprogresses oder von therapiebedingten Nebenwirkungen.
Der biochemischen Kontrolle (PSA-Wert) kommt neben der klinischen Untersuchung eine besondere Bedeutung zu. Das PSA-Rezidiv ist ein – noch nicht abschließend evaluiertes – Surrogat für das metastasenfreie und das Gesamtüberleben.
Cave
Von einem Rezidiv nach Strahlentherapie ist erst bei einer PSA-Erhöhung von 2 ng/ml über den Nadir auszugehen (Phoenix-Definition, Kuban et al. 2006, Ray et al. 2006).
Gelegentlich findet man innerhalb der ersten 2–3 Jahre nach Strahlentherapie (gehäuft nach Brachytherapie, aber auch nach perkutaner Strahlentherapie) einen PSA-Anstieg, der nicht auf einen lokalen Tumorprogress zurückzuführen ist, sondern spontan nach mehreren Monaten (bis zu 15 Monaten) rückläufig ist. Diesen Anstieg wird Bounce-Effekt genannt.
Bei einer Prostatabiopsie in den ersten Jahren nach Strahlentherapie findet man oft residuelle Tumorzellen, die teils mit regressiven Veränderungen vergesellschaftet sind. Auch bei diesen Patienten kommt es meist nicht zu einen Lokalrezidiv. Aus diesen Gründen ist eine interdisziplinäre Falldiskussion auch in der Nachsorge vor Einleitung weiterer Therapieverfahren erforderlich, um nicht begründete Salvage-Therapien zu vermeiden.
Um Nebenwirkungen der Strahlentherapie weitgehend zu erfassen, wird von der Strahlenschutzgesetzgebung eine regelmäßige Nachsorge durch den behandelnden Strahlentherapeuten gefordert.

Nebenwirkungen einer perkutanen Strahlentherapie

Frühe und späte Nebenwirkungen

In der Strahlentherapie unterscheidet man frühe von späten Nebenwirkungen (Herrmann et al. 2006).
Frühe Nebenwirkungen treten im Laufe der Strahlentherapie in Abhängigkeit von der Bestrahlungsdosis, der Dosis pro Woche und vom Bestrahlungsvolumen auf und klingen in der Regel nach einigen Wochen spontan wieder ab. In erster Linie sind hochproliferative Gewebe betroffen (Epithelien). Eine Behandlung sollte symptomorientiert erfolgen.
Medikation bei Symptomen während der Strahlentherapie
Bei Miktionsbeschwerden:
Bei Blähungen:
  • z. B. Fenchel-Anis-Kümmel-Tee
  • z. B. Simethicon Kautabletten (3-mal 85 mg)
Bei Darmkrämpfen: z. B. N-Butylscopolaminiumbromid Zäpfchen
Bei hämorrhoidalen Beschwerden: z. B. kortisonhaltige Zäpfchen oder Salbe
Bei Obstipation, stuhlgefülltem Enddarm: z. B. Bisacodyl Zäpfchen
Späte Nebenwirkungen manifestieren sich definitionsgemäß frühestens nach 3 Monaten, teilweise erst nach Jahren. Eine spontane Linderung der späten Folgen ist möglich, jedoch sind Spätfolgen meist irreversibel und teilweise auch progredient. Die Ursachen sind komplex: Veränderungen der kapillaren Gefäße, der Organstruktur und des Bindegewebes können in Abhängigkeit der Gesamtdosis, der Fraktionierung und des Bestrahlungsvolumens zum chronischen Strahlenschaden bis zum Gewebsuntergang führen.
Merke
Die beste Prophylaxe später Strahlenfolgen ist die Schonung der Risikoorgane.

Enddarm/Darm

Die frühe und die späte gastrointestinale Toxizität sind volumen- und dosisabhängig. Je mehr Darm im bestrahlten Volumen liegt, desto höher ist die Rate an Nebenwirkungen. Auch höheres Alter, abdominelle Voroperationen, Diabetes mellitus, Hämorrhoiden und inflammatorische Darmerkrankungen können ein erhöhtes Risiko darstellen (Bian and Hoffman 2013). Die Behandlung sollte symptomorientiert erfolgen. Bei wiederholtem rektalem Blutabgang ist eine koloskopische Abklärung erforderlich. Eine frühzeitige Biopsie der rektalen Schleimhaut (oder der Prostata) nach Strahlentherapie sollte vermieden werden, um Komplikationen durch Wundheilungsstörungen zu vermeiden.
Praxistipp
Empfehlungen für die Therapie bei chronischer Proktitis/rezidivierenden rektalen Blutungen:
1.
Kortisonhaltige Zäpfchen (2-mal 1 Zäpfchen für 14 Tage)
 
2.
Mesalazin 250 (2- bis 3-mal 1 Zäpfchen für mindestens 3 Wochen)
 
3.
Endoskopische Sklerosierungstherapie (z. B. Laser) bei symptomatischen Blutungen
 
4.
Hyperbare Sauerstofftherapie (Ultima Ratio vor ausgedehnter OP)
 
Schwerwiegende Komplikationen des Darms wie Strikturen, Nekrose oder Fistelung sind mit weniger als 5 % sehr selten. Bei Folgeoperationen muss die Vorbestrahlung berücksichtigt werden, da es zu einer erhöhten Rate an Wundheilungsstörungen kommen kann.
Eine Prophylaxe für Spätkomplikationen im Bereich des Enddarms besteht in einer sorgfältigen Bestrahlungsplanung und -durchführung (z. B. IGRT, Abschn. 3.3), bei der die Enddarmschleimhaut bestmöglich geschont wird.

Blase und Harnröhre

Frühe urogenitale Nebenwirkungen sind irritative Miktionsstörungen mit Dysurie und Pollakisurie, die oft auf Alpha-Rezeptorenblocker (z. B. Tamsulosin) gut ansprechen.
Späte Nebenwirkungen der Harnblase oder der Harnröhre sind selten, und können sich über Jahre entwickeln. Es kann zu chronischer Atrophie des Urothels mit Ausbildung von Teleangiektasien und fibrotischen Umbauprozessen kommen. Dies äußert sich klinisch als verminderte Speicherkapazität, Hämaturie oder Fistelbildung. Im Bereich der Harnröhre kann es zu Strikturen kommen, die operativ beseitigt werden müssen. Eine Inkontinenz nach perkutaner Strahlentherapie ist sehr selten, in erster Linie nach erneuten Eingriffen im Bereich der Harnröhre oder Blase. Vorbestehende Miktionsbeschwerden und transurethrale Resektionen der Prostata/Blase (TURP, TURB) sind Risikofaktoren für späte Nebenwirkungen. Jeder erneute Eingriff im Beckenbereich birgt das Risiko für Wundheilungsstörungen und größere Eingriffe sollten daher in erfahrenen Behandlungszentren erfolgen.
Die wirksamste Prophylaxe der späten Nebenwirkungen der Blase ist die Schonung weiter Teile der Blasenschleimhaut. Dies kann nach der sorgfältigen Bestrahlungsplanung durch eine konstante mittelgradige Blasenfüllung während der einzelnen Strahlentherapiefraktionen erreicht werden.

Potenz/Fertilität

Eine erektile Dysfunktion entwickelt sich graduell über Jahre nach Strahlentherapie bei der Mehrheit der Patienten (nach 2 Jahren ca. 50 %, nach 10 Jahren ca. 80–90 %). Risikofaktoren sind vorbestehende Beschwerden, Alter, Diabetes mellitus und Androgendeprivation. Ein Behandlungsversuch mit Phosphodiesterase-V-Inhibitoren ist oft erfolgreich.
Durch Streudosis im Bereich der strahlenempfindlichen Hoden ist eine Infertilität wahrscheinlich, jedoch ist eine Erholung der Spermatogenese nach Monaten möglich. Patienten mit Kinderwunsch sollten über die Option einer Kryokonservierung von Spermien beraten werden. Eine hinreichende Verhütung ist während und für einzelne Monate nach der Strahlentherapie zu fordern, um eine Befruchtung mit möglicherweise durch die Strahlentherapie erbgutgeschädigter Spermien zu verhindern.

Fatigue-Syndrom

Als Folge der Behandlung kann ein (selten ausgeprägtes) Erschöpfungssyndrom auftreten. Dieses geht mit Abgeschlagenheit, erhöhtem Schlafbedürfnis und Konzentrationsschwäche einher. Das Fatigue-Syndrom kann auch Monate nach Abschluss der Behandlung fortbestehen. Nach alleiniger Strahlentherapie ist das Fatigue-Syndrom sehr selten.
Neben der Strahlentherapie kann auch eine Androgendeprivation zu einer teils ausgeprägten Fatigue-Symptomatik führen. In diesem Fall könnte das Absetzen/Umstellen der systemischen Therapie einen kausalen Therapieansatz darstellen. Neben Therapie-assoziierten können auch psychosomatische Ursachen vorliegen. Eine symptomorientierte Therapie ist angezeigt, jedoch oft schwierig.

Zweitkarzinominduktion

Ionisierende Strahlung kann nach einer Latenzzeit von über 5 Jahren, in der Regel aber erst sehr viel später, ein strahleninduziertes Karzinom hervorrufen. Nach Strahlentherapie des Prostatakarzinoms ist die Inzidenz für ein strahleninduziertes Karzinom gering, ca. 1 von 70 langzeitüberlebenden Patienten kann im Laufe des Lebens ein zusätzliches Karzinom entwickeln. Die Inzidenz an Blasen-, Hoden- und Rektumtumoren ist gering erhöht, dies kann auch teilweise in der Früherkennung im Rahmen der engmaschigen urologischen Nachsorge dieser Patienten begründet sein. Hochwahrscheinlich behandlungsassoziiert ist jedoch das Auftreten von Sarkomen im Beckenbereich. Die Inzidenz hierfür liegt bei etwa 1 von 220 Langzeitüberlebenden (Pickles und Phillips 2002).
Merke
In einer Gruppe von 1.000 75-Jährigen sind nach 10 Jahren 250 Krebsneuerkrankungen zu erwarten. Von 1.000 an Prostatakrebs bestrahlten, 75-jährigen Patienten sind nach 10 Jahren 254 Patienten an Krebs erkrankt, ein Anstieg von <1 %.

Interstitielle Brachytherapie

Die interstitielle Brachytherapie bezeichnet das Einbringen von radioaktiven Strahlkörpern in das zu behandelnde Organ. Der Vorteil ist die lokal sehr hohe Dosis mit einem steilen Dosisabfall und damit einer geringen Umgebungsdosis. Im Bereich der Prostata erfolgt die Implantation von perineal. Man verwendet bei Prostatakarzinomen prinzipiell 2 Verfahren: die permanente interstitielle Brachytherapie (Seedimplantation) und die temporäre interstitielle Brachytherapie.

Permanente interstitielle Brachytherapie (LDR-Brachytherapie)

Bei der permanenten interstitiellen Brachytherapie (Seedimplantation) werden ultraschallgestützt von perineal viele kleine radioaktive Teilchen (Seeds) systematisch in der Prostata verteilt. Das klinische Zielvolumen ist die Prostata.
Das Zielgebiet wird in der Folge mit einer niedrigen Dosisrate über einige Wochen bestrahlt (Low-dose-rate-Brachytherapie, LDR-Brachytherapie). Es werden hauptsächlich Jod-125 (Halbwertszeit 60 Tage) oder Palladium-103 (Halbwertszeit 17 Tage) Seeds verwendet, die entweder einzeln oder als Ketten (Strands) verwendet werden. Die Verteilung der einzelnen Seeds wird online anhand der Prostatagröße ultraschall- und computergestützt berechnet. Die Dosisverteilung wird während der Implantation simuliert und kann individuell modifiziert werden.
Die Option einer alleinigen LDR-Brachytherapie besteht bei lokal begrenzten, einseitigen, gut differenzierten Tumoren (T1/T2a N0 M0, Gleason-Score < 7, PSA < 10 ng/ml). Das Prostatavolumen sollte 50–60 cm3 nicht überschreiten und es sollten maximal 2/12 Stanzen positiv sein. Die durchschnittliche Lebenserwartung des Patienten sollte 10 Jahre nicht unterschreiten und es sollten keine obstruktiven Beschwerden bestehen (Wirth et al. 2011).
Auch bei frühen intermediären Prostatakarzinomen kann die alleinige LDR-Brachytherapie angewendet werden. Bei fortgeschritteneren Tumoren besteht die Option einer LDR-Brachytherapie in Kombination mit Androgendeprivation und/oder perkutaner Bestrahlung. Für diese Situation ist das optimale Vorgehen jedoch noch nicht geklärt.
Die Vorteile der LDR-Brachytherapie sind die kurze Behandlungsdauer, der minimalinvasive Eingriff und die gute Schonung der umliegenden Gewebe (Blase, Rektum).
Nachteilig ist, dass im Gegensatz zur perkutanen Strahlentherapie eine Anästhesie erforderlich ist, und ein perioperatives Risiko (Blutungen, Infektionen, Thrombosen) besteht. Selbst bei einer korrekten Planung und Applikation kann nicht immer vermieden werden, dass die Harnröhre mit einer hohen kumulativen Dosis belastet wird. Es kann gelegentlich zu anhaltenden irritativen Miktionsbeschwerden kommen. Zudem gibt es eine geringe Strahlenbelastung der Umwelt bis zum Abklingen der implantierten Strahler.
Für etwa 2 Tage verbleibt ein Harnblasenkatheter postoperativ, bis eine spontane Miktion möglich ist. Supportiv werden NSAID und Alpha-Rezeptorenblocker für ca. 4 Wochen verordnet.
Vier Wochen nach LDR-Brachytherapie, nach Abschwellen der Prostata, wird ein sog. Postplan erstellt. Dazu wird eine Schnittbildgebung (CT und/oder MRT) der Prostata in die Bestrahlungsplanungssoftware eingelesen und die resultierende Dosisverteilung berechnet. Sollten sich hierbei größere Dosislücken ergeben, kann individuell über eine Nachspickung oder eine perkutane Aufsättigung entschieden werden.
Wesentliche Parameter zur Beurteilung des Postplans sind die V100 (Volumen der Prostata, das mit 100 % der verordneten Dosis bestrahlt wurde, Ziel: >90 %) und D90 (Dosis mit der 90 % der Prostata bestrahlt wurden, Ziel: >90 %), als auch Dosisgrenzwerte an den Risikoorganen.

Temporäre interstitielle Brachytherapie (HDR-Brachytherapie)

Die temporäre interstitielle HDR-Brachytherapie (High-dose-rate-Brachytherapie, HDR-Brachytherapie) wird in spezialisierten Zentren durchgeführt. In Deutschland ist die HDR-Brachytherapie weniger als die LDR-Brachytherapie, in Skandinavien und Großbritannien jedoch weiter verbreitet.
Die Indikation zur HDR-Brachytherapie besteht in Kombination mit einer perkutanen Strahlentherapie bei lokal begrenzten und lokal fortgeschrittenen (T3) Prostatakarzinomen aller Risikogruppen. Noch ungeklärt ist, ob Patienten mit Hochrisiko-Prostatakarzinomen auch von einer ergänzenden Androgendeprivation profitieren. Die alleinige HDR-Brachytherapie bei frühen Prostatakarzinomen sollte im Rahmen klinischer Studien erfolgen (Wirth et al. 2011).
Die Vorteile der HDR-Brachytherapie sind die kurze Behandlungsdauer, der minimalinvasive Eingriff und die gute Schonung der umliegenden Normalgewebe durch den steilen Dosisrandabfall.
Nachteilig ist, dass im Gegensatz zur perkutanen Strahlentherapie eine Anästhesie erforderlich ist und ein perioperatives Risiko (Blutungen, Infektionen, Thrombosen) besteht.
Bei der HDR-Brachytherapie werden ultraschallgestützt transperineal Applikatoren in die Prostata gestochen. Die Position der einzelnen Nadeln wird anhand der Prostatagröße definiert, um eine gute Erfassung des Zielvolumens zu gewährleisten. Die Dosisverteilung wird während der Implantation simuliert und kann individuell über die Haltedauer des Strahlers an den einzelnen Positionen modifiziert werden. Die Bestrahlung erfolgt im Afterloading-Verfahren in z. B. 2 Sitzungen an 2 Tagen (Hoskin et al. 2013).
Ein Spezialverfahren ist die gepulste interstitielle Brachytherapie (Pulse-dose-rate Brachytherapie, PDR-Brachytherapie). Hierbei werden nach Implantation der Applikatoren über z. B. 2 Tage stündlich fraktionierte Bestrahlungen im Afterloading-Verfahren durchgeführt.

Nachsorge

Das Ziel der Nachsorge nach Brachytherapie ist die Erkennung eines Tumorprogresses oder von therapiebedingten Nebenwirkungen. Um Nebenwirkungen der Strahlentherapie weitgehend zu erfassen, wird von der Strahlenschutzgesetzgebung ergänzend zur regelmäßigen urologischen Kontrolle eine Nachsorge durch den behandelnden Strahlentherapeuten gefordert.
Ein PSA-Rezidiv wird wie bei der perkutanen Strahlentherapie bei einem PSA-Anstieg um > 2 ng/ml über den Nadir nach Implantation angenommen. Bei einem PSA-Wiederanstieg innerhalb der ersten 2–3 Jahre ist in erster Linie ein PSA-Bounce-Effekt anzunehmen und eine weitere Beobachtung angezeigt. In der Regel fällt der PSA-Wert spontan nach etwa 1 Jahr wieder deutlich ab. Eine frühzeitige Prostatabiopsie wird nicht empfohlen. Es können auch 2–3 Jahre nach einer Strahlentherapie des Prostatakarzinoms residuelle Tumorzellen nachgewiesen werden und oft finden sich auch regressive Veränderungen in der Stanze, die als prognostisch günstig zu werten sind.
Im Falle eines PSA-Rezidives, möglichst nach histologischer Sicherung und bestmöglichem Ausschluss einer Metastasierung, ist eine perkutane Bestrahlung bis 45 Gy oder eine andere Salvage-Prozedur zu erwägen. Auch eine radikale Prostatektomie in spezialisierten Zentren ist als Salvage-Therapie trotz erhöhter Morbidität zu diskutieren.

Experimentelle Therapien

Neben den allgemein akzeptierten Therapieverfahren beim Prostatakarzinom (radikale Prostatektomie, perkutane und interstitielle Strahlentherapie, aktive Überwachung, konservative Therapie, Hormontherapie) existiert eine Vielzahl weiterer Verfahren, die aufgrund mangelnder Daten zu Effektivität und Sicherheit als experimentell anzusehen sind. Zu diesen experimentellen Therapien gehören die Behandlung mit hochintensivem fokussierten Ultraschall (HIFU), die Kryotherapie, Hyperthermie, Radiofrequenzablation und Lasertherapie. Neben ihrer relativ geringen Bedeutung als organablative Therapieverfahren ist jedoch ein zunehmendes Interesse an diesen Techniken im Rahmen der sog. fokalen Therapie zu verzeichnen, bei denen nur ein Teil des tumortragenden Organs zerstört wird.

Hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU)

Der hochintensive fokussierte Ultraschall (HIFU) gilt beim lokal begrenzten Prostatakarzinom als experimentelles Verfahren. Die S3-Leitlinie empfiehlt, diese Therapie nur im Rahmen prospektiver Studien einzusetzen (DGU 2011). Anders ist die Situation beim Lokalrezidiv nach Strahlentherapie. Hier ist der Einsatz der HIFU-Therapie eine Option (DGU 2011).
Die Gefahr schwerer Nebenwirkungen besteht auch bei der HIFU-Therapie. Hier sind vor allem rektourethrale Fisteln zu nennen, die therapeutisch beträchtliche Probleme verursachen können (Ahmed et al. 2009, Elterman et al. 2011, Uchida et al. 2011, Crouzet et al. 2013). In einer großen aktuellen Serie wurde eine rektourethrale Fistelrate nach (wiederholter) HIFU-Therapie von 0,4 % berichtet. Hinsichtlich des Erhalts von Potenz und Kontinenz sind die Erfolgsraten der HIFU-Therapie (EAU 2013) nicht besser als diejenigen der nervenerhaltenden radikalen Prostatektomie, die bei diesem Niedrigrisikokollektiv zumeist ebenfalls eine Option darstellt.

Kryochirurgie

Von dem Einsatz der Kryotherapie wird sowohl beim lokalbegrenzten als auch beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom mangels ausreichender Studiendaten abgeraten (DGU 2011). In einer kleinen randomisierten Studie anhand von 62 Patienten mit cT2c- bis cT3b-Tumoren war in Kombination mit einer neoadjuvanten und kurzzeitigen Hormontherapie eine relativ niedrig dosierte perkutane Strahlentherapie (66 Gy) einer Kryotherapie hinsichtlich der biochemischen Tumorkontrolle überlegen, keine Unterschiede waren beim tumorspezifischen Überleben und Gesamtüberleben feststellbar (Chin et al. 2012). Auch gegenüber der radikalen Prostatektomie sind die biochemischen Kontrollraten bei Niedrigrisikotumor nach Kryotherapie ungünstiger (EAU 2013).

Fokale Therapieverfahren

Unter fokalen Therapieverfahren werden beim Prostatakarzinom Techniken verstanden, die eine Indexläsion (den größten Tumor mit dem höchsten Malignitätsgrad) lokal umschrieben zerstören und die übrige Drüse und die umgebenden Strukturen unversehrt lassen (Valerio et al. 2013).
Fokale Therapieverfahren als Alternative zur aktiven Überwachung werden als Möglichkeit angesehen, die Übertherapie beim lokal begrenzten Prostatakarzinom zu reduzieren. Gegenwärtig liegen noch keine ausreichenden Daten aus vergleichenden Studien vor, um den Einsatz fokaler Therapieverfahren außerhalb von klinischen Studien zu empfehlen (Valerio et al. 2013, EAU 2013). In der Leitlinie der EAU werden folgende Voraussetzungen für die Erwägung fokaler Therapieverfahren genannt:
  • die Durchführung einer transperinealen Template-Mapping-Biopsie oder alternativ einer MRT-ultraschallfusionierten transrektalen Biopsie in einem erfahrenen Zentrum,
  • niedriges oder moderates tumorassoziiertes Risiko (klinisches Stadium T1 und radiologisches Stadium < T2b),
  • keine vorherige Strahlentherapie der Prostata,
  • strenge Indikationsstellung und
  • detaillierte Aufklärung bei Patienten mit vorherigen operativen Eingriffen an der Prostata,
  • Aufklärung der Patienten über den experimentellen Charakter der Behandlung und über die Möglichkeit einer wiederholten Therapie (EAU 2013).
Der Einsatz bei Patienten mit einer Lebenserwartung von unter 10 Jahren (wie in der Leitlinie der EAU als Option genannt) sollte nur unter strenger Indikationsstellung im Rahmen von Studien erfolgen. Fokale Therapien sollten nicht bei Patienten zum Einsatz kommen, die von einer kurativen Therapie nicht profitieren können und bei denen selbst derartige Verfahren eine Überbehandlung darstellen würden (Valerio et al. 2013).

Adjuvante und neoadjuvante Therapiestrategien

Neoadjuvante Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie

Trotz intensiver Untersuchung dieser Frage konnte für eine neoadjuvante Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie keinen Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens nachgewiesen werden (DGU 2011). Daher wird die neoadjuvante Hormontherapie beim lokalbegrenzten Prostatakarzinom von der S3-Leitlinie nicht empfohlen (DGU 2011).
Etwas anders ist die Situation beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Hier spricht sich S3-Leitlinie gegen die neoadjuvante Hormontherapie aus: „Bei Patienten mit klinisch lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom sollte vor radikaler Prostatektomie keine neoadjuvante hormonablative Therapie durchgeführt werden.“ (DGU 2011). Das bedeutet, dass in Einzelfällen eine solche Therapie erwogen werden kann mit dem Ziel, eine bessere Resektabilität zu erreichen. Allerdings wird im Begleittext darauf hingewiesen, dass die Datenlage unzureichend und der klinische Gewinn unklar ist und außerdem die histopathologische Begutachtung des Prostatektomiepräparates erschwert wird (DGU 2011).

Adjuvante Hormontherapie nach radikaler Prostatektomie

Bei Patienten mit positiven Lymphknoten nach radikaler Prostatektomie konnte eine kleine randomisierte Studie der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) einen Überlebensvorteil für eine adjuvante Hormontherapie gegenüber einer späteren Therapie bei symptomatischem Tumorprogress zeigen (Messing et al. 2006). Unklar ist, ob in diesem Falle auch ein Behandlungsbeginn zum Zeitpunkt des PSA-Rezidivs einer sofortigen hormonellen Behandlung gleichwertig gewesen wäre. Eine aktuelle retrospektive Untersuchung anhand von 369 zwischen 1988 und 2010 am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York operierten Patienten (Touijer et al. 2013) ergab um mehr als 10 % niedrigere 10-Jahre-tumorspezifische Überlebensraten und Gesamtüberlebensraten als im Interventionsarm der ECOG-Studie (Messing et al. 2006). Eine Gleichwertigkeit von adjuvanter und bis zum biochemischen Rezidiv verzögerter Hormontherapie beim lymphknotenpositiven Prostatakarzinom nach radikaler Prostatektomie kann daher ohne Daten aus einem randomisierten Vergleich beider Ansätze nicht als gegeben angenommen werden. Zumindest bei Hochrisikopatienten (mehrere Lymphknoten befallen, Gleason-Score 8–10) erscheint eine verzögerte Hormontherapie aufgrund der gegenwärtigen, allerdings unzureichenden Datenlage als riskant.
Patienten mit lokal fortgeschrittenem, jedoch lymphknotennegativem Tumor profitieren nach einer radikalen Prostatektomie hinsichtlich des Gesamtüberlebens nicht von einer adjuvanten Hormontherapie. Lediglich die PSA-Progression ließ sich durch eine solche Therapie hinauszögern (Wirth et al. 2004, 2007a).

Neoadjuvante Hormontherapie vor Strahlentherapie

Die Trennung von neoadjuvanter und adjuvanter Hormontherapie ist bei bestrahlten Patienten mit Prostatakarzinom nicht ohne Weiteres möglich. Zwar wurde für beide Strategien jeweils ein Vorteil gegenüber einer alleinigen Strahlentherapie beim überwiegend lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom gezeigt (Shelley et al. 2009 A, B, EAU 2013). Im Klinikalltag wird jedoch in der Regel sowohl eine neoadjuvante als auch eine adjuvante Therapie gegeben oder aber allein eine längerfristige adjuvante Therapie. Die S3-Leitlinie empfiehlt die Gabe einer 2- besser 3-jährigen Hormontherapie beim mittels perkutaner Strahlentherapie behandelten lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom, wovon bis zu 6 Monate auch neoadjuvant verabreicht werden können (DGU 2011).

Adjuvante Hormontherapie nach Strahlentherapie

Bei der perkutanen Strahlentherapie ist die Rolle der adjuvanten Hormontherapie gut untersucht. Beim mittels perkutaner Strahlentherapie behandelten lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom gilt hier eine neoadjuvante und/oder adjuvante Hormontherapie für mindestens 2, besser 3 Jahre als Standard (DGU 2011, EAU 2013), da diese Therapie einer alleinigen Strahlentherapie klar überlegen ist (Bolla et al. 2002, 2009). Dies bedeutet jedoch, dass im Falle einer primären perkutanen Strahlentherapie im Vergleich zur radikalen Prostatektomie beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom mehr Patienten den Nebenwirkungen einer langfristigen Hormontherapie ausgesetzt sind. Beim lokal begrenzten Prostatakarzinom wird die adjuvante Hormontherapie (gegebenenfalls auch bis zu 6 Monate neoadjuvant) in der S3-Leitlinie nur bei Patienten mit hohem Risikoprofil empfohlen, wobei die Dauer der Therapie individuell an die Patientensituation angepasst werden sollte. Unklar ist die Bedeutung der adjuvanten Hormontherapie bei Patienten mit intermediärem Risikoprofil, wenn diese mit einer modernen Strahlentherapie (dosiseskaliert, >74 bis <80 Gy) behandelt werden (DGU 2011).

Adjuvante Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie

Die bisher verfügbaren Daten aus randomisierten Studien lassen keine definitive Aussage darüber zu, ob eine unmittelbar adjuvante Strahlentherapie bei Risikopatienten einer rechtzeitigen Salvage-Strahlentherapie im Falle eines PSA-Rezidivs überlegen ist oder eine Überbehandlung darstellt (EAU 2013, Thompson et al. 2013). Durch eine verzögerte Therapie könnte einem Teil der betroffenen Risikopatienten eine Strahlentherapie erspart werden, da ein positiver Absetzungsrand oder organüberschreitender Tumor nach radikaler Prostatektomie nicht immer mit einem Rezidiv verbunden ist. Innerhalb von 10 Jahren entwickelt lediglich etwa die Hälfte der Patienten mit positivem Resektionsrand nach radikaler Prostatektomie ein solches Rezidiv (Rouanne et al. 2013). Die S3-Leitlinie spricht beim lokal fortgeschrittenen Tumor mit positivem Absetzungsrand nach radikaler Prostatektomie eine starke Empfehlung für eine adjuvante Strahlentherapie aus. Beim lokal fortgeschrittenen Tumor mit negativem Absetzungsrand und beim lokalbegrenzten Tumor mit positivem Absetzungsrand dagegen wird die adjuvante Strahlentherapie als Option (Formulierung „sollte“) genannt (DGU 2011), d. h. auch ein primär abwartendes Vorgehen (Strahlentherapie zum Zeitpunkt eines PSA-Rezidivs, „Anstieg aus dem definierten Nullbereich“) ist möglich. Wichtig ist, dass eine verzögerte Strahlentherapie beim PSA-Rezidiv frühzeitig erfolgt, solange der PSA-Wert noch unter 0,5 ng/ml liegt (S3-Leitlinie 2011, EAU 2013). Möglicherweise sollte die Strahlentherapie sogar bei noch niedrigeren Werten, unmittelbar nach Nachweis des PSA-Rezidivs von über 0,2 ng/ml (Pfister et al. 2013) eingeleitet werden.
Für Patienten mit einem lymphknotenpositiven Prostatakarzinom nach radikaler Prostatektomie geben die aktuellen Leitlinien bisher keine Empfehlung hinsichtlich einer adjuvanten Strahlentherapie (DGU 2011, EAU 2013). Daten aus aussagefähigen randomisierten Studien hierzu gibt es bisher nicht. In einer retrospektiven gematchten Analyse fanden sich jedoch Anhaltspunkte dafür, dass eine adjuvante Strahlentherapie beim lymphknotenpositiven Prostatakarzinom nach radikaler Prostatektomie mit einem verlängerten Überleben verbunden sein könnte (Briganti et al. 2011). Es erscheint daher sinnvoll, betroffene Patienten auch über diese Therapiemöglichkeit aufzuklären.

Multimodale Therapie

Zur Frage des Nutzens einer multimodalen Therapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom und/oder lymphknotenpositiven Prostatakarzinom liegen bisher nur wenige Daten vor. Retrospektive Studien legen nahe, dass eine Entfernung der befallenen Lymphknoten und des Primärtumors einer alleinigen Lymphadenektomie überlegen ist und ein verlängertes Überleben ermöglicht (Steuber et al. 2011, EAU 2013). Die Leitlinie der EAU empfiehlt die radikale Prostatektomie als ersten Schritt im Rahmen einer multimodalen Therapie bei ausgewählten Patienten mit Lymphknotenbefall, deren Lebenserwartung über 10 Jahre beträgt (EAU 2013). Zu Beispielen für einen solchen Therapieansatz, Abb. 8, 9 und 10. Eine große retrospektive Studie legt nahe, dass auch Patienten mit positiven Lymphknoten von einer adjuvanten Strahlentherapie profitieren können (Briganti et al. 2011). Zur Ermittlung der optimalen Therapiestrategie wäre die Behandlung von Patienten mit sehr hohem tumorassoziierten Mortalitätsrisiko im Rahmen von interdisziplinären randomisierten Studien wünschenswert.

Diagnostik und Therapie des biochemischen Tumorrezidivs

Sowohl die S3-Leitlinie als auch die EAU-Leitlinie verstehen unter einem biochemischen Rezidiv nach radikaler Prostatektomie eine (mittels 2. Messung bestätigte) Erhöhung des PSA-Wertes auf über 0,2 ng/ml (DGU 2011, EAU 2013). Nach einer primären Strahlentherapie wird ein (ebenfalls mittels 2. Messung bestätigter) PSA-Anstieg um 2 ng/ml über den postoperativ verzeichneten Nadir als biochemisches Rezidiv definiert (DGU 2011, EAU 2013).
Vom PSA-Rezidiv abgegrenzt werden muss das sog. PSA-Bounce-Phänomen, worunter ein vorübergehender PSA-Anstieg nach Strahlentherapie verstanden wird (DGU 2011).
Das PSA im Serum zeigt bei einem Grenzwert von 0,2 ng/ml nach radikaler Prostatektomie das Tumorrezidiv sehr frühzeitig an. Innerhalb der nächsten 7 Jahre entwickeln ohne Therapie weniger als die Hälfte dieser Patienten auch ein klinisches Rezidiv (Stephenson et al. 2006). Deutlich höher (über 80 %) liegt die Wahrscheinlichkeit, innerhalb der nächsten 7 Jahre ein klinisches Rezidiv zu entwickeln, wenn ein PSA-Grenzwert von 0,4 ng/ml verwendet werden würde (Stephenson et al. 2006). In einer Studie anhand von 315 Patienten mit unbehandeltem PSA-Rezidiv wurde beobachtet, dass das PSA-Rezidiv einer klinischen Manifestation von Metastasen um im Median 8 Jahre vorausgeht (Pound et al. 1999). Weitere 5 Jahre vergingen im Median zwischen der Manifestation von Metastasen und dem Tod am Prostatakarzinom (Pound et al. 1999).

Diagnostik des biochemischen Rezidivs

Zur Therapieplanung beim biochemischen Rezidiv sowohl nach radikaler Prostatektomie als auch nach Strahlentherapie ist wichtig, zwischen einem lokalen Rezidiv (welches einer lokalen Salvage-Therapie zugänglich sein könnte) und einem systemischen Rezidiv zu unterscheiden. Eine definitive diagnostische Abgrenzung zwischen lokalem oder biochemischem Rezidiv ist jedoch nicht mit letzter Sicherheit möglich (Punnen et al. 2013). Faktoren, die einer Orientierung liefern können, sind
  • der Gleason-Score und
  • das Tumorstadiums des Prostatektomie-Präparates,
  • die PSA-Kinetik und
  • das Intervall zwischen der Primärtherapie und dem Rezidiv (DGU 2011, EAU 2013).
Während ein biochemisches Rezidiv nach radikaler Prostatektomie ohne histologische Sicherung mittels Salvage-Strahlentherapie behandelt werden kann, wird vor einer Salvage-Prostatektomie die histologische Sicherung empfohlen (DGU 2011). Eine Bildgebung sollte nur zum Einsatz kommen, wenn sie mit hinreichender Wahrscheinlichkeit therapierelevante Informationen liefern werden. So wird von der S3-Leitlinie im Falle eines biochemischen Rezidivs bei einem PSA-Wert unter 10 ng/ml keine Skelettszintigraphie und bei einem PSA-Wert unter 1 ng/ml keine PET/CT-Diagnostik (PET, Positronenemissionstomographie) empfohlen (DGU 2011). Die EAU-Leitlinie nennt sogar einen Wert von 20 ng/ml (oder eine PSA-Velocity über 20 ng/ml/Jahr [PSA-Anstiegsgeschwindigkeit]) unterhalb dem eine Skelettszintigraphie oder ein Abdomen-CT beim PSA-Rezidiv nach radikaler Prostatektomie ohne zusätzlichen diagnostischen Wert sind (EAU 2013).
Nach Strahlentherapie sollte ein Zeitraum von 18 Monaten nach Therapie abgewartet werden, bevor ein biochemisches Rezidiv diagnostiziert wird (EAU 2013).

Therapie des biochemischen Rezidivs

Eine Salvage-Prostatektomie beim Strahlentherapieversagen sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine organbegrenzte Erkrankung wahrscheinlich erscheint. Kriterien, die einen organbegrenzten Tumor wahrscheinlich erscheinen lassen, sind ein PSA unter 10 ng/ml, eine PSA-Verdopplungszeit von über 12 Monaten, Zustand nach Low-dose-Brachytherapie beziehungsweise ein Biopsie-Gleason-Score von unter 7 (EAU 2013). Als experimentelle Alternative kommt bei diesen Patienten auch eine Salvage-HIFU-Therapie in Betracht (DGU 2011). Auch ein abwartendes Vorgehen ist beim Strahlentherapieversagen eine Option (DGU 2011).
Eine Salvage-Strahlentherapie beim PSA-Rezidiv nach radikaler Prostatektomie sollte bei einem PSA-Wert von unter 0,5 ng/ml erfolgen (DGU 2011, EAU 2013). Es wird eine Dosis von mindestens 66 Gy empfohlen (DGU 2011; EAU-Leitlinie: 64–66 Gy, EAU 2013). Für ein persistierendes PSA nach radikaler Prostatektomie gelten dieselben Kriterien wie für PSA-Rezidive (DGU 2011).
Wenn beim PSA-Rezidiv Anhaltspunkte vorliegen, die eine systemische Erkrankung wahrscheinlich erscheinen lassen, wird eine frühzeitige Hormontherapie empfohlen, um die Inzidenz von klinisch manifesten Metastasen zu senken (DGU 2011, EAU 2013).
Unklar ist bisher die Rolle der PET/CT-gesteuerten Resektion einzelner Lymphknotenmetastasen beim PSA-Rezidiv nach radikaler Prostatektomie (Abb. 11 und 12 ). Nahezu alle Patienten benötigen nach einer chirurgischen Entfernung von im PET/CT detektierten Lymphknotenmetastasen unmittelbar oder innerhalb kurzer Zeit nach dem Eingriff eine Hormontherapie (Rigatti et al. 2011), sodass der Nutzen einer solchen invasiven Strategie fraglich bleibt. Eine Verbreitung dieses experimentellen Therapieeinsatzes ohne Prüfung in Studien ist daher kritisch zu sehen.
Der Einsatz einer Hormontherapie gilt beim biochemischen Rezidiv nicht als Standard (DGU 2011). Empfohlen wird ihr Einsatz in der S3-Leitlinie nur im Falle einer symptomatischen lokalen Progression, einer PSA-Verdopplungszeit von unter 3 Monaten oder dem Nachweis einer Fernmetastasierung (DGU 2011). In einer Studie konnte durch eine frühzeitige Hormontherapie in der Hochrisiko-Subgruppe mit einem Gleason-Score von 8–10 oder einer PSA-Verdopplungszeit von unter 12 Monaten das Auftreten von klinisch nachweisbaren Metastasen verzögert werden (Moul et al. 2004). Die Zurückhaltung der S3-Leitlinie in der Empfehlungsstärke bei der Hormontherapie des PSA-Rezidives ist durch die bisher ungenügende Datenlage begründet. Das Fehlen von positiven Beweisen in dieser Frage bedeutet nicht notwendigerweise die Gleichwertigkeit von sofortiger und verzögerter Hormontherapie beim PSA-Rezidiv. Insbesondere bei Hochrisikopatienten mit rascher PSA-Dynamik und hohen Gleason-Score erscheint eine Verzögerung einer hormonellen Therapie durchaus riskant.

Nachsorge des kurativ behandelten Prostatakarzinom

Die S3-Leitlinie empfiehlt eine Nachsorgeuntersuchung innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss der kurativen Therapie (DGU 2011). Wenn keine Symptome vorliegen, sollten danach die Nachsorgeuntersuchungen in den ersten beiden Jahren alle 3 Monate, im 3. und 4. Jahr alle 6 Monate und ab dem 5. Jahr jährlich durchgeführt werden (DGU 2011). Zur Nachsorge asymptomatische Patienten soll standardmäßig die PSA-Bestimmung eingesetzt werden, in Abwesenheit eines biochemischen Rezidives wird eine routinemäßige rektale Tastuntersuchung nicht empfohlen, da der PSA-Wert ein Rezidiv wesentlich früher und zuverlässiger anzeigt (DGU 2011). Der Einsatz bildgebender Verfahren sollte nur erfolgen, wenn sie therapierelevant sind und/oder Symptome vorliegen (DGU 2011). Wird eine kurative Therapie bei einem möglichen PSA-Rezidiv in Erwägung gezogen, so ist diese umso aussichtsreicher, je niedriger der PSA-Wert bei Einleitung der Salvage-Therapie ist. Bei einem niedrigen PSA-Wert ist die Aussicht, mittels bildgebender Diagnostik das Rezidiv zu lokalisieren, jedoch relativ gering (DGU 2011).

Zusammenfassung

  • Kurative Therapieoptionen: aktive Überwachung, radikale Prostatektomie, perkutane und interstitielle Strahlentherapie.
  • Experimentelle Verfahren: HIFU-Therapie, Kryotherapie und fokale Therapie.
  • Bei Risikopatienten: adjuvante/neoadjuvante oder multimodale Therapien.
  • Kurative Optionen beim biochemischen Rezidiv: Salvage-Strahlentherapie oder Salvage-Prostatektomie.
Literatur
Ahmed HU, Ishaq A, Zacharakis E, Shaw G, Illing R, Allen C, Kirkham A, Emberton M (2009) Rectal fistulae after salvage high-intensity focused ultrasound for recurrent prostate cancer after combined brachytherapy and external beam radiotherapy. BJU Int 103:321–323CrossRefPubMed
Becker A, Tennstedt P, Hansen J, et al (2013) Functional and oncological outcomes of patients younger than 50 years treated with radical prostatectomy for localized prostate cancer in a European population. BJU Int (im Druck)
Bian SX, Hoffman KE (2013) Management of prostate cancer in elderly men. Semin Radiat Oncol 23(3):198–205CrossRefPubMed
Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Garmo H, Stark JR, Busch C, Nordling S, Häggman M, Andersson SO, Bratell S, Spångberg A, Palmgren J, Steineck G, Adami HO, Johansson JE, SPCG-4 Investigators (2011) Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 364:1708–1717CrossRefPubMed
Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, Bernier J, Kuten A, Sternberg C, Mattelaer J, Lopez Torecilla J, Pfeffer JR, Lino Cutajar C, Zurlo A, Pierart M (2002) Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 360:103–106CrossRefPubMed
Bolla M, de Reijke TM, Van Tienhoven G, Van den Bergh AC, Oddens J, Poortmans PM, Gez E, Kil P, Akdas A, Soete G, Kariakine O, van der Steen-Banasik EM, Musat E, Piérart M, Mauer ME, Collette L, EORTC Radiation Oncology Group and Genito-Urinary Tract Cancer Group (2009) Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 360:2516–2527CrossRefPubMed
Briganti A, Karnes RJ, Da Pozzo LF, Cozzarini C, Capitanio U, Gallina A, Suardi N, Bianchi M, Tutolo M, Salonia A, Di Muzio N, Rigatti P, Montorsi F, Blute M (2011) Combination of adjuvant hormonal and radiation therapy significantly prolongs survival of patients with pT2–4 pN+ prostate cancer: results of a matched analysis. Eur Urol 59:832–840CrossRefPubMed
Catalona WJ, Carvalhal GF, Mager DE, Smith DS (1999) Potency, continence and complication rates in 1,870 consecutive radical retropubic prostatectomies. J Urol 162:433–438CrossRefPubMed
Chin JL, Al-Zahrani AA, Autran-Gomez AM, Williams AK, Bauman G (2012) Extended followup oncologic outcome of randomized trial between cryoablation and external beam therapy for locally advanced prostate cancer (T2c-T3b). J Urol 188:1170–1175CrossRefPubMed
Coelho RF, Chauhan S, Orvieto MA, Sivaraman A, Palmer KJ, Coughlin G, Patel VR (2011) Influence of modified posterior reconstruction of the rhabdosphincter on early recovery of continence and anastomotic leakage rates after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol 59:72–80CrossRefPubMed
Crook J, Ots AF (2013) Prognostic factors for newly diagnosed prostate cancer and their role in treatment selection. Semin Radiat Oncol 23(3):165–172CrossRefPubMed
Crouzet S, Chapelon JY, Rouvière O, Mege-Lechevallier F, Colombel M, Tonoli-Catez H, Martin X, Gelet A (2013) Whole-gland ablation of localized prostate cancer with high-intensity focused ultrasound: oncologic outcomes and morbidity in 1002 patients. Eur Urol 65:907–914 (Epub vor Druck)CrossRefPubMed
Da Pozzo LF, Cozzarini C, Briganti A, Suardi N, Salonia A, Bertini R, Gallina A, Bianchi M, Fantini GV, Bolognesi A, Fazio F, Montorsi F, Rigatti P (2009) Long-term follow-up of patients with prostate cancer and nodal metastases treated by pelvic lymphadenectomy and radical prostatectomy: the positive impact of adjuvant radiotherapy. Eur Urol 55(5):1003–1011CrossRefPubMed
D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank K, Broderick GA, Tomaszewski JE, Renshaw AA, Kaplan I, Beard CJ, Wein A (1998) Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 280(11):969–974CrossRefPubMed
Denham JW, Steigler A (2013) Picking the optimal duration of hormonal therapy in men with high-risk and locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy. Semin Radiat Oncol 23(3):206–214CrossRefPubMed
Denham JW, Joseph D, Lamb DS, Spry NA, Duchesne G, Matthews J et al (2014) Short-term androgen suppression and radiotherapy versus intermediate-term androgen suppression and radiotherapy, with or without zoledronic acid, in men with locally advanced prostate cancer (TROG 03.04 RADAR): an open-label, randomised, phase 3 factorial trial. Lancet Oncol 15:1076–1089CrossRefPubMed
Deutsche Gesellschaft für Urologie e. V.: Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. Version 2.0 – 1. Aktualisierung 2011. Verfügbar auf der Website der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU): http://​www.​urologenportal.​de/​fileadmin/​MDB/​PDF/​S3_​LL_​PCAS3_​PCa_​Aktualisierung_​2011_​110912f.​pdf. Zugegriffen am 29. 07 2013
Eggener SE, Scardino PT, Walsh PC, Han M, Partin AW, Trock BJ, Feng Z, Wood DP, Eastham JA, Yossepowitch O, Rabah DM, Kattan MW, Yu C, Klein EA, Stephenson AJ (2011) Predicting 15-year prostate cancer specific mortality after radical prostatectomy. J Urol 185:869–875PubMedCentralCrossRefPubMed
Eifler JB, Feng Z, Lin BM, Partin MT, Humphreys EB, Han M, Epstein JI, Walsh PC, Trock BJ, Partin AW (2013) An updated prostate cancer staging nomogram (Partin tables) based on cases from 2006 to 2011. BJU Int 111(1):22–29CrossRefPubMed
Elterman DS, Barkin J, Radomski SB, Fleshner NE, Liu B, Bensimon K, Arora S, Robinette M, Finelli A (2011) Results of high intensity focused ultrasound treatment of prostate cancer: early Canadian experience at a single center. Can J Urol 18:6037–6042PubMed
Ficarra V, Novara G, Rosen RC, Artibani W, Carroll PR, Costello A, Menon M, Montorsi F, Patel VR, Stolzenburg JU, Van der Poel H, Wilson TG, Zattoni F, Mottrie A (2012) Systematic review and meta-analysis of studies reporting urinary continence recovery after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol 62:405–417CrossRefPubMed
Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason MD, Matveev V, Mottet N, van der Kwast TH, Wiegel T, Zattoni F. EAU guidelines on prostate cancer. Update 2013: http://​www.​uroweb.​org/​gls/​pdf/​08%20​Prostate%20​Cancer_​LR%20​March%20​13th%20​2012.​pdf. Zugegriffen am 08. 07 2013
Herrmann T, Baumann M, Doerr W (2006) Klinische Strahlenbiologie. Elsevier, München
Hoskin PJ, Colombo A, Henry A, Niehoff P, Paulsen Hellebust T, Siebert F-A, Kovacs G (2013) GEC/ESTRO recommendations on high dose rate afterloading brachytherapy for localised prostate cancer: an update. Radiother Oncol 107(3):325–332CrossRefPubMed
Hull GW, Rabbani F, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT (2002) Cancer control with radical prostatectomy alone in 1000 consecutive patients. J Urol 167:528–534CrossRefPubMed
Keating NL, Liu PH, O'Malley AJ, Freedland SJ, Smith MR (2013) Androgen-deprivation therapy and diabetes control among diabetic men with prostate cancer. Eur Urol 65(4):816–24. doi:10.1016/j.eururo.2013.02.023
Kim SC, Song C, Kim W, Kang T, Park J, Jeong IG, Lee S, Cho YM, Ahn H (2011) Factors determining functional outcomes after radical prostatectomy: robot-assisted versus retropubic. Eur Urol 60:413–419CrossRefPubMed
Kuban DA, Levy LB, Potters L, Beyer DC, Blasko JC, Moran BJ, Ciezki JP, Zietman AL, Zelefsky MJ, Pisansky TM, Elshaikh M, Horwitz EM (2006) Comparison of biochemical failure definitions for permanent prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65(5):1487–1493CrossRefPubMed
Kuehhas FE, Naegele R, Eckersberger E, Margreiter M, Herwig R, Kazzazi A, Djavan B (2011) Urinary continence after radical prostatectomy: the patient perspective. Can J Urol 18:5811–5818PubMed
Lepor H (2004) Radical prostatectomy: status and opportunities for improving outcomes. Cancer Invest 22:435–444CrossRefPubMed
Loeb S, Roehl KA, Helfand BT, Catalona WJ (2008) Complications of open radical retropubic prostatectomy in potential candidates for active monitoring. Urology 72:887–891CrossRefPubMed
Messing EM, Manola J, Yao J, Kiernan M, Crawford D, Wilding G, Di'SantAgnese PA, Trump D, Eastern Cooperative Oncology Group study EST 3886 (2006) Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 7:472–479CrossRefPubMed
Moul JW, Wu H, Sun L, McLeod DG, Amling C, Donahue T, Kusuda L, Sexton W, O'Reilly K, Hernandez J, Chung A, Soderdahl D (2004) Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific antigen only recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol 171:1141–1147CrossRefPubMed
Pfister D, Bolla M, Briganti A, Carroll P, Cozzarini C, Joniau S, van Poppel H, Roach M, Stephenson A, Wiegel T, Zelefsky MJ (2013) Early salvage radiotherapy following radical prostatectomy. Eur Urol (Epub vor Druck)
Pickles T, Phillips N (2002) The risk of second malignancy in men with prostate cancer treated with or without radiation in British Columbia, 1984–2000. Radiother Oncol 65(3):145–151CrossRefPubMed
Pisansky TM, Hunt D, Gomella LG, Amin MB, Balogh AG, Chinn DM, et al (2014) Duration of androgen suppression before radiotherapy for localized prostate cancer: radiation therapy oncology group randomized clinical trial 9910. J Clin Oncol 33(4):332–9. doi:10.1200/JCO.2014.58.0662
Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA et al (1999) Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 281:1591–1597CrossRefPubMed
Punnen S, Cooperberg MR, D’Amico AV, Karakiewicz PI, Moul JW, Scher HI, Schlomm T, Freedland SJ (2013) Management of biochemical recurrence after primary treatment of prostate cancer: A systematic review of the literature. Eur Urol 64:905–915 (Epub vor Druck)CrossRefPubMed
Ray ME, Thames HD, Levy LB, Horwitz EM, Kupelian PA, Martinez AA, Michalski JM, Pisansky TM, Shipley WU, Zelefsky MJ, Zietman AL, Kuban DA (2006) PSA nadir predicts biochemical and distant failures after external beam radiotherapy for prostate cancer: a multi-institutional analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64(4):1140–1150CrossRefPubMed
Rigatti P, Suardi N, Briganti A, Da Pozzo LF, Tutolo M, Villa L, Gallina A, Capitanio U, Abdollah F, Scattoni V, Colombo R, Freschi M, Picchio M, Messa C, Guazzoni G, Montorsi F (2011) Pelvic/retroperitoneal salvage lymph node dissection for patients treated with radical prostatectomy with biochemical recurrence and nodal recurrence detected by [11C]choline positron emission tomography/computed tomography. Eur Urol 60:935–943CrossRefPubMed
Rouanne M, Rode J, Campeggi A, Allory Y, Vordos D, Hoznek A, Abbou CC, La Taille AD, Salomon L (2013) Long-term impact of positive surgical margins on biochemical recurrence after radical prostatectomy: ten years of follow-up. Scand J Urol (Epub vor Druck)
Sammon JD, Karakiewicz PI, Sun M, Sukumar S, Ravi P, Ghani KR, Bianchi M, Peabody JO, Shariat SF, Perrotte P, Hu JC, Menon M, Trinh QD (2013) Robot-assisted versus open radical prostatectomy: the differential effect of regionalization, procedure volume and operative approach. J Urol 189:1289–1294CrossRefPubMed
Scardino PT (2000) The Gordon Wilson Lecture. Natural history and treatment of early stage prostate cancer. Trans Am Clin Climatol Assoc 111:201–241PubMedCentralPubMed
Schmeller N, Keller H, Janetschek G (2007) Head-to-head comparison of retropubic, perineal and laparoscopic radical prostatectomy. Int J Urol 14:402–405CrossRefPubMed
Shelley MD, Kumar S, Wilt T, Staffurth J, Coles B, Mason MD (2009) A systematic review and meta-analysis of randomised trials of neo-adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate carcinoma. Cancer Treat Rev 35:9–17CrossRefPubMed
Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Dotan ZA, Bianco FJ Jr, Lilja H, Scardino PT (2006) Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition. J Clin Oncol 24:3973–3978CrossRefPubMed
Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Bianco FJ Jr, Yossepowitch O, Vickers AJ, Klein EA, Wood DP, Scardino PT (2009) Prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy for patients treated in the prostate-specific antigen era. J Clin Oncol 27:4300–4305PubMedCentralCrossRefPubMed
Steuber T, Budäus L, Walz J et al (2011) Radical prostatectomy improves progression-free and cancer-specific survival in men with lymph node positive prostate cancer in the prostate-specific antigen era: a confirmatory study. BJU Int 107:1755–1761CrossRefPubMed
Thompson IM, Valicenti RK, Albertsen P, Davis BJ, Goldenberg SL, Hahn C, Klein E, Michalski J, Roach M, Sartor O, Wolf JS Jr, Faraday MM (2013) Adjuvant and salvage radiotherapy after prostatectomy: AUA/ASTRO guideline. J Urol 190:441–449CrossRefPubMed
Touijer K, Eastham JA, Secin FP, Romero Otero J, Serio A, Stasi J, Sanchez-Salas R, Vickers A, Reuter VE, Scardino PT, Guillonneau B (2008) Comprehensive prospective comparative analysis of outcomes between open and laparoscopic radical prostatectomy conducted in 2003 to 2005. J Urol 179:1811–1817PubMedCentralCrossRefPubMed
Touijer KA, Mazzola CR, Sjoberg DD, Scardino PT, Eastham JA (2013) Long-term outcomes of patients with lymph node metastasis treated with radical prostatectomy without adjuvant androgen-deprivation therapy. Eur Urol 65:20–25 (Epub vor Druck)CrossRefPubMed
Twelker L, Fröhner M, Oehlschläger S, Leike S, Wirth M (2007) Komplikationen bei retropubischer radikaler Prostatektomie bei Patienten über 70 Jahre. Urologe [A]; 46 (Suppl. 1):S 42 [Abstract].
Uchida T, Shoji S, Nakano M, Hongo S, Nitta M, Usui Y, Nagata Y (2011) High-intensity focused ultrasound as salvage therapy for patients with recurrent prostate cancer after external beam radiation, brachytherapy or proton therapy. BJU Int 107:378–382CrossRefPubMed
Valerio M, Ahmed HU, Emberton M, Lawrentschuk N, Lazzeri M, Montironi R, Nguyen PL, Trachtenberg J, Polascik TJ (2013) The role of focal therapy in the management of localised prostate cancer: a systematic review. Eur Urol 44:1–20 (Epub vor Druck)
Vickers AJ, Bianco FJ, Gonen M, Cronin AM, Eastham JA, Schrag D, Klein EA, Reuther AM, Kattan MW, Pontes JE, Scardino PT (2008) Effects of pathologic stage on the learning curve for radical prostatectomy: evidence that recurrence in organ-confined cancer is largely related to inadequate surgical technique. Eur Urol 53:960–966PubMedCentralCrossRefPubMed
Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, Barry MJ, Aronson WJ, Fox S, Gingrich JR, Wei JT, Gilhooly P, Grob BM, Nsouli I, Iyer P, Cartagena R, Snider G, Roehrborn C, Sharifi R, Blank W, Pandya P, Andriole GL, Culkin D, Wheeler T, Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) Study Group (2012) Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 367:203–213PubMedCentralCrossRefPubMed
Wirth MP, Froehner M (2013) Radical prostatectomy at young age. BJU Int (im Druck)
Wirth M, Fröhner M (2013) Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms. In: Rübben H (Hrsg) Uroonkologie. 6. Aufl. Springer Medizin Verlag, Heidelberg (im Druck)
Wirth MP, Weissbach L, Marx FJ, Heckl W, Jellinghaus W, Riedmiller H, Noack B, Hinke A, Froehner M (2004) Prospective randomized trial comparing flutamide as adjuvant treatment versus observation after radical prostatectomy for locally advanced, lymph node-negative prostate cancer. Eur Urol 45:267–270CrossRefPubMed
Wirth MP, Hakenberg OW, Froehner M (2007a) Optimal treatment of locally advanced prostate cancer. World J Urol 25:169–176CrossRefPubMed
Wirth M, Tyrrell C, Delaere K, Sánchez-Chapado M, Ramon J, Wallace DM, Hetherington J, Pina F, Heyns CF, Navani S, Armstrong J (2007b) Bicalutamide (Casodex) 150 mg plus standard care in early non-metastatic prostate cancer: results from Early Prostate Cancer Trial 24 at a median 7 years' follow-up. Prostate Cancer Prostatic Dis 10:87–93CrossRefPubMed
Wirth, M., L. Weißbach, R. Ackermann, W. Alberti and et al. (2011). Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Deutsche Gesellschaft für Urologie e. V