Verfasst von: Michael Fröhner, Manfred Wirth, Michael Baumann und Tobias Hölscher
Etablierte kurative Therapieoptionen des frühen Prostatakarzinoms sind die radikale Prostatektomie, die perkutane Strahlentherapie, die interstitielle Brachytherapie und die aktive Überwachung. Im Gegensatz zum palliativen und symptomorientierten Watchful Waiting wird darunter die genaue Tumorüberwachung mit Hilfe von Kontrollbiopsien in kurativer Absicht auch bei Tumorprogress verstanden. Aussagefähige Ergebnisse randomisierter Studien, die die 4 kurativen Therapieoptionen miteinander vergleichen, liegen noch nicht vor. Die Behandlungsverfahren unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Nebenwirkungen. Als adjuvante Therapieverfahren stehen die Androgenentzugstherapie und bei der radikalen Prostatektomie die adjuvante Strahlentherapie zur Verfügung. Die neoadjuvante Hormontherapie hat eine Bedeutung überwiegend bei der perkutanen Strahlentherapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. Vor einer radikalen Prostatektomie kommt sie nur im individuellen Sonderfall im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte zur Anwendung. Bei rechtzeitiger Anwendung kann eine Salvage-Strahlentherapie einen Teil der Patienten mit einem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie (biochemisches Rezidiv) heilen.
Die S3-Leitlinie empfiehlt, den Begriff aktiveÜberwachung (active surveillance; genaue Überwachung des Tumors inklusive Kontrollbiopsien mit kurativer Intention und definitiver kurativer Therapie bei Tumorprogress) strikt vom Begriff Watchful Waiting (palliative Strategie mit lediglich symptomatischer Behandlung bei Tumorprogression bei Patienten mit einer Lebenserwartung von unter 10 Jahren) abzugrenzen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Eine derartige strikte Abgrenzung ist im klinischen Alltag jedoch nicht konsequent zu verwirklichen. In der Regel (beispielsweise in den bekannten skandinavischen und nordamerikanischen randomisierten Studien; Bill-Axelson et al. 2018; Wilt et al. 2020; Neal et al. 2020) wird ein nicht unwesentlicher Teil der zunächst mit palliativer Intention beobachteten Patienten schließlich doch kurativ behandelt. Ein solches Vorgehen kann beispielsweise bei einer unerwarteten raschen Progression eines primär lokal begrenzten Tumors auch bei Patienten mit voraussichtlich kürzerer Lebenserwartung sinnvoll sein. Die Erkrankung kann dann durch eine Kombination aus Strahlen- und Hormontherapie (in individuellen Fällen auch radikale Prostatektomie) besser kontrolliert werden als durch eine Hormontherapie allein. Andererseits kann bei Patienten mit unter aktiver Überwachung stabiler Erkrankung bei fortschreitendem Alter auf eine weniger intensive Kontrolle im Sinne eines Watchful Waiting gewechselt werden.
Wichtig
Die aktive Überwachung ist daher eher eine intensivierte Sonderform des Watchful Waiting, wobei die Hauptunterschiede in dem Einsatz planmäßiger Kontrollbiopsien und strikterer Einschlusskriterien liegen.
Die S3-Leitlinie nennt als Voraussetzung einer aktiven Überwachung 5 Parameter, die erfüllt sein müssen:
Tumornachweis in maximal 2 Stanzzylindern (von 10–12 entnommenen) und
maximal 50 % Tumoranteil in den Stanzzylindern.
Neben diesen Kriterien sollen Alter und Komorbidität bei der Indikationsstellung Berücksichtigung finden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Empfohlen wird im Rahmen einer aktiven Überwachung in den ersten beiden Jahren alle 3 Monate durch eine Bestimmung des PSA-Wertes und eine rektale Tastuntersuchung zu kontrollieren (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Bei stabilem PSA-Wert kann das Untersuchungsintervall auf 6 Monate verlängert werden. Kontrollbiopsien sollen in den ersten 3 Jahren alle 12–18 Monate erfolgen, bei stabilen Befunden danach in 3-jährigen Intervallen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Sollte die Diagnosesicherung ohne MRT-Ultraschall-fusionierte Biopsie erfolgt sein (mittels rein ultraschallgestützter Biopsie oder transurethraler Resektion), so wird bei Patienten, die sich für eine aktive Überwachung entscheiden, bereits nach 6 Monaten eine MRT-Ultraschall-fusionierte Kontrollbiopsie empfohlen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Obwohl in der S3-Leitlinie nicht explizit erwähnt, sollten bei den weiteren Kontrollen ebenfalls MRT-Ultraschall-fusionierte Biopsien zum Einsatz kommen.
Verlassen werden soll die aktive Überwachung, wenn der Patient das wünscht oder wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
eine PSA-Verdopplungszeit von weniger als 3 Jahren,
das Auftreten eines Gleason-Scores von 7 oder höher,
Tumornachweis in mehr als 2 von 10–12 Biopsiezylindern oder
mehr als 50 % Tumoranteil in 1 Zylinder (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Die EAU-Leitlinie (Mottet et al. 2022) nennt etwas andere Kriterien für eine Eignung von Patienten für eine aktive Überwachung. So wird diese generell für low-risk-Patienten empfohlen, die folgendermaßen definiert werden: PSA <10 ng/ml, Gleason-Score maximal 6 (ISUP-Grad 1) und ein Tumorstadium cT1-2a ohne explizite Begrenzung der Zahl der befallenen Zylinder oder des Tumoranteils in diesen Zylindern (European Association of Urology, EAU 2022). Eine solche Einschränkung (maximal 3 befallene Zylinder, maximal 50 % Tumoranteil pro Zylinder) wird nur für hochselektionierte Patienten mit einem Gleason-Score 7a (ISUP-Grad 2) gemacht, eine Patientengruppe, für die die deutsche S3-Leitlinie eine aktive Überwachung nur im Rahmen von Studien empfiehlt (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Radikale Prostatektomie
Die radikale Prostatektomie ist ein kuratives chirurgisches Therapieverfahren für das lokalbegrenzte und das operable lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom. Dabei werden neben der Prostata auch die Samenblasen, ein Teil der Samenleiter und gegebenenfalls Teile des Blasenhalses entfernt. Gleichzeitig kann eine pelvine Lymphadenektomie erfolgen, wobei Indikation und Ausdehnung kontrovers diskutiert werden. Ziel ist die Entfernung des tumortragenden Organs mit negativem Resektionsrand.
Bei Patienten mit klinisch diagnostizierten Prostatakarzinom verlängert die radikale Prostatektomie das Überleben im Vergleich zu einer überwiegend konservativen Therapie (Bill-Axelson et al. 2018; Wilt et al. 2020). Bei durch Screening diagnostizierten Patienten mit überwiegend Tumoren geringen Risikos war kein Unterschied im Überleben zwischen den Therapiestrategien radikale Prostatektomie, perkutane Strahlentherapie und (überwiegend PSA-gestützer) aktiver Überwachung nachweisbar (Neal et al. 2020). Der Gewinn an Lebenserwartung bei der radikalen Prostatektomie gegenüber weitgehend konservativer Therapie liegt beim überwiegend klinisch diagnostizierten Proatatakarzinom bei 1–2 Jahren (Bill-Axelson et al. 2018; Wilt et al. 2020).
Cave
Da in enger Nachbarschaft der Drüse die für die sexuelle Potenz essenziellen Nerven und Gefäße und der Kontinenzapparat liegen, sind diese Strukturen und Funktionen bei der radikalen Prostatektomie besonders gefährdet.
Bei der radikalen Prostatektomie sind verschiedene chirurgische Zugangswege (im Wesentlichen offen retropubisch oder perineal, laparoskopisch mit oder ohne Roboterassistenz, transperitoneal oder extraperitoneal) möglich. Dabei ist keiner der Zugangswege per se überlegen. Größere Bedeutung als der genutzte Zugangsweg hat haben operatives Können und Erfahrung (EAU 2022). In einem randomisierten Vergleich zwischen roboterassistiert-laparoskopischer und offen-retropubischer radikaler Prostatektomie zeigten sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich funktionellem und (eingeschränkt wegen kurzer Nachbeobachtungszeit) onkologischem Ergebnis (Coughlin et al. 2018). Diskutiert wurde, ob ein den Retzius-Raum meidender Zugang bei der roboterassistierten laparoskopischen radikalen Prostatektomie höhere Frühkontinenzraten erzielen kann (EAU 2022). Da dieser Zugang technisch anspruchsvoll ist und darum möglicherweise mit einem höheren Risiko positiver Absetzungsränder verbunden ist (EAU 2022), ist dieser Vorteil wahrscheinlich klinisch nicht relevant.
Die tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate nach radikaler Prostatektomie liegt bei über 90 %. Im eigenen Krankengut betrug die tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate bei 6809 zwischen 1992 und 2016 operierten Patienten 96,2 %, die 15-Jahres-Rate 93,7 % und die 20-Jahres-Rate 91,4 %. Bei Patienten, die in jüngerer Zeit behandelt wurden (also überwiegend mit früh diagnostizierten Tumoren) können gute Tumorkontrollraten auch bei Hochrisikopatienten erreicht werden. In einer Studie anhand von 1000 zwischen 1983 und 1998 operierten Patienten lag die die tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate bei einem Gleason-Score von 8–10 bei 82 % (Hull et al. 2002). In unserem Krankengut (1061 zwischen 1992 und 2016 operierte Patienten mit einem Prostatektomiepräparat-Gleason-Score von 8–10) betrug die tumorspezifische Überlebensrate 85 % nach 10 Jahren, 77 % nach 15 Jahren und 74 % nach 20 Jahren.
Neben den tumorassoziierten Prognosefaktoren hat auch die Erfahrung des Operateurs Einfluss auf die langfristige Tumorkontrolle. In einer Studie mit 7765 Patienten wurden bei den erfahrensten Chirurgen beim histopathologisch organbegrenzten Tumor biochemische 5-Jahres-Rezidivfreiheitsraten von nahezu 100 % registriert (Vickers et al. 2008). Beim Vorliegen von Lymphknotenmetastasen ist die radikale Prostatektomie allein kaum in der Lage, den Tumor dauerhaft zu kontrollieren. Dennoch wird die operative Entfernung der Prostata mit anschließender adjuvanter Hormon- und gegebenenfalls auch Strahlentherapie inzwischen weitgehend befürwortet, da zumindest einige Patienten davon zu profitieren scheinen. Neben möglicher besserer Tumorkontrolle ist auch die Vermeidung lokaler progressionsbedingter Symptome wie Harnwegsobstruktion und Blutung ein Vorteil der Entfernung der tumortragenden Prostata trotz fortgeschrittenem Tumor.
Die perioperative Mortalität der radikalen Prostatektomie wird mit 0–0,2 % angegeben (EAU 2022). Schwere Komplikationen (wie kardiale, pulmonale, respiratorische, vaskuläre Komplikationen, Blutungen, Reoperationen, Nierenversagen, Schock) und auch Spätkomplikationen (wie Strikturen, Fisteln, Blasenhalsobstruktion, Abszesse, Inkontinenz) treten bei einem hohen Operationsvolumen seltener auf (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Typische perioperative Komplikationen der radikalen Prostatektomie sind (Häufigkeiten nach der Leitlinie der EAU): Anastomosenstenose 1,0–4,9 %, Anastomosenleckage 1,0–4,4 %, Infektionen 0,8–4,8 %, Nachbarorganverletzung 0,4–2,9 %, Ileus 0,3–2,4 %, tiefe Venenthrombose 0,2–1,4 % (EAU 2022).
Spätkomplikationen nach radikaler Prostatektomie sind Harninkontinenz und Impotenz. Von erfahrenen Zentren werden 12-Monats-Kontinenzraten nach radikaler Prostatektomie von 80–90 % berichtet, wobei die Definitionen jedoch schwanken (Haglind et al. 2015; Haese et al. 2019).
Die Wahrscheinlichkeit einer Erholung der zuvor intakten sexuellen Potenz hängt stark vom Alter der Patienten ab. Bei unter 45-jährigen beidseitig nerverhaltend operierten Männern wurde sie mit 75,6 % angegeben, gegenüber 58,6 % bei 45–65-jährigen und 45,3 % bei über 65-jährigen Männern (Tilki et al. 2020).
Bei einer sorgfältigen Patientenselektion können nach nervenerhaltender radikaler Prostatektomie ähnlich hohe Raten an negativen Resektionsrändern und biochemischer Rezidivfreiheit wie nach nicht nervenerhaltender Operation erreicht werden. Die S3-Leitlinie empfiehlt die Aufklärung der betroffenen Patienten über die Möglichkeiten und Grenzen der nervenerhaltenden radikalen Prostatektomie, ohne eindeutige Kriterien dafür oder dagegen festzulegen. Die Patienten sollen gemeinsam mit dem aufklärenden Arzt entscheiden, welches Risiko eines positiven Absetzungsrandes sie im Falle eines Nerverhaltes in Kauf zu nehmen bereit sind (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die EAU-Leitlinie rät von einem Nerverhalt ab, wenn auf der betroffenen Seite ein hohes Risiko für eine extraprostatische Ausbreitung besteht und verweist zur Risikoabschätzung auf das klinische Stadium, den ISUP-Grad, den Befund des präoperativen MRT und gegebenenfalls auf Nomogramme (EAU 2022).
Die radikale Prostatektomie kann
retropubisch,
perineal,
konventionell laparoskopisch oder
roboterassistiert laparoskopisch durchgeführt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Vorteil des laparoskopischen Vorgehens (mit oder ohne Roboterassistenz) sind die geringere Invasivität und der geringere Blutverlust durch die intraoperative Kompression der periprostatischen Venen durch das Pneumoperitoneum.
Mittlerweile liegen viele Vergleiche zwischen den verschiedenen Operationsverfahren vor (Ilic et al. 2017; Stolzenburg et al. 2021; Haese et al. 2019; Coughlin et al. 2018). Bei der offenen retropubischen und der roboterassistiert-laparoskopischen radikalen Prostatektomie sind die funktionellen Ergebnisse und Komplikationsraten ähnlich (Coughlin et al. 2016). Wichtiger als der Zugangsweg ist die operative Erfahrung (Haese et al. 2019). Dagegen war die roboterassistierte Prostatektomie der konventionell laparoskopischen hinsichtlich der Frühkontinenz und -potenz überlegen (Stolzenburg et al. 2021). Die Tatsache, daß in dieser Studie die meisten Eingriffe von Operateuren durchgeführt wurden, die in der konventionell-laparoskopischen Technik erfahrener waren (Stolzenburg et al. 2021) legt nahe, daß die Roboterassistenz tatsächlich die Qualität des Eingriffs verbessert.
Im Vergleich zur roboterassistierten radikalen Prostatektomie scheint bei geringer operativer Erfahrung die Komplikationsrate nach offener Operation niedriger zu sein, bei sehr hoher chirurgischer Erfahrung ergibt sich ein Vorteil für die roboterassistierte Operation (Sammon et al. 2013).
Wichtig
Entscheidend ist in erster Linie die Erfahrung und das Können des Operateurs.
Unter den prognostischen Faktoren zur Verlaufsvorhersage nach radikaler Prostatektomie ist der Gleason-Score des Prostatektomiepräparates der bedeutsamste Einzelparameter (Leitlinienprogramm Onkologie 2021; EAU 2022). Weitere prognostische Parameter sind der präoperative PSA-Wert, der Status der chirurgischen Resektionsränder, der Grad der extraprostatischen Tumorausbreitung, das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen (pTNM-Stadium) und das Tumorvolumen, wenn auch nicht alle diese Faktoren eigenständige („unabhängige“) prognostische Bedeutung haben (Leitlinienprogramm Onkologie 2021; EAU 2022). Die kumulativen tumorspezifischen Mortalitätsraten bei Stratifizierung nach dem TNM-Stadium und dem Gleason-Score im eigenen Krankengut ist in den Abbildungen (Abb. 1 und 2) dargestellt. Zur kombinierten Betrachtung der verschiedenen prognostischen Faktoren wurden verschiedene Nomogramme unter Berücksichtigung von prä- oder postoperativ verfügbaren Parametern entwickelt und teilweise auch extern validiert. Die Bedeutung von Nomogrammen bei der Entscheidungsfindung in der klinischen Routine ist geringer als ihr Stellenwert in der wissenschaftlichen Literatur vermuten lässt. Möglicherweise ist der Gewinn an Genauigkeit bei der Betrachtung mehrerer Variablen, den ein Nomogramm bietet, nicht groß genug um klinisch relevant zu sein.
Abb. 1
Kumulative tumorspezifische Sterblichkeit (Competing-Risk-Analyse) mit 95 %-Konfidenzintervallen bei 6809 zwischen 1992 und 2016 im Universitätsklinikum Dresden radikal prostatektomierten Patienten stratifiziert nach dem Gleason-Score (Patienten ohne Angaben zum Gleason-Score wurden ausgeschlossen). Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Rainer Koch, Radebeul
Abb. 2
Kumulative tumorspezifische Sterblichkeit (Competing-Risk-Analyse) mit 95 %-Konfidenzintervallen bei 6809 zwischen 1992 und 2016 im Universitätsklinikum Dresden radikal prostatektomierten Patienten stratifiziert nach dem im Prostatektomiepräparat bestimmten Tumorstadium (Patienten ohne Angaben zum Tumorstadium wurden ausgeschlossen). Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Rainer Koch, Radebeul
×
×
Perkutane Strahlentherapie
Die perkutane Strahlentherapie hat in den letzten Jahrzehnten eine rasante Weiterentwicklung vollzogen, die sich insbesondere in der kurativen Strahlentherapie des Prostatakarzinoms widerspiegelt. Sowohl biologische Grundlagen (Kombinationstherapien, Fraktionierungsschemata, Dosiseskalation) als auch technische Grundlagen (3D-konformale, intensitätsmodulierte Strahlentherapie, bildgestützte Bestrahlung) haben die Qualität und die Sicherheit der Strahlentherapie deutlich gesteigert und zu einem verbesserten onkologischen Ergebnis geführt.
Linearbeschleuniger und Bestrahlungsplanung
Linearbeschleuniger, die heutigen Standardgeräte für die moderne perkutane Strahlentherapie, sind in Ländern mit entwickeltem Gesundheitswesen flächendeckend verfügbar (Abb. 3).
Abb. 3
Linearbeschleuniger mit Gantry (A), Strahlerkopf mit Multilamellen-Kollimator (B) und Patientenliege (C)
×
Partikelbestrahlungsgeräte (Protonen, schwere Ionen) stehen nur an wenigen Zentren weltweit zur Verfügung, und werden u. a. deshalb nicht routinemäßig für die Bestrahlung von Patienten mit Prostatakarzinomen verwendet.
Heute wird eine intensitätsmodulierte, 3D-konformale Strahlentherapie auf Basis einer Computertomografie (CT) in Bestrahlungsposition als Standard vorausgesetzt. Das Planungs-CT muss in einer reproduzierbaren, bequemen Position angefertigt werden, die der Patient an jedem Tag der Bestrahlung wieder einnehmen muss. Eine konstante mittelgradige Blasenfüllung (150–300 ml) sollte angestrebt werden. Zusätzlich kann durch einen eingeführten Enddarmballon die Lagevariabilität der Prostata reduziert und die Distanz der Rektumhinterwand zum Hochdosisvolumen erhöht werden.
Das Planungs-CT wird in ein Bestrahlungsplanungssystem importiert, die Zielstrukturen (Gross tumor volume, GTV) und die Risikoorgane werden konturiert.
Mögliche Zielstrukturen und Risikoorgane
Prostata
Samenblasen
Pelviner Lymphabfluss
Risikoorgane
Enddarm,
Dickdarm
Blase,
Harnröhre
Dünndarm
sowie periprostatische Gefäßnervenbündel, Bulbus penis, Ureter und Hoden
Um das GTV wird ein 3-dimensionaler Saum zur Berücksichtigung mikroskopischer Tumorausbreitung (klinisches Zielvolumen, CTV) und um das CTV ein weiterer Saum zum Ausgleich der täglichen Lageunsicherheit (Planungszielvolumen, PTV) generiert (Abb. 4). In enger Zusammenarbeit von Strahlentherapeuten und Medizinphysikern wird ein Bestrahlungsplan erstellt. Zur Begutachtung des individuellen Bestrahlungsplans wird die Dosisverteilung 3-dimensional berechnet, und die Zielvolumenerfassung und die Belastung der Risikoorgane sowohl in anatomischen Schnittbildern, als auch in Dosis-Volumen-Histogrammen dargestellt.
Abb. 4
Schematische Darstellung des GTV-CTV-PTV-Konzepts nach ICRU 50/62 (Leitlinien 50/62 des International Committee on Radiation Units and Measurements). GTV Gross tumor volume, CTV klinisches Zielvolumen, PTV Planungszielvolumen
×
Eine konventionell fraktionierte Bestrahlung der Prostata erfolgt mit 5 Fraktionen pro Woche, einer Einzeldosis von in der Regel 1,8–2,0 Gy für einen Zeitraum von 7–9 Wochen bis zu einer stadienabhängig individuell festgelegten Gesamtdosis bis zu <80 Gy.
Zunehmend etablieren sich Bestrahlungsschemata, die mit einer höheren Dosis pro Fraktion und einer kürzeren Gesamtbehandlungszeit einhergehen.
Eine Behandlung mit einer täglichen Einzeldosis von >2,2 Gy bis 4 Gy nennt man moderat hypofraktionierte Strahlentherapie, die Behandlung erfolgt hier über etwa 4–5 Wochen bis zu einer Bestrahlungsdosis von etwa 60 Gy.
Eine stark hypofraktionierte Strahlentherapie bezeichnet eine Therapie in nur wenigen einzelnen Fraktionen (5–7 in 2–3 Wochen) mit einer Einzeldosis von > 4 Gy.
3D-Bestrahlung vs. IMRT vs. Protonen
Die Grundlage der perkutanen Strahlentherapie ist der 3D-Datensatz des Planungs-CTs. Mit mehreren Feldern aus verschiedenen Einstrahlrichtungen wird das Planungszielvolumen vollständig unter optimaler Schonung der Risikoorgane erfasst. Dieses bezeichnet man als 3-dimensionale Bestrahlungsplanung (3D-Bestahlung). Mit zunehmender informationstechnologischer Entwicklung ist es heute möglich, komplexe Zielstrukturen mittels intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) hochkonformal zu behandeln (Abb. 5 und 6). Weiterführende Entwicklungen der IMRT sind z. B. volumetrische Rotationsbestrahlung.
Abb. 5
Planung einer hochkonformalen perkutanen Strahlentherapie: Vorbereitung mit Implantation von Goldmarkern für die bildgestützte Strahlentherapie, Planungs-CT mit Rektumballon. Konturierung der Zielvolumina in allen CT-Schichten. A Planungszielvolumen (PTV), B Prostata (= CTV), C Rektumballon zur Schonung der Rektumschleimhaut
Abb. 6
Bestrahlungsplan: Vergleich der Dosisverteilung bei 3D-konformaler Bestrahlung, intensitätsmodulierter Bestrahlung (IMRT) und Protonen-Therapie. Insbesondere im Bereich des Enddarms kann durch hochkonformale Techniken eine Schonung erreicht werden. Bei der IMRT werden größere Volumen mit geringen Dosen bestrahlt, dieses Niedrigdosis-Volumen ist bei einer Protonentherapie kleiner
×
×
Merke
Die Qualität einer Strahlentherapie oder eines Bestrahlungsplans hängt nicht in erster Linie von der technischen Ausstattung ab, da ein moderner Standard qualitätsgeprüft flächendeckend zur Verfügung steht. Vielmehr hängen die Qualität der Therapie und die Ergebnisse der Behandlung von der klinischen Erfahrung und der Expertise des Teams ab. Hierzu gehören interdisziplinäre Falldiskussionen, Organspezialisten mit Erfahrungen in multimodaler Therapie, geschulte MTRA, konsequente Umsetzung bildgestützter Verfahren, strahlenbiologische Expertise und eine etablierte Nachsorge mit Auswertung der Ergebnisse der Behandlung.
Eine Partikelbestrahlung der Prostata (z. B. mit Protonen) ist derzeit kein Routineverfahren. Weitere klinische Daten zum Vergleich mit der optimalen Photonentherapie stehen aus (Abb. 6). Auch Abweichungen von Standarddosen und -Fraktionierungsschemata oder eine fokale Therapie sind keine Standardverfahren. Diese Verfahren müssen im Rahmen von prospektiven Studien geprüft werden.
Bildgestützte Bestrahlung (IGRT)
Aufgrund der zunehmend konformalen Bestrahlungstechniken wird angestrebt, den Sicherheitsabstand zum Ausgleich der täglichen Lagevariabilität zu reduzieren, um eine Schonung der Risikoorgane und falls notwendig eine weitere Dosiserhöhung zu ermöglichen. Zudem besteht eine Lageunsicherheit der Prostata in Abhängigkeit von Enddarm- und Blasenfüllung. Daher werden zunehmend verschiedene Verfahren zur bildgestützten Bestrahlung (IGRT, image-guided radiotherapy) eingeführt:
Markerseed-basierte Einstellung, z. B. Goldmarker,
Cone-beam-CT/CT-gestützte Einstellung,
ultraschallgestützte Einstellung,
implantierte elektromagnetische Transmitter.
Mit all diesen Methoden kann täglich vor einer Bestrahlung die Lage der Organe relativ zur initialen Planungsbildgebung abgeglichen und korrigiert werden. Dies führt zu einer deutlichen Reduktion der Positionierungsungenauigkeit zwischen den einzelnen Bestrahlungsfraktionen. Die intrafraktionelle Lagevariation über die wenigen Minuten der Bestrahlung wird heute in der Regel nicht beachtet. Diese geringe Lageunsicherheit wird jedoch in der Bestrahlungsplanung berücksichtigt, indem der CTV-PTV-Saum angepasst wird.
Prognoseabschätzung und Risikogruppierung
Neben patienteneigenen Risikofaktoren (wie Komorbidität, geschätzte verbleibende Lebenserwartung, Allgemeinzustand) sind tumorbedingte Faktoren wesentlich zur Abwägung des optimalen Vorgehens bei Patienten mit Prostatakarzinom, die sich für eine Strahlentherapie entscheiden (Crook und Ots 2013).
Wesentliche Entscheidungsgrundlagen für die Strahlentherapie
Histologisches Ergebnis mit Gleason-Score, tertiärer Gleason-Kategorie, Anzahl der Stanzen, Lokalisation und Anzahl der positiven Stanzen, Perineuralscheideninfiltration
MRT (Magnetresonanztomografie) von Becken/Prostata und Skelettszintigraphie bei Verdacht auf fortgeschrittenen Tumor (PSA > 10 ng/ml oder Gleason-Score ≥ 8), ggf. PSMA-PET-Hybridbildgebung
Für die Strahlentherapie ist die Einteilung des Prostatakarzinoms in Risikogruppen essenziell, um das optimale Behandlungskonzept festzulegen. Anhand von prätherapeutischen Parametern kann das Risiko für eine Kapselüberschreitung, Samenblaseninfiltration und Metastasierung bestimmt werden (Abb. 7). Erst durch die korrekte Abschätzung dieses Risikos kann die Entscheidung zur Strahlentherapie, die Definition des Zielvolumens und der Gesamtdosis, die eventuelle Gabe einer ergänzenden Androgendeprivation (Überlebensvorteil bei lokal fortgeschrittenen und Hochrisiko-Prostatakarzinomen) und auch die Prognoseabschätzung des Patienten erfolgen. Neben der Übertherapie des frühen Prostatakarzinoms gilt es, eine zu geringe Therapie des Hochrisiko-Prostatakarzinoms zu vermeiden (Bian und Hoffman 2013).
Abb. 7
Darstellung des Risikos für eine extraprostatische Tumorausbreitung anhand großer operativer Fallserien in Abhängigkeit von den prätherapeutischen Tumorparametern (T-Kategorie, PSA-Wert und Gleason-Score). SB Risiko für Samenblaseninfiltration >10 %, LK Risiko für Lymphknotenmetastasen im Becken >15 %; mod. nach Eifler et al. 2013
×
Das Prostatakarzinom wird prinzipiell klinisch in ein lokal begrenztes (T1/T2) und ein lokal fortgeschrittenes (T3/T4) Stadium unterteilt. Für das lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom besteht ein hohes Risiko für eine Progression, während lokal begrenzte Karzinome darüber hinaus unterteilt werden. Die Gruppierung der Patienten mit einem lokal begrenzten Prostatakarzinom erfolgt anhand der T-Kategorie, des initialen PSA-Wertes und des Gleason-Scores in ein niedriges, intermediäres oder hohes Risiko (nach D’Amico et al. 1998).
D’Amico-Risikoklassifikation
Niedriges Risiko: PSA-Wert < 10 ng/ml und Gleason-Score < 6 und cT-Kategorie ≤ T2a
Intermediäres (mittleres) Risiko: PSA-Wert 10–20 ng/ml oder Gleason-Score 7 oder cT-Kategorie T2b
Hohes Risiko: PSA-Wert > 20 ng/ml oder Gleason-Score > 8 oder cT-Kategorie > T2c
Strahlentherapie des lokal begrenzten Karzinoms
Zusätzlich können weitere Faktoren, wie z. B. PSA-Verlauf, tertiäre Gleason-Kategorie, perineurale Infiltration (Pn1) im Bioptat oder patienteneigene Faktoren das optimale Behandlungsmanagement beeinflussen. Bei Vorliegen mehrerer Risikofaktoren kann eine Höhergruppierung, z. B. vom niedrigen zum intermediären Risiko erfolgen (siehe Kasuistik 1).
Kasuistik 1
Patient 59 Jahre, T1cN0M0, glanduläres Adenokarzinom 9/12 Stanzen, Pn1, Gleason-Score 3 + 3 = 6, PSA 8,6 ng/ml, Prostatavolumen 60 cm3: Trotz formal niedrigem Risiko nach D’Amico sollte (auf Grund der Anzahl der Stanzen) eine Hochgruppierung erwogen werden und die perkutane Strahlentherapie in der intermediären Risikogruppe erfolgen.
Frühes Prostatakarzinom
Eine der kurativen Behandlungsoptionen beim lokal begrenzten, frühen Prostatakarzinom ist die perkutane Strahlentherapie. Diese gut verträgliche Behandlung kann bei Patienten, die sich nicht für eine aktive Überwachung oder eine Operation entscheiden, zu einer komplikationslosen Heilung führen.
Die Patienten bleiben in der Regel auch während der ambulanten Bestrahlungsserie leistungsfähig. Die Mehrheit der Patienten hat keine moderaten oder schweren frühen Nebenwirkungen. Insgesamt besteht ein geringes Risiko für Spätfolgen (<5–10 % Grad 3).
Das klinische Zielvolumen der perkutanen Strahlentherapie ist die Prostata, da die Gefahr einer Kapselüberschreitung oder einer Samenblaseninfiltration gering ist, wie in operativen Serien gezeigt wurde (Abb. 7).
Die Dosierung der konventionell fraktionierten Strahlentherapie aller Risikogruppen sollte mindestens 74,0 Gy bis ca. 80 Gy betragen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Sowohl eine moderat als auch eine stark hypofraktionierte Strahlentherapie kann in dieser klinischen Situation eingesetzt werden. Verschiedene Bestrahlungsschemata sind bereits klinisch geprüft. Bei einem frühen Prostatakarzinom ist eine Androgendeprivation nicht mit einer Verbesserung des Ergebnisses verbunden und nicht angezeigt.
Prostatakarzinom der intermediären Risikogruppe
Die perkutane Strahlentherapie ist bei Prostatakarzinom mit intermediärem Risiko eine der kurativen Behandlungsoptionen.
Im Rahmen der PROTECT-Studie wurde bei 2664 Patienten durch PSA-screening ein lokal begrenztes Prostatakarzinom diagnostiziert. 1643 dieser Patienten (62 %) wurden randomisiert auf drei Behandlungsarme (Radikale Operation, Strahlentherapie und aktive Überwachung.
Nach einer medianen Beobachtung von 10 Jahren zeigte sich insgesamt eine sehr geringe Sterblichkeit durch das Prostatakarzinom, selbst in der Beobachtungsgruppe, in der nur etwa die Hälfte der Patienten innerhalb von 10 Jahren eine kurative Behandlung erhielten. Die Analyse der Lebensqualität zeigte unterschiedliche Auswirkungen der Behandlungsstrategien auf die sexuelle, die urogenitale und die gastrointestinale Funktion (Hamdy et al. 2016; Donovan et al. 2016).
Die intermediäre Risikogruppe stellt jedoch ein heterogenes Kollektiv dar. Ein lokal begrenztes Prostatakarzinom mit wenigen positiven Stanzen eines Gleason-(3 + 4 = 7)-Tumors nimmt einen anderen onkologischen Verlauf als ein Tumor mit vielen positiven Stanzen mit prädominanter Gleason-4-Komponente und Perineuralscheideninfiltration (Pn1). Daher sollte in Abhängigkeit aller Risikofaktoren gegebenenfalls eine Intensivierung der Behandlung diskutiert werden. Die Optionen der Intensivierung umfassen Androgendeprivation als auch Erhöhung der Bestrahlungsdosis (Dosiseskalation).
Das klinische Zielvolumen umfasst in der Regel die Prostata einschließlich der Basis der Samenblasen.
Eine moderate Hypofraktionierung wurde in mehreren klinischen Studien mit einer konventionellen Fraktionierung vergleichen. Für eine Strahlentherapie mit einer Dosis von 60 Gy in 20 Fraktionen über 4–5 Wochen konnte die nicht-Unterlegenheit im Vergleich zur konventionellen Strahlentherapie, bei vergleichbaren Raten an späten Nebenwirkungen, gezeigt werden (Dearnaley et al. 2016),
Eine stark hypofraktionierte Strahlentherapie in nur 7 Fraktionen bis 42,7 Gy in 2–3 Wochen wurde in einer schwedischen randomisierten Studie mit einer konventionell fraktionierten Strahlentherapie vergleichen. Hier zeigte sich bei einer medianen Nachbeobachtung von 5 Jahren eine nicht-Unterlegenheit. Zu diesem Zeitpunkt bestand kein signifikanter Unterschied in der Rate an späten Nebenwirkungen. Eine längere Nachbeobachtungszeit zur abschließenden Beurteilung des onkologischen Ergebnisses ist notwendig.
Eine neoadjuvante Androgendeprivation für 3–6 Monate kann das Überleben verbessern, ist jedoch mit zusätzlichen Nebenwirkungen verbunden (siehe nächster Absatz). Vorteile einer adjuvanten Androgendeprivation sind nach derzeitiger Datenlage bei lokal begrenzten Prostatakarzinomen mit intermediärem Risiko nicht nachgewiesen.
Lokal begrenztes Prostatakarzinom der Hochrisikogruppe
Die perkutane Strahlentherapie in Kombination mit einer Androgendeprivation ist für Patienten mit einem lokal begrenzten Prostatakarzinom der hohen Risikogruppe eine der kurativen Behandlungsoptionen.
Das klinische Zielvolumen umfasst die Prostata und die Samenblasenregion. Die Mitbehandlung der Lymphabflusswege wurde in klinischen Studien getestet, jedoch ist ein Vorteil für das Überleben nicht abschließend belegt, während das Nebenwirkungsrisiko moderat ansteigt. Eine Verbesserung des PSA-rezidivfreien Überlebens hingegen ist belegt. Mit Hilfe von initialem PSA, bioptischem Gleason-Score und klinischem T-Stadium sollte anhand von Daten aus großen operativen Serien das Risiko für okkulte Lymphknotenmetastasierung abgeschätzt werden (Abb. 7, Eifler et al. 2013). Bei hohem Risiko (>30 %) soll, und bei intermediärem Risiko (>15 %) sollte, eine Bestrahlung des pelvinen Lymphabflusses bei fehlendem klinischen Nachweis von Lymphknotenmetastasen erwogen werden. Das erhöhte Risiko für frühe und späte Nebenwirkungen und der bislang fehlende Nachweis eines Gesamtüberlebensvorteils bei Verbesserung des PSA-rezidivfreien Überlebens bei einer Bestrahlung des pelvinen Lymphabflusses muss mit dem Patienten besprochen werden. Insbesondere bei Patienten mit Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus, entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen) und ausgedehnten abdominellen Voroperationen (mit dem Risiko für fixierte Darmschlingen und Verwachsungen) sollte eine Mitbehandlung der pelvinen Lymphabflusswege kritisch diskutiert werden.
Ob auch für diese Patientengruppe ein hypofraktioniertes Bestrahlungsschema in Frage kommt, muss noch in prospektiven Studien untersucht werden.
Bei einem lokal begrenzten Tumor der hohen Risikogruppe ist eine neoadjuvante und adjuvante Androgendeprivation für 2–3 Jahre mit einem signifikanten Überlebensvorteil verknüpft. Jedoch ist eine Langzeit-Androgendeprivation für viele Patienten sehr belastend. Nebenwirkungen, wie Libidoverlust, Fatigue, Osteoporose, Muskelabbau etc. sind häufig. Eine Erhöhung der Inzidenz für Herzinfarkte und Diabetes mellitus wurde beobachtet (Keating et al. 2013).
Wichtig
Patienten mit einem Prostatakarzinom der Hochrisikogruppe haben einen Überlebensvorteil durch eine die Strahlentherapie begleitende Androgendeprivation. Jedoch für Patienten mit Risikofaktoren für eine kardiale Mortalität besteht möglicherweise kein Überlebensvorteil durch eine langfristige Androgendeprivation.
Daher kann für selektierte Patienten (Gleason-Score < 8, Komorbidität) eine 6-monatige neoadjuvante Androgendeprivation ausreichend sein (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Oft ist die Zeit bis zum Erreichen normaler Testosteronwerte (sog. Testosteron-recovery) bei älteren Männern (u. U. bereits nach 6-monatiger Androgendeprivation) verzögert, dies führt zu einer anhaltenden Beeinträchtigung durch den fortgesetzten Androgenentzug (Bian und Hoffman 2013).
Strahlentherapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms
Bei einen lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom ist die perkutane Strahlentherapie in Kombination mit einer langfristigen Androgendeprivation die Behandlungsoption der Wahl. Bei selektierten Patienten kann alternativ eine radikale Prostatektomie erfolgen, oft – bei Bestätigung der Risikofaktoren – gefolgt von einer postoperativen Strahlentherapie. In dieser Situation ist die Dosis der adjuvanten Strahlentherapie um ca. 10–15 % reduziert im Vergleich zur primären perkutanen Strahlentherapie.
Das klinische Zielvolumen umfasst die Prostata und die Samenblasen. Die Mitbehandlung der Lymphabflusswege sollte erwogen werden, da der pelvine Lymphabfluss bei einem Großteil der Patienten der klinischen Studien in das Bestrahlungsvolumen einbezogen wurde. Jedoch konnte deren Wert bisher nicht abschließend geklärt werden. Bei Patienten mit Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus, entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen) oder ausgedehnten abdominellen Voroperationen (mit dem Risiko für fixierte Darmschlingen und Verwachsungen) ist mit einem individuell höheren Risiko für Nebenwirkungen zu rechnen, daher sollte mit diesen Patienten eine Mitbehandlung der pelvinen Lymphabflusswege kritisch abgewogen werden.
Bei lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinomen ist eine neoadjuvante und adjuvante Androgendeprivation für 2–3 Jahre mit einem signifikanten Überlebensvorteil verknüpft. Die neoadjuvante Androgendeprivation sollte 2–3 Monate vor Beginn der perkutanen Strahlentherapie eingeleitet werden, um eine bestmögliche Verkleinerung der Prostata und des Tumors zu erreichen. Jedoch sollte vor Einleitung der Androgendeprivation eine geeignete Bildgebung der Prostataregion (bevorzugt MRT, ggf. PSMA-PET-Hybridbildgebung, siehe unten) erfolgen, um eine Bestrahlung der ursprünglichen Tumorausdehnung sicherzustellen und ggf. vergrößerte Lymphknoten zu identifizieren.
Strahlentherapie des lokoregionär fortgeschrittenen Prostatakarzinoms
Bei Patienten mit klinisch oder histopathologisch nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen ohne Hinweis auf Fernmetastasen ist eine sofortige oder verzögerte Androgendeprivation Standard. Jedoch profitieren selektierte Patienten mit einem lokoregionär fortgeschrittenen Prostatakarzinom von einer lokal ablativen Therapie. Ausgewählte Patienten werden einer radikalen Prostatektomie mit erweiterter Lymphadenektomie zugeführt, bei anderen Patienten stellt sich erst postoperativ ein lokoregionär fortgeschrittenes Prostatakarzinom heraus. Bei Nachweis von Lymphknotenmetastasen kann eine postoperative Strahlentherapie zu einer Verbesserung des Ergebnisses im Vergleich zu alleiniger Androgendeprivation führen und sollte dem Patienten angeboten werden. Eine ergänzende Androgendeprivation von mindestens 24 Monaten sollte erwogen werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Bei selektierten Patienten kann eine primäre perkutane Strahlentherapie in Kombination mit einer Langzeit-Androgendeprivation eine Behandlungsoption darstellen.
Das klinische Zielvolumen umfasst die Prostata, den Tumor, die Samenblasen und die pelvinen Lymphabflusswege. Bei Patienten mit Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus, entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen) oder ausgedehnten abdominellen Voroperationen (mit dem Risiko für fixierte Darmschlingen und Verwachsungen) muss jedoch eine Mitbehandlung der pelvinen Lymphabflusswege vorsichtig diskutiert werden.
Die Dosierung der konventionell fraktionierten Strahlentherapie sollte im Bereich der Prostata >70 Gy (je nach Ausdehnung des Tumors) betragen. Die Dosis im Bereich des nicht suspekten Lymphabflussgebietes sollte 50 Gy nicht überschreiten, bei makroskopischen Lymphknotenmetastasen kann mit modernen Bestrahlungstechniken unter Berücksichtigung der umliegenden Normalgewebe eine lokale Dosiserhöhung (z. B. bis 60 Gy) geprüft werden.
Bei lokoregionär fortgeschrittenen Prostatakarzinomen ist eine begleitende Androgendeprivation für mindestens 2–3 Jahre, ggf. unbegrenzt erforderlich. Ob in dieser Situation eine intermittierende Androgendeprivation möglich ist, muss geklärt werden. Die neoadjuvante Androgendeprivation sollte 2–3 Monate vor Beginn der perkutanen Strahlentherapie eingeleitet werden, um eine bestmögliche Verkleinerung der Prostata und des Tumors zu erreichen. Jedoch sollte vor Einleitung der Androgendeprivation eine geeignete Bildgebung der Prostataregion und des Beckens (in der Regel MRT) und eine Knochenszintigrafie erfolgen, um eine Bestrahlung der ursprünglichen Tumorausdehnung sicherzustellen und ggf. vergrößerte Lymphknoten zu identifizieren. In einer Phase-3-Studie konnte jedoch gezeigt werden, dass eine PSMA-PET-CT-Untersuchung den konventionellen Bildgebungsverfahren bezüglich der diagnostischen Genauigkeit überlegen ist (Hofman et al. 2020).
Transurethrale Resektion der Prostata bei obstruktiven Symptomen
Einzelne Patienten haben Im Vorfeld der Strahlentherapie ausgeprägte irritative Miktionsstörungen. Eine transurethrale Resektion der Prostata (TURP) im Vorfeld sollte nach Möglichkeit vermieden werden, da es Hinweise auf eine Verschlechterung der Prognose gibt, die möglicherweise auf eine perioperative Tumorzellverschleppung zurückzuführen ist. Zudem wurde eine Zunahme der Nebenwirkungsrate nach Strahlentherapie beschrieben. In dieser Situation kann nach histologischer Sicherung durch eine Androgendeprivation (oder Einnahme von 5α-Reduktasehemmern) oft eine Verkleinerung der Prostata erreicht werden, wodurch die obstruktiven Symptome regredient sein können.
Nachsorge
Das Ziel der Nachsorge nach perkutaner Strahlentherapie ist die Erkennung eines Tumorprogresses oder von therapiebedingten Nebenwirkungen.
Der biochemischen Kontrolle (PSA-Wert) kommt neben der klinischen Untersuchung eine besondere Bedeutung zu. Das PSA-Rezidiv ist ein – noch nicht abschließend evaluiertes – Surrogat für das metastasenfreie und das Gesamtüberleben.
Merke
Von einem Rezidiv nach Strahlentherapie ist erst bei einer bestätigten PSA-Erhöhung von 2 ng/ml über den Nadir auszugehen (Phoenix-Definition, Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Gelegentlich findet man innerhalb der ersten 2–3 Jahre nach Strahlentherapie (gehäuft nach Brachytherapie, aber auch nach perkutaner Strahlentherapie) einen PSA-Anstieg, der nicht auf einen lokalen Tumorprogress zurückzuführen ist, sondern spontan nach mehreren Monaten (bis zu 15 Monaten) rückläufig ist. Diesen Anstieg wird Bounce-Effekt genannt.
Bei einer Prostatabiopsie in den ersten Jahren nach Strahlentherapie findet man oft residuelle Tumorzellen, die teils mit regressiven Veränderungen vergesellschaftet sind. Auch bei diesen Patienten kommt es meist nicht zu einen Lokalrezidiv. Aus diesen Gründen ist eine interdisziplinäre Falldiskussion auch in der Nachsorge vor Einleitung weiterer Therapieverfahren erforderlich, um nicht begründete Salvage-Therapien zu vermeiden.
Um Nebenwirkungen der Strahlentherapie weitgehend zu erfassen, wird von der Strahlenschutzgesetzgebung eine regelmäßige Nachsorge durch den behandelnden Strahlentherapeuten gefordert.
Nebenwirkungen einer perkutanen Strahlentherapie
Frühe und späte Nebenwirkungen
In der Strahlentherapie unterscheidet man frühe von späten Nebenwirkungen.
Frühe Nebenwirkungen treten im Laufe der Strahlentherapie in Abhängigkeit von der Bestrahlungsdosis, der Dosis pro Woche und vom Bestrahlungsvolumen auf und klingen in der Regel nach einigen Wochen spontan wieder ab. In erster Linie sind hochproliferative Gewebe betroffen (Epithelien). Eine Behandlung sollte symptomorientiert erfolgen.
Tipp
Medikation bei Symptomen während der Strahlentherapie
Späte Nebenwirkungen manifestieren sich definitionsgemäß frühestens nach 3 Monaten, teilweise erst nach Jahren. Eine spontane Linderung der späten Folgen ist möglich, jedoch sind Spätfolgen meist irreversibel und teilweise auch progredient. Die Ursachen sind komplex: Veränderungen der kapillaren Gefäße, der Organstruktur und des Bindegewebes können in Abhängigkeit der Gesamtdosis, der Fraktionierung und des Bestrahlungsvolumens zum chronischen Strahlenschaden bis zum Gewebsuntergang führen.
Merke
Die beste Prophylaxe später Strahlenfolgen ist die Minimierung der Strahlendosis in Risikoorganen.
Enddarm/Darm
Die frühe und die späte gastrointestinale Toxizität sind volumen- und dosisabhängig. Je mehr Darm im bestrahlten Volumen liegt, desto höher ist die Rate an Nebenwirkungen. Auch höheres Alter, abdominelle Voroperationen, Diabetes mellitus, Hämorrhoiden und inflammatorische Darmerkrankungen können ein erhöhtes Risiko darstellen (Bian und Hoffman 2013). Die Behandlung sollte symptomorientiert erfolgen. Bei wiederholtem rektalem Blutabgang ist eine koloskopische Abklärung erforderlich. Eine frühzeitige Biopsie der rektalen Schleimhaut (oder der Prostata) nach Strahlentherapie sollte vermieden werden, um Komplikationen durch Wundheilungsstörungen zu vermeiden.
Tipp
Empfehlungen für die Therapie bei chronischer Proktitis/rezidivierenden rektalen Blutungen:
1.
Kortisonhaltige Zäpfchen (2-mal 1 Zäpfchen für 14 Tage)
2.
Mesalazin 250 (2- bis 3-mal 1 Zäpfchen für mindestens 3 Wochen)
3.
Endoskopische Sklerosierungstherapie (z. B. Laser) bei symptomatischen Blutungen
4.
Hyperbare Sauerstofftherapie (Ultima Ratio vor ausgedehnter OP)
Schwerwiegende Komplikationen des Darms wie Strikturen, Nekrose oder Fistelung sind mit weniger als 5 % sehr selten. Bei Folgeoperationen muss die Vorbestrahlung berücksichtigt werden, da es zu einer erhöhten Rate an Wundheilungsstörungen kommen kann.
Eine Prophylaxe für Spätkomplikationen im Bereich des Enddarms besteht in einer sorgfältigen Bestrahlungsplanung und -durchführung (z. B. IGRT, Abschn. 3.3), bei der die Enddarmschleimhaut bestmöglich geschont wird.
Blase und Harnröhre
Frühe urogenitale Nebenwirkungen sind irritative Miktionsstörungen mit Dysurie und Pollakisurie, die oft auf Alpha-Rezeptorenblocker (z. B. Tamsulosin) gut ansprechen.
Späte Nebenwirkungen der Harnblase oder der Harnröhre sind selten, und können sich über Jahre entwickeln. Es kann zu chronischer Atrophie des Urothels mit Ausbildung von Teleangiektasien und fibrotischen Umbauprozessen kommen. Dies äußert sich klinisch als verminderte Speicherkapazität, Hämaturie oder Fistelbildung. Im Bereich der Harnröhre kann es zu Strikturen kommen, die operativ beseitigt werden müssen. Eine Inkontinenz nach perkutaner Strahlentherapie ist sehr selten, in erster Linie nach erneuten Eingriffen im Bereich der Harnröhre oder Blase. Vorbestehende Miktionsbeschwerden und transurethrale Resektionen der Prostata/Blase (TURP, TURB) sind Risikofaktoren für späte Nebenwirkungen. Jeder erneute Eingriff im Beckenbereich birgt das Risiko für Wundheilungsstörungen und größere Eingriffe sollten daher in erfahrenen Behandlungszentren erfolgen.
Die wirksamste Prophylaxe der späten Nebenwirkungen der Blase ist die Schonung weiter Teile der Blasenschleimhaut. Dies kann nach der sorgfältigen Bestrahlungsplanung durch eine konstante mittelgradige Blasenfüllung während der einzelnen Strahlentherapiefraktionen erreicht werden.
Potenz/Fertilität
Eine erektile Dysfunktion entwickelt sich graduell über Jahre nach Strahlentherapie bei der Mehrheit der Patienten (nach 2 Jahren ca. 50 %, nach 10 Jahren ca. 80–90 %). Risikofaktoren sind vorbestehende Beschwerden, Alter, Diabetes mellitus und Androgendeprivation. Ein Behandlungsversuch mit Phosphodiesterase-V-Inhibitoren ist oft erfolgreich.
Durch Streudosis im Bereich der strahlenempfindlichen Hoden ist eine Infertilität wahrscheinlich, jedoch ist eine Erholung der Spermatogenese nach Monaten möglich. Patienten mit Kinderwunsch sollten über die Option einer Kryokonservierung von Spermien beraten werden. Eine hinreichende Verhütung ist während und für einzelne Monate nach der Strahlentherapie zu fordern, um eine Befruchtung mit möglicherweise durch die Strahlentherapie erbgutgeschädigter Spermien zu verhindern.
Fatigue-Syndrom
Als Folge der Behandlung kann ein (selten ausgeprägtes) Erschöpfungssyndrom auftreten. Dieses geht mit Abgeschlagenheit, erhöhtem Schlafbedürfnis und Konzentrationsschwäche einher. Das Fatigue-Syndrom kann auch Monate nach Abschluss der Behandlung fortbestehen. Nach alleiniger Strahlentherapie ist das Fatigue-Syndrom sehr selten.
Neben der Strahlentherapie kann auch eine Androgendeprivation zu einer teils ausgeprägten Fatigue-Symptomatik führen. In diesem Fall könnte das Absetzen/Umstellen der systemischen Therapie einen kausalen Therapieansatz darstellen. Neben Therapie-assoziierten können auch psychosomatische Ursachen vorliegen. Eine symptomorientierte Therapie ist angezeigt, jedoch oft schwierig.
Zweitkarzinominduktion
Ionisierende Strahlung kann nach einer Latenzzeit von über 5 Jahren, in der Regel aber erst sehr viel später, ein strahleninduziertes Karzinom hervorrufen. Nach Strahlentherapie des Prostatakarzinoms ist die Inzidenz für ein strahleninduziertes Karzinom gering, ca. 1 von 70 langzeitüberlebenden Patienten kann im Laufe des Lebens ein zusätzliches Karzinom entwickeln. Die Inzidenz an Blasen-, Hoden- und Rektumtumoren ist gering erhöht, dies kann auch teilweise in der Früherkennung im Rahmen der engmaschigen urologischen Nachsorge dieser Patienten begründet sein. Hochwahrscheinlich behandlungsassoziiert ist jedoch das Auftreten von Sarkomen im Beckenbereich. Die Inzidenz hierfür liegt bei etwa 1 von 220 Langzeitüberlebenden (Pickles und Phillips 2002).
Merke
In einer Gruppe von 1000 75-Jährigen sind nach 10 Jahren 250 Krebsneuerkrankungen zu erwarten. Von 1000 an Prostatakrebs bestrahlten, 75-jährigen Patienten sind nach 10 Jahren 254 Patienten an Krebs erkrankt, ein Anstieg von <1 %.
Interstitielle Brachytherapie
Die interstitielle Brachytherapie bezeichnet das Einbringen von radioaktiven Strahlkörpern in das zu behandelnde Organ. Der Vorteil ist die lokal sehr hohe Dosis mit einem steilen Dosisabfall und damit einer geringen Umgebungsdosis. Im Bereich der Prostata erfolgt die Implantation von perineal. Man verwendet bei Prostatakarzinomen prinzipiell 2 Verfahren: die permanente interstitielle Brachytherapie (Seedimplantation) und die temporäre interstitielle Brachytherapie.
Bei der permanenten interstitiellen Brachytherapie (Seedimplantation) werden ultraschallgestützt von perineal viele kleine radioaktive Teilchen (Seeds) systematisch in der Prostata verteilt. Das klinische Zielvolumen ist die Prostata.
Das Zielgebiet wird in der Folge mit einer niedrigen Dosisrate über einige Wochen bestrahlt (Low-dose-rate-Brachytherapie, LDR-Brachytherapie). Es werden hauptsächlich Jod-125 (Halbwertszeit 60 Tage) oder Palladium-103 (Halbwertszeit 17 Tage) Seeds verwendet, die entweder einzeln oder als Ketten (Strands) verwendet werden. Die Verteilung der einzelnen Seeds wird online anhand der Prostatagröße ultraschall- und computergestützt berechnet. Die Dosisverteilung wird während der Implantation simuliert und kann individuell modifiziert werden.
Die Option einer alleinigen LDR-Brachytherapie besteht bei lokal begrenzten, einseitigen, gut differenzierten Tumoren (T1/T2a N0 M0, Gleason-Score < 7, PSA < 10 ng/ml). Das Prostatavolumen sollte 50–60 cm3 nicht überschreiten und es sollten maximal 2/12 Stanzen positiv sein. Die durchschnittliche Lebenserwartung des Patienten sollte 10 Jahre nicht unterschreiten und es sollten keine obstruktiven Beschwerden bestehen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Auch bei frühen intermediären Prostatakarzinomen kann die alleinige LDR-Brachytherapie angewendet werden. Bei fortgeschritteneren Tumoren besteht die Option einer LDR-Brachytherapie in Kombination mit Androgendeprivation und/oder perkutaner Bestrahlung. Für diese Situation ist das optimale Vorgehen jedoch noch nicht geklärt.
Die Vorteile der LDR-Brachytherapie sind die kurze Behandlungsdauer, der minimalinvasive Eingriff und die gute Schonung der umliegenden Gewebe (Blase, Rektum).
Nachteilig ist, dass im Gegensatz zur perkutanen Strahlentherapie eine Anästhesie erforderlich ist, und ein perioperatives Risiko (Blutungen, Infektionen, Thrombosen) besteht. Selbst bei einer korrekten Planung und Applikation kann nicht immer vermieden werden, dass die Harnröhre mit einer hohen kumulativen Dosis belastet wird. Es kann gelegentlich zu anhaltenden irritativen Miktionsbeschwerden kommen. Zudem gibt es eine geringe Strahlenbelastung der Umwelt bis zum Abklingen der implantierten Strahler.
Für etwa 2 Tage verbleibt ein Harnblasenkatheter postoperativ, bis eine spontane Miktion möglich ist. Supportiv werden NSAID und Alpha-Rezeptorenblocker für ca. 4 Wochen verordnet.
Vier Wochen nach LDR-Brachytherapie, nach Abschwellen der Prostata, wird ein sog. Postplan erstellt. Dazu wird eine Schnittbildgebung (CT und/oder MRT) der Prostata in die Bestrahlungsplanungssoftware eingelesen und die resultierende Dosisverteilung berechnet. Sollten sich hierbei größere Dosislücken ergeben, kann individuell über eine Nachspickung oder eine perkutane Aufsättigung entschieden werden.
Wesentliche Parameter zur Beurteilung des Postplans sind die V100 (Volumen der Prostata, das mit 100 % der verordneten Dosis bestrahlt wurde, Ziel: >90 %) und D90 (Dosis mit der 90 % der Prostata bestrahlt wurden, Ziel: >90 %), als auch Dosisgrenzwerte an den Risikoorganen.
Die temporäre interstitielle HDR-Brachytherapie (High-dose-rate-Brachytherapie, HDR-Brachytherapie) wird in spezialisierten Zentren durchgeführt.
Die Indikation zur HDR-Brachytherapie besteht in Kombination mit einer perkutanen Strahlentherapie bei lokal begrenzten und lokal fortgeschrittenen (T3) Prostatakarzinomen aller Risikogruppen. Noch ungeklärt ist, ob Patienten mit Hochrisiko-Prostatakarzinomen auch von einer ergänzenden Androgendeprivation profitieren. Die alleinige HDR-Brachytherapie bei frühen Prostatakarzinomen sollte im Rahmen klinischer Studien erfolgen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Die Vorteile der HDR-Brachytherapie sind die kurze Behandlungsdauer, der minimalinvasive Eingriff und die gute Schonung der umliegenden Normalgewebe durch den steilen Dosisrandabfall.
Nachteilig ist, dass im Gegensatz zur perkutanen Strahlentherapie eine Anästhesie erforderlich ist und ein perioperatives Risiko (Blutungen, Infektionen, Thrombosen) besteht.
Bei der HDR-Brachytherapie werden ultraschallgestützt transperineal Applikatoren in die Prostata gestochen. Die Position der einzelnen Nadeln wird anhand der Prostatagröße definiert, um eine gute Erfassung des Zielvolumens zu gewährleisten. Die Dosisverteilung wird während der Implantation simuliert und kann individuell über die Haltedauer des Strahlers an den einzelnen Positionen modifiziert werden. Die Bestrahlung erfolgt im Afterloading-Verfahren in z. B. 2 Sitzungen an 2 Tagen (Hoskin et al. 2013).
Ein Spezialverfahren ist die gepulste interstitielle Brachytherapie (Pulse-dose-rate Brachytherapie,PDR-Brachytherapie). Hierbei werden nach Implantation der Applikatoren über z. B. 2 Tage stündlich fraktionierte Bestrahlungen im Afterloading-Verfahren durchgeführt.
Nachsorge
Das Ziel der Nachsorge nach Brachytherapie ist die Erkennung eines Tumorprogresses oder von therapiebedingten Nebenwirkungen. Um Nebenwirkungen der Strahlentherapie weitgehend zu erfassen, wird von der Strahlenschutzgesetzgebung ergänzend zur regelmäßigen urologischen Kontrolle eine Nachsorge durch den behandelnden Strahlentherapeuten gefordert.
Ein PSA-Rezidiv wird wie bei der perkutanen Strahlentherapie bei einem PSA-Anstieg um > 2 ng/ml über den Nadir nach Implantation angenommen. Bei einem PSA-Wiederanstieg innerhalb der ersten 2–3 Jahre ist in erster Linie ein PSA-Bounce-Effekt anzunehmen und eine weitere Beobachtung angezeigt. In der Regel fällt der PSA-Wert spontan nach etwa 1 Jahr wieder deutlich ab. Eine frühzeitige Prostatabiopsie wird nicht empfohlen. Es können auch 2–3 Jahre nach einer Strahlentherapie des Prostatakarzinoms residuelle Tumorzellen nachgewiesen werden und oft finden sich auch regressive Veränderungen in der Stanze, die als prognostisch günstig zu werten sind.
Im Falle eines PSA-Rezidives, möglichst nach histologischer Sicherung und bestmöglichem Ausschluss einer Metastasierung, ist eine perkutane Bestrahlung bis 45 Gy oder eine andere Salvage-Prozedur zu erwägen. Auch eine radikale Prostatektomie in spezialisierten Zentren ist als Salvage-Therapie trotz erhöhter Morbidität zu diskutieren.
Experimentelle Therapien
Neben den allgemein akzeptierten Therapieverfahren beim Prostatakarzinom (radikale Prostatektomie, perkutane und interstitielle Strahlentherapie, aktive Überwachung, konservative Therapie, Hormontherapie) existiert eine Vielzahl weiterer Verfahren, die aufgrund mangelnder Daten zu Effektivität und Sicherheit, insbesondere aufgrund des Fehlens randomisierter Vergleichsstudien, als experimentell anzusehen sind.
Zu diesen experimentellen Therapien gehören die Behandlung mit hochintensivem fokussiertem Ultraschall (HIFU), die Kryotherapie, photodynamische Therapie, die irreversible Elektroporation und die fokale Strahlentherapie mittels Brachytherapie oder Radiofrequenzablation und CyberKnife®-Technik (EAU 2022). Neben ihrer relativ geringen Bedeutung als das ganze Organ behandelnde Verfahren ist ein zunehmendes Interesse an diesen Techniken im Rahmen der sog. fokalen Therapie zu verzeichnen, bei denen nur ein Teil des tumortragenden Organs behandelt wird.
Hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU)
Die S3-Leitlinie betont, daß für die fokale Therapie mittels hochintensiven fokussierten Ultraschalles (HIFU) keine hinreichenden Daten zu Effektivität und Sicherheit vorliegen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Empfohlen wird die HIFU-Therapie als Option für Patienten mit histologisch gesichertem isoliertem Lokalrezidiv nach perkutaner Strahlentherapie (schwache Empfehlung) (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die Gefahr schwerer Nebenwirkungen besteht auch bei der HIFU-Therapie. Hier sind vor allem rektourethrale Fisteln zu nennen, die therapeutisch beträchtliche Probleme verursachen können. Hinsichtlich des Erhalts von Potenz und Kontinenz sind die Erfolgsraten der HIFU-Therapie (bei allerdings sehr großer Streuweite der berichteten Ergebnisse) nicht besser als diejenigen der nervenerhaltenden radikalen Prostatektomie (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Kryochirurgie
Während frühere Versionen der S3-Leitlinie von dem Einsatz der Kryotherapie sowohl beim lokalbegrenzten als auch beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom abrieten, verweist die aktuelle S3-Leitlinie lediglich auf das Fehlen von ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). In einer Metaanalyse wiesen Patienten, die mittels primärer Kryotherapie behandelt wurden, bei gleichen Überlebensraten eine niedrigere biochemische Rezidivfreiheit auf, als solche, die mittels radikaler Prostatektomie oder perkutaner Strahlentherapie behandelt wurden (Gao et al. 2016). Das Risiko einer Harninkontinenz scheint nach Kryotherapie ähnlich hoch wie nach radikaler Prostatektomie zu sein, in einigen Studien wurden auch beträchtliche Raten an rektourethralen Fisteln (bis zu 6 %) berichtet (EAU 2022).
Bei Patienten mit einem Lokalrezidiv nach Strahlentherapie schien in einer Studie eine Kryotherapie der Prostata einer alleinigen Hormontherapie hinsichtlich des Gesamtüberlebens überlegen zu sein (Bauman et al. 2020). Im Gegensatz zur deutschen S3-Leitlinie (Leitlinienprogramm Onkologie 2021) sieht die EAU-Leitlinie eine Indikation zum Einsatz der Kryotherapie bei Rezidiv nach primärer perkutaner Strahlentherapie bei hochselektionierten Patienten, wenn sie innerhalb von Studien in erfahrenen Zentren durchgeführt wird (EAU 2022).
Fokale Therapieverfahren
Unter fokalen Therapieverfahren werden beim Prostatakarzinom Techniken verstanden, die eine Indexläsion (den größten Tumor mit dem höchsten Malignitätsgrad) lokal umschrieben zerstören und die übrige Drüse und die umgebenden Strukturen unversehrt lassen (Valerio et al. 2014).
Fokale Therapieverfahren als Alternative zur aktiven Überwachung werden als Möglichkeit angesehen, die Übertherapie beim lokal begrenzten Prostatakarzinom zu reduzieren.
Gegenwärtig liegen noch keine ausreichenden Daten zur onkologischen Sicherheit und Wirksamkeit fokaler Therapien beim Prostatakarzinom vor (Leitlinienprogramm Onkologie 2021; EAU 2022).
Während die Leitlinie der European Association of Urology (EAU 2022) derartige Therapieverfahren als experimentell ansieht und den Einsatz nur im Rahmen von Studien empfiehlt, verzichtet die aktuelle deutsche S3-Leitlinie auf eine solche Einschränkung (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
In der S3-Leitlinie werden folgende Voraussetzungen für die Erwägung fokaler Therapieverfahren genannt:
Gleason Score 6
PSA < 10 ng/ml
Unauffälliger rektaler Tastbefund
maximal 50 % positive Stanzen nur auf einer Seite in der systematischen Biopsie
Diagnose durch mpMRT, Fusionsbiopsie und systematische Biopsie (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Damit sind die Empfehlung für die fokale Therapie weiter gefaßt als diejenige zur aktiven Überwachung (bei der nur Patienten mit maximal 2 befallenen Zylindern und maximal 50 % Tumoranteil in einem Zylinder in Frage kommen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021)), obwohl für die aktive Überwachung mehr Studiendaten inklusive einer randomisierten Studie vorliegen. Die EAU-Leitlinie nennt fokale Therapien als experimentelle Option im Rahmen von Studien für Niedrigrisikopatienten, also solche mit einem Gleason-Score von 6, einem PSA unter 10 ng/ml und einem klinischen Tumorstadium von maximal T2a (EAU 2022).
Fokale Therapien sollten nicht bei Patienten zum Einsatz kommen, die von einer kurativen Therapie nicht profitieren können und bei denen selbst derartige Verfahren eine Überbehandlung darstellen würden (Valerio et al. 2014). Gut ausgewählte Patienten haben unter aktiver Überwachung eine langfristige Prostatakarzinommortalität von 0,1 % (Toosian et al. 2020), eine Rate, die kaum durch zusätzliche Interventionen verbessert werden kann.
Adjuvante und neoadjuvante Therapiestrategien
Neoadjuvante Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie
Trotz intensiver Untersuchung dieser Frage konnte für eine neoadjuvante Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie keinen Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens nachgewiesen werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Daher wird die neoadjuvante Hormontherapie beim lokalbegrenzten Prostatakarzinom von der S3-Leitlinie nicht empfohlen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Etwas anders ist die Situation beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Hier spricht sich Hier lautet die Empfehlung: „Bei Patienten mit klinisch lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom sollte vor radikaler Prostatektomie keine neoadjuvante hormonablative Therapie durchgeführt werden.“ (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Das bedeutet, dass in Einzelfällen eine solche Therapie erwogen werden kann mit dem Ziel, eine bessere Resektabilität zu erreichen. Allerdings wird im Begleittext darauf hingewiesen, dass die Datenlage unzureichend und der klinische Gewinn unklar ist und außerdem die histopathologische Begutachtung des Prostatektomiepräparates erschwert wird (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Adjuvante Hormontherapie nach radikaler Prostatektomie
Bei Patienten mit positiven Lymphknoten nach radikaler Prostatektomie konnte eine kleine randomisierte Studie der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) einen Überlebensvorteil für eine adjuvante Hormontherapie gegenüber einer späteren Therapie bei symptomatischem Tumorprogress zeigen (Messing et al. 2006). Unklar ist, ob in diesem Falle auch ein Behandlungsbeginn zum Zeitpunkt des PSA-Rezidivs einer sofortigen hormonellen Behandlung gleichwertig gewesen wäre. Eine Gleichwertigkeit von adjuvanter und bis zum biochemischen Rezidiv verzögerter Hormontherapie beim lymphknotenpositiven Prostatakarzinom nach radikaler Prostatektomie kann daher ohne Daten aus einem randomisierten Vergleich beider Ansätze nicht als gegeben angenommen werden. Zumindest bei Hochrisikopatienten (mehrere Lymphknoten befallen, Gleason-Score 8–10) erscheint eine verzögerte Hormontherapie aufgrund der gegenwärtigen, allerdings unzureichenden Datenlage als riskant.
Patienten mit lokal fortgeschrittenem, jedoch lymphknotennegativem Tumor profitieren nach einer radikalen Prostatektomie hinsichtlich des Gesamtüberlebens nicht von einer adjuvanten Hormontherapie. Lediglich die PSA-Progression ließ sich durch eine solche Therapie hinauszögern (Wirth et al. 2004, 2007).
Neoadjuvante Hormontherapie vor Strahlentherapie
Die Trennung von neoadjuvanter und adjuvanter Hormontherapie ist bei bestrahlten Patienten mit Prostatakarzinom nicht ohne weiteres möglich. Zwar wurde für beide Strategien jeweils ein Vorteil gegenüber einer alleinigen Strahlentherapie beim überwiegend lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom gezeigt (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Im Klinikalltag wird jedoch in der Regel sowohl eine neoadjuvante als auch eine adjuvante Therapie gegeben oder aber allein eine längerfristige adjuvante Therapie. Die S3-Leitlinie empfiehlt die Gabe einer 2- besser 3-jährigen Hormontherapie beim mittels perkutaner Strahlentherapie behandelten lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom, wovon bis zu 6 Monate auch neoadjuvant verabreicht werden können (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Adjuvante Hormontherapie nach Strahlentherapie
Bei der perkutanen Strahlentherapie ist die Rolle der adjuvanten Hormontherapie gut untersucht. Beim mittels perkutaner Strahlentherapie behandelten Hochrisiko-Prostatakarzinom gilt hier eine neoadjuvante und/oder adjuvante Hormontherapie für mindestens 2, besser 3 Jahre als Standard, da diese Therapie einer alleinigen Strahlentherapie klar überlegen ist (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die optimale Dauer der adjuvanten Hormontherapie ist bisher noch nicht eindeutig bestimmt worden, sie sollte neben Tumorkriterien auch an Patientenfaktoren (Alter, Komorbidität) angepasst werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Neue Daten weisen darauf hin, dass eine kombinierte adjuvante Androgenblockade mit Abiraterone beim mittels perkutaner Bestrahlung behandelten nicht metastasierten Hochrisikoprostatakarzinom einer konventionellen Hormontherapie hinsichtlich des langfristigen Überlebens überlegen sein könnte (Attard et al. 2022).
Beim lokal begrenzten Prostatakarzinom wird die adjuvante Hormontherapie (gegebenenfalls auch bis zu 6 Monate neoadjuvant) in der S3-Leitlinie nur bei Patienten mit hohem Risikoprofil empfohlen, wobei die Dauer der Therapie individuell an die Patientensituation angepasst werden sollte. Unklar ist die Bedeutung der adjuvanten Hormontherapie bei Patienten mit intermediärem Risikoprofil, wenn diese mit einer modernen Strahlentherapie behandelt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Darum empfiehlt die S3-Leitlinie bei diesen Patienten nur eine kurzfristige Hormontherapie von 4–6 Monaten, die bereits vor der Strahlentherapie beginnen kann.
Adjuvante Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie
Die bisher verfügbaren Daten aus randomisierten Studien lassen keine definitive Aussage darüber zu, ob eine unmittelbar adjuvante Strahlentherapie bei Risikopatienten einer rechtzeitigen Salvage-Strahlentherapie im Falle eines PSA-Rezidivs überlegen ist oder eine Überbehandlung darstellt (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Durch eine verzögerte Therapie könnte einem Teil der betroffenen Risikopatienten eine Strahlentherapie erspart werden, da ein positiver Absetzungsrand oder organüberschreitender Tumor nach radikaler Prostatektomie nicht immer mit einem Rezidiv verbunden ist. Innerhalb von 10 Jahren entwickelt lediglich etwa die Hälfte der Patienten mit positivem Resektionsrand nach radikaler Prostatektomie ein solches Rezidiv (Rouanne et al. 2014). Die S3-Leitlinie spricht beim lokal fortgeschrittenen Tumor (T3–4) und hohem Gleason-Score (8–10) und einem positivem Absetzungsrand nach radikaler Prostatektomie eine mäßig starke Empfehlung („sollte“) für eine adjuvante Strahlentherapie aus (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Beim lokal fortgeschrittenen Tumor mit negativem Absetzungsrand und Gleason-Score 8–10 und beim lokalbegrenzten Tumor mit positivem Absetzungsrand und Gleason-Score 8–10 dagegen wird für die adjuvante Strahlentherapie nur eine schwache Empfehlung („kann“) ausgesprochen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Alle Kandidaten für eine adjuvante Strahlentherapie sollen unabhängig von ihrer individuellen Risikokonstellation auch über die Möglichkeit eines Zuwartens und einer frühzeitigen Salvage-Strahlentherapie im Falle eines PSA-Rezidives aufgeklärt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Wichtig ist, dass eine verzögerte Strahlentherapie beim PSA-Rezidiv frühzeitig erfolgt, solange der PSA-Wert noch unter 0,5 ng/ml liegt (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Optimal ist, wenn die Salvage-Bestrahlung umgehend erfolgt, wenn der PSA-Wert über die Nachweisgrenze heraus ansteigt dies durch Kontrolle bestätigt wurde liegt (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Für Patienten mit einem lymphknotenpositiven Prostatakarzinom nach radikaler Prostatektomie spricht die S3-Leitlinie schwache Empfehlungen („kann“) zugunsten einer adjuvanten Strahlentherapie kombiniert mit einer 2–3-jährigen Hormontherapie aus (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Als Alternative wird eine alleinige adjuvante Hormontherapie genannt (ebenfalls schwache Empfehlung). Sehr ähnlich sind die Empfehlungen der EAU-Leitlinie, hier wird noch die Option eines Zuwartens bei Patienten mit niedrigem Risiko (weniger als 2 Lymphknoten und einem PSA unter der Nachweisgrenze) genannt (EAU 2022).
Daten aus aussagefähigen randomisierten Studien hierzu gibt es bisher nicht. In retrospektiven Analysen fanden sich jedoch Anhaltspunkte dafür, dass eine adjuvante Strahlentherapie beim lymphknotenpositiven Prostatakarzinom nach radikaler Prostatektomie mit einem verlängerten Überleben verbunden sein könnte (Briganti et al. 2011; Jegadeesh et al. 2017; Froehner et al. 2022). Hinweise gibt es auch auf einen synergistischen Effekt von adjuvanter Strahlen- und Hormontherapie bei Patienten mit positiven Lymphknoten bei radikaler Prostatektomie (Jegadeesh et al. 2017; Froehner et al. 2022).
Multimodale Therapie
Zur Frage des Nutzens einer multimodalen Therapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom und/oder lymphknotenpositiven Prostatakarzinom liegen bisher nur wenige Daten vor. Die Leitlinie der EAU nennt die radikale Prostatektomie als ersten Schritt im Rahmen einer multimodalen Therapie bei ausgewählten Patienten mit Hochrisikoprostatakarzinom, rät aber vom Einsatz neuartiger Hormontherapien in diesem Kontext ab (EAU 2022). Zu Beispielen für einen solchen Therapieansatz, Abb. 8, 9 und 10. In der S3-Leitlinie finden sich keine Empfehlungen zu einem solchen Therapieansatz mit Ausnahme des oligometastasierten Prostatakarzinoms (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Zur Ermittlung der optimalen Therapiestrategie wäre die Behandlung von Patienten mit sehr hohem tumorassoziierten Mortalitätsrisiko im Rahmen von interdisziplinären randomisierten Studien wünschenswert. Beim gegenwärtigen Fehlen verläßlicher Daten sollten Kandidaten für ein multimodales Therapiekonzept in einem interdisziplinären Tumorboard diskutiert werden.
Abb. 8
a, b MRT-Bildgebung eines lokal fortgeschrittenen lymphogen metastasierten Prostatakarzinoms (cT3bcN1, Gleason-Score 10, PSA 45 ng/ml) mit linksseitiger Harnstauung bei einem 53-jährigen Patienten. li links, Lk Lymphknoten
Abb. 9
a Rückbildung der Harnstauung und b nahezu komplette Rückbildung von Lokalbefund und c Lymphknotenmetastasen (Pfeile) in Kontroll-MRT nach 6 Monaten neoadjuvanter kombinierter Hormontherapie (Dutasterid, Bicalutamid, LHRH-Antagonist). Der Patient wurde mit pelviner Lymphadenektomie, radikaler Prostatektomie und adjuvanter Strahlentherapie behandelt. Die Hormontherapie wurde fortgesetzt
Abb. 10
a, b Beidseitige Lymphknotenmetastasen im Bereich des Abganges der A. iliaca interna (Pfeile) bei einem 51-jährigen Patienten (bei radikaler Prostatektomie pT3bpN1(5/30)R0, Gleason-Score 9, PSA 10 ng/ml). Empfohlen wurden eine adjuvante Hormon- und Strahlentherapie
×
×
×
Diagnostik und Therapie des biochemischen Tumorrezidivs
Sowohl die S3-Leitlinie als auch die EAU-Leitlinie verstehen unter einem biochemischen Rezidiv nach radikaler Prostatektomie eine (mittels 2. Messung bestätigte) Erhöhung des PSA-Wertes auf über 0,2 ng/ml (Leitlinienprogramm Onkologie 2021; EAU 2022). Nach einer primären Strahlentherapie wird ein (ebenfalls mittels 2. Messung bestätigter) PSA-Anstieg um 2 ng/ml über den postoperativ verzeichneten Nadir als biochemisches Rezidiv definiert (Leitlinienprogramm Onkologie 2021; EAU 2022).
Vom PSA-Rezidiv abgegrenzt werden muss das sog. PSA-Bounce-Phänomen, worunter ein vorübergehender PSA-Anstieg nach Strahlentherapie verstanden wird (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Das PSA im Serum zeigt bei einem Grenzwert von 0,2 ng/ml nach radikaler Prostatektomie das Tumorrezidiv sehr frühzeitig an. Innerhalb der nächsten 7 Jahre entwickeln ohne Therapie weniger als die Hälfte dieser Patienten auch ein klinisches Rezidiv (Stephenson et al. 2009). Deutlich höher (über 80 %) liegt die Wahrscheinlichkeit, innerhalb der nächsten 7 Jahre ein klinisches Rezidiv zu entwickeln, wenn ein PSA-Grenzwert von 0,4 ng/ml verwendet werden würde (Stephenson et al. 2009). In einer Studie anhand von 315 Patienten mit unbehandeltem PSA-Rezidiv wurde beobachtet, dass das PSA-Rezidiv einer klinischen Manifestation von Metastasen um im Median 8 Jahre vorausgeht (Pound et al. 1999). Weitere 5 Jahre vergingen im Median zwischen der Manifestation von Metastasen und dem Tod am Prostatakarzinom (Pound et al. 1999).
Diagnostik des biochemischen Rezidivs
Zur Therapieplanung beim biochemischen Rezidiv sowohl nach radikaler Prostatektomie als auch nach Strahlentherapie ist wichtig, zwischen einem lokalen Rezidiv (welches einer lokalen Salvage-Therapie zugänglich sein könnte) und einem systemischen Rezidiv zu unterscheiden. Eine definitive diagnostische Abgrenzung zwischen lokalem oder biochemischem Rezidiv ist jedoch nicht mit letzter Sicherheit möglich.
Faktoren, die einer Orientierung liefern können, sind
der Gleason-Score und
das Tumorstadiums des Prostatektomie-Präparates,
die PSA-Kinetik (PSA-Verdopplungszeit) und
das Intervall zwischen der Primärtherapie und dem Rezidiv (Leitlinienprogramm Onkologie 2021; EAU 2022).
Während ein biochemisches Rezidiv nach radikaler Prostatektomie ohne histologische Sicherung mittels Salvage-Strahlentherapie behandelt werden kann, wird vor einer Salvage-Prostatektomie die histologische Sicherung empfohlen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Eine Bildgebung sollte nur zum Einsatz kommen, wenn sie mit hinreichender Wahrscheinlichkeit therapierelevante Informationen liefern kann. So wird von der S3-Leitlinie im Falle eines biochemischen Rezidivs bei einem PSA-Wert unter 10 ng/ml bei asymptomatischen Patienten keine Skelettszintigraphie empfohlen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die Durchführung eines PSMA-PET/CTs wird bei Patienten mit biochemischem Rezidiv nach radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie empfohlen, wenn davon therapierelevante Informationen erwartet werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021; EAU 2022).
Nach Strahlentherapie sollte ein Zeitraum von 18–24 Monaten abgewartet werden, bevor ein biochemisches Rezidiv mittels Biopsie abgeklärt wird (EAU 2022).
Therapie des biochemischen Rezidivs
Eine Salvage-Prostatektomie beim Strahlentherapieversagen sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine organbegrenzte Erkrankung sehr wahrscheinlich erscheint (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Kriterien, die einen organbegrenzten Tumor wahrscheinlich erscheinen lassen, sind: initialer Niedrigrisikotumor (cT1c-T2a, Gleason-Score 6, PSA-Wert <10 ng/ml), rezidivfreies Intervall über drei Jahre, PSA-Verdopplungszeit über 12 Monate, PSA-Anstiegsgeschwindigkeit unter 2 ng/ml/Jahr, weniger als 50 % positive Biopsien, initial durchgeführte Brachytherapie (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die funktionellen Ergebnisse nach Salvage-Prostatektomie sind ungünstiger als bei einem primären Eingriff, und es ist mit einer höheren Komplikationsrate zu rechnen. Darum wird empfohlen, dieser Eingriff nur von erfahrenen Operateuen vornehmen zu lassen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Als experimentelle Alternative kommt bei diesen Patienten auch eine Salvage-HIFU-Therapie in Betracht (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Auch ein abwartendes Vorgehen ist beim Strahlentherapieversagen eine Option. Nicht empfohlen wird die Salvage-Kryotherapie (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Eine Salvage-Strahlentherapie beim PSA-Rezidiv nach radikaler Prostatektomie sollte bei einem PSA-Wert von unter 0,5 ng/ml erfolgen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021; EAU 2022). Dabei sollen bei initial negativen Lymphknoten die Lymphabflusswege nicht mitbestrahlt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Im Falle eines biochemischen Rezidivs nach radikaler Prostatektomie soll nicht durch wiederholte PSMA-PET-Bildgebung wertvolle Zeit verloren werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Es wird eine Dosis von mindestens 66 Gy empfohlen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Sollte das PSA bei Salvage-Strahlentherapie bereits höher als 0.7 ng/ml liegen, wird eine begleitende Hormontherapie empfohlen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Für ein persistierendes PSA nach radikaler Prostatektomie gelten dieselben Kriterien wie für PSA-Rezidive (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Unklar ist bisher die Rolle der PET/CT-gesteuerten Resektion einzelner Lymphknotenmetastasen beim PSA-Rezidiv nach radikaler Prostatektomie (Abb. 11 und 12). Die Salvage-Lymphadenektomie ist oft inkomplett und nahezu alle Patienten benötigen nach einer Entfernung von im PET/CT detektierten Lymphknotenmetastasen unmittelbar oder innerhalb kurzer Zeit nach dem Eingriff eine Hormontherapie (Rigatti et al. 2011; Farolfi et al. 2020; EAU 2022), sodass der Nutzen einer solchen invasiven Strategie fraglich bleibt. Eine Verbreitung dieses experimentellen Therapieeinsatzes ohne Prüfung in Studien ist daher kritisch zu sehen.
Abb. 11
18Acetat-PET-CT bei einem PSA-Rezidiv 3,5 Jahre nach radikaler Prostatektomie und Salvage-Strahlentherapie bei PSA-Rezidiv 17 Monate postoperativ (pT2pN0M0R0, Gleason-Score 7, PSA 8 ng/mL, postoperatives PSA unter der Nachweisgrenze). Es zeigt sich eine solitäre Lymphknotenmetastase rechts im kleinen Becken, das PSA lag zum Zeitpunkt dieser Untersuchung bei 1,1 ng/ml
Abb. 12
a Intraoperative Aufnahme: b Es zeigte sich ein ca. 2 cm großer Lymphknoten unterhalb der Aufzweigung der Arteria iliaca interna, der vollständig entfernt werden konnte. Nach Entfernung des Lymphknotens sank das PSA unter die Nachweisgrenze, 2,5 Jahre nach Entfernung des Lymphknotens lag es bei 0,1 ng/ml. Bisher erfolgte keine Hormontherapie. (Verlaufsdaten mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Wolf-Diether Böhm, Dresden)
×
×
Der Einsatz einer Hormontherapie gilt beim biochemischen Rezidiv nicht als Standard (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Empfohlen wird ihr Einsatz in der S3-Leitlinie nur im Falle einer symptomatischen lokalen Progression, einer PSA-Verdopplungszeit von unter 3 Monaten oder dem Nachweis einer Fernmetastasierung (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). In einer Studie konnte durch eine frühzeitige Hormontherapie in der Hochrisiko-Subgruppe mit einem Gleason-Score von 8–10 oder einer PSA-Verdopplungszeit von unter 12 Monaten das Auftreten von klinisch nachweisbaren Metastasen verzögert werden (Moul et al. 2004). Die Zurückhaltung der S3-Leitlinie in der Empfehlungsstärke bei der Hormontherapie des PSA-Rezidives ist durch die bisher ungenügende Datenlage begründet. Das Fehlen von positiven Beweisen in dieser Frage bedeutet nicht notwendigerweise die Gleichwertigkeit von sofortiger und verzögerter Hormontherapie beim PSA-Rezidiv. Insbesondere bei Hochrisikopatienten mit rascher PSA-Dynamik und hohen Gleason-Score erscheint eine Verzögerung einer hormonellen Therapie durchaus riskant.
Nachsorge des kurativ behandelten Prostatakarzinom
Die S3-Leitlinie empfiehlt eine Nachsorgeuntersuchung innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss der kurativen Therapie (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Wenn keine Symptome vorliegen, sollten danach die Nachsorgeuntersuchungen in den ersten beiden Jahren alle 3 Monate, im 3. und 4. Jahr alle 6 Monate und ab dem 5. Jahr jährlich durchgeführt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Zur Nachsorge asymptomatische Patienten soll standardmäßig die PSA-Bestimmung eingesetzt werden, in Abwesenheit eines biochemischen Rezidivs wird eine routinemäßige rektale Tastuntersuchung nicht empfohlen, da der PSA-Wert ein Rezidiv wesentlich früher und zuverlässiger anzeigt (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Der Einsatz bildgebender Verfahren sollte nur erfolgen, wenn sie therapierelevant sind und/oder Symptome vorliegen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Wird eine kurative Therapie bei einem möglichen PSA-Rezidiv in Erwägung gezogen, so ist diese umso aussichtsreicher, je niedriger der PSA-Wert bei Einleitung der Salvage-Therapie ist. (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Zusammenfassung
Kurative Therapieoptionen: aktive Überwachung, radikale Prostatektomie, perkutane und interstitielle Strahlentherapie.
Experimentelle Verfahren: HIFU-Therapie, Kryotherapie und fokale Therapie.
Bei Risikopatienten: adjuvante/neoadjuvante oder multimodale Therapien.
Kurative Optionen beim biochemischen Rezidiv: Salvage-Strahlentherapie oder Salvage-Prostatektomie.
Literatur
Attard G, Murphy L, Clarke NW, Cross W, Jones RJ, Parker CC, Gillessen S, Cook A, Brawley C, Amos CL, Atako N, Pugh C, Buckner M, Chowdhury S, Malik Z, Russell JM, Gilson C, Rush H, Bowen J, Lydon A, Pedley I, O'Sullivan JM, Birtle A, Gale J, Srihari N, Thomas C, Tanguay J, Wagstaff J, Das P, Gray E, Alzoueb M, Parikh O, Robinson A, Syndikus I, Wylie J, Zarkar A, Thalmann G, de Bono JS, Dearnaley DP, Mason MD, Gilbert D, Langley RE, Millman R, Matheson D, Sydes MR, Brown LC, Parmar MKB, James ND, Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate cancer: Evaluation of Drug Efficacy (STAMPEDE) investigators (2022) Abiraterone acetate and prednisolone with or without enzalutamide for high-risk non-metastatic prostate cancer: a meta-analysis of primary results from two randomised controlled phase 3 trials of the STAMPEDE platform protocol. Lancet 399:447–460CrossRef
Bauman G, Ding K, Chin J, Nair S, Iaboni A, Crook J, Klotz L, Dearnaley D, Horwitz E, O'Callaghan C (2020) Cryosurgery versus primary androgen deprivation therapy for locally recurrent prostate cancer after primary radiotherapy: a propensity-matched survival analysis. Cureus 12:e7983
Bian SX, Hoffman KE (2013) Management of prostate cancer in elderly men. Semin Radiat Oncol 23:198–205CrossRef
Bill-Axelson A, Holmberg L, Garmo H, Taari K, Busch C, Nordling S, Häggman M, Andersson SO, Andrén O, Steineck G, Adami HO, Johansson JE (2018) Radical prostatectomy or watchful waiting in prostate cancer – 29-year follow-up. N Engl J Med 379:2319–2329CrossRef
Briganti A, Karnes RJ, Da Pozzo LF, Cozzarini C, Capitanio U, Gallina A, Suardi N, Bianchi M, Tutolo M, Salonia A, Di Muzio N, Rigatti P, Montorsi F, Blute M (2011) Combination of adjuvant hormonal and radiation therapy significantly prolongs survival of patients with pT2–4 pN+ prostate cancer: results of a matched analysis. Eur Urol 59:832–840CrossRef
Coughlin GD, Yaxley JW, Chambers SK, Occhipinti S, Samaratunga H, Zajdlewicz L, Teloken P, Dunglison N, Williams S, Lavin MF, Gardiner RA (2018) Robot-assisted laparoscopic prostatectomy versus open radical retropubic prostatectomy: 24-month outcomes from a randomised controlled study. Lancet Oncol 19:1051–1060CrossRef
Crook J, Ots AF (2013) Prognostic factors for newly diagnosed prostate cancer and their role in treatment selection. Semin Radiat Oncol 23:165–172CrossRef
D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank K, Broderick GA, Tomaszewski JE, Renshaw AA, Kaplan I, Beard CJ, Wein A (1998) Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 280:969–974CrossRef
Dearnaley D, Syndikus I, Mossop H, Khoo V, Birtle A, Bloomfield D, Graham J, Kirkbride P, Logue J, Malik Z, Money-Kyrle J, O'Sullivan JM, Panades M, Parker C, Patterson H, Scrase C, Staffurth J, Stockdale A, Tremlett J, Bidmead M, Mayles H, Naismith O, South C, Gao A, Cruickshank C, Hassan S, Pugh J, Griffin C, Hall E, CHHiP Investigators (2016) Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the randomised, non-inferiority, phase 3 CHHiP trial. Lancet Oncol 17:1047–1060CrossRef
Donovan JL, Hamdy FC, Lane JA, Mason M, Metcalfe C, Walsh E, Blazeby JM, Peters TJ, Holding P, Bonnington S, Lennon T, Bradshaw L, Cooper D, Herbert P, Howson J, Jones A, Lyons N, Salter E, Thompson P, Tidball S, Blaikie J, Gray C, Bollina P, Catto J, Doble A, Doherty A, Gillatt D, Kockelbergh R, Kynaston H, Paul A, Powell P, Prescott S, Rosario DJ, Rowe E, Davis M, Turner EL, Martin RM, Neal DE, ProtecT Study Group (2016) Patient-reported outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for prostate cancer. N Engl J Med 375:1425–1437CrossRef
Eifler JB, Feng Z, Lin BM, Partin MT, Humphreys EB, Han M, Epstein JI, Walsh PC, Trock BJ, Partin AW (2013) An updated prostate cancer staging nomogram (Partin tables) based on cases from 2006 to 2011. BJU Int 111:22–29CrossRef
Farolfi A, Ilhan H, Gafita A, Calais J, Barbato F, Weber M, Afshar-Oromieh A, Spohn F, Wetter A, Rischpler C, Hadaschik B, Pianori D, Fanti S, Haberkorn U, Eiber M, Herrmann K, Fendler WP (2020) Mapping prostate cancer lesions before and after unsuccessful salvage lymph node dissection using repeat PSMA PET. J Nucl Med 61:1037–1042CrossRef
Froehner M, Coressel Y, Koch R, Borkowetz A, Thomas C, Wirth MP, Hölscher T (2022) Acceptance and efficacy of recommended adjuvant radiotherapy in patients with positive lymph nodes at radical prostatectomy: a preference-based study. World J Urol 40:1463–1468CrossRef
Gao L, Yang L, Qian S, Tang Z, Qin F, Wei Q, Han P, Yuan J (2016) Cryosurgery would be an effective option for clinically localized prostate cancer: a meta-analysis and systematic review. Sci Rep 6:27490CrossRef
Haese A, Knipper S, Isbarn H, Heinzer H, Tilki D, Salomon G, Michl U, Steuber T, Budäus L, Maurer T, Tennstedt P, Huland H, Graefen M (2019) A comparative study of robot-assisted and open radical prostatectomy in 10 790 men treated by highly trained surgeons for both procedures. BJU Int 123:1031–1040CrossRef
Haglind E, Carlsson S, Stranne J, Wallerstedt A, Wilderäng U, Thorsteinsdottir T, Lagerkvist M, Damber JE, Bjartell A, Hugosson J, Wiklund P, Steineck G, LAPPRO steering committee (2015) Urinary incontinence and erectile dysfunction after robotic versus open radical prostatectomy: a prospective, controlled, nonrandomised trial. Eur Urol 68:216–225CrossRef
Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, Mason M, Metcalfe C, Holding P, Davis M, Peters TJ, Turner EL, Martin RM, Oxley J, Robinson M, Staffurth J, Walsh E, Bollina P, Catto J, Doble A, Doherty A, Gillatt D, Kockelbergh R, Kynaston H, Paul A, Powell P, Prescott S, Rosario DJ, Rowe E, Neal DE, ProtecT Study Group (2016) 10-year outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer. N Engl J Med 375:1415–1424CrossRef
Hofman MS, Lawrentschuk N, Francis RJ, Tang C, Vela I, Thomas P, Rutherford N, Martin JM, Frydenberg M, Shakher R, Wong LM, Taubman K, Ting Lee S, Hsiao E, Roach P, Nottage M, Kirkwood I, Hayne D, Link E, Marusic P, Matera A, Herschtal A, Iravani A, Hicks RJ, Williams S, Murphy DG, proPSMA Study Group Collaborators (2020) Prostate-specific membrane antigen PET-CT in patients with high-risk prostate cancer before curative-intent surgery or radiotherapy (proPSMA): a prospective, randomised, multicentre study. Lancet 395:1208–1216CrossRef
Hoskin PJ, Colombo A, Henry A, Niehoff P, Paulsen Hellebust T, Siebert FA, Kovacs G (2013) GEC/ESTRO recommendations on high dose rate afterloading brachytherapy for localised prostate cancer: an update. Radiother Oncol 107:325–332CrossRef
Hull GW, Rabbani F, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT (2002) Cancer control with radical prostatectomy alone in 1000 consecutive patients. J Urol 167:528–534CrossRef
Ilic D, Evans SM, Allan CA, Jung JH, Murphy D, Frydenberg M (2017) Laparoscopic and robotic-assisted versus open radical prostatectomy for the treatment of localised prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev Sep 9:CD009625
Jegadeesh N, Liu Y, Zhang C, Zhong J, Cassidy RJ, Gillespie T, Kucuk O, Rossi P, Master VA, Alemozaffar M, Jani AB (2017) The role of adjuvant radiotherapy in pathologically lymph node-positive prostate cancer. Cancer 123:512–520CrossRef
Keating NL, Liu PH, O'Malley AJ, Freedland SJ, Smith MR (2013) Androgen-deprivation therapy and diabetes control among diabetic men with prostate cancer. Eur Urol 65:816–824CrossRef
Messing EM, Manola J, Yao J, Kiernan M, Crawford D, Wilding G, Di’SantAgnese PA, Trump D, Eastern Cooperative Oncology Group study EST 3886 (2006) Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 7:472–479CrossRef
Moul JW, Wu H, Sun L, McLeod DG, Amling C, Donahue T, Kusuda L, Sexton W, O'Reilly K, Hernandez J, Chung A, Soderdahl D (2004) Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific antigen only recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol 171:1141–1147CrossRef
Neal DE, Metcalfe C, Donovan JL, Lane JA, Davis M, Young GJ, Dutton SJ, Walsh EI, Martin RM, Peters TJ, Turner EL, Mason M, Bryant R, Bollina P, Catto J, Doherty A, Gillatt D, Gnanapragasam V, Holding P, Hughes O, Kockelbergh R, Kynaston H, Oxley J, Paul A, Paez E, Rosario DJ, Rowe E, Staffurth J, Altman DG, Hamdy FC, ProtecT Study Group (2020) Ten-year mortality, disease progression, and treatment-related side effects in men with localised prostate cancer from the protect randomised controlled trial according to treatment received. Eur Urol 77:320–330CrossRef
Pickles T, Phillips N (2002) The risk of second malignancy in men with prostate cancer treated with or without radiation in British Columbia, 1984–2000. Radiother Oncol 65(3):145–151CrossRef
Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA et al (1999) Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 281:1591–1597CrossRef
Rigatti P, Suardi N, Briganti A, Da Pozzo LF, Tutolo M, Villa L, Gallina A, Capitanio U, Abdollah F, Scattoni V, Colombo R, Freschi M, Picchio M, Messa C, Guazzoni G, Montorsi F (2011) Pelvic/retroperitoneal salvage lymph node dissection for patients treated with radical prostatectomy with biochemical recurrence and nodal recurrence detected by [11C]choline positron emission tomography/computed tomography. Eur Urol 60:935–943CrossRef
Rouanne M, Rode J, Campeggi A, Allory Y, Vordos D, Hoznek A, Abbou CC, La Taille AD, Salomon L (2014) Long-term impact of positive surgical margins on biochemical recurrence after radical prostatectomy: ten years of follow-up. Scand J Urol 48:131–137
Sammon JD, Karakiewicz PI, Sun M, Sukumar S, Ravi P, Ghani KR, Bianchi M, Peabody JO, Shariat SF, Perrotte P, Hu JC, Menon M, Trinh QD (2013) Robot-assisted versus open radical prostatectomy: the differential effect of regionalization, procedure volume and operative approach. J Urol 189:1289–1294CrossRef
Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Bianco FJ Jr, Yossepowitch O, Vickers AJ, Klein EA, Wood DP, Scardino PT (2009) Prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy for patients treated in the prostate-specific antigen era. J Clin Oncol 27:4300–4305CrossRef
Stolzenburg JU, Holze S, Neuhaus P, Kyriazis I, Do HM, Dietel A, Truss MC, Grzella CI, Teber D, Hohenfellner M, Rabenalt R, Albers P, Mende M (2021) Robotic-assisted versus laparoscopic surgery: outcomes from the first multicentre, randomised, patient-blinded controlled trial in radical prostatectomy (LAP-01). Eur Urol 79:750–759CrossRef
Tilki D, Maurer V, Pompe RS, Chun FK, Preisser F, Haese A, Graefen M, Huland H, Mandel P (2020) Tumor characteristics, oncological and functional outcomes after radical prostatectomy in very young men ≤ 45 years of age. World J Urol 38:95–101CrossRef
Tosoian JJ, Mamawala M, Epstein JI, Landis P, Macura KJ, Simopoulos DN, Carter HB, Gorin MA (2020) Active surveillance of grade group 1 prostate cancer: long-term outcomes from a large prospective cohort. Eur Urol 77:675–682CrossRef
Valerio M, Ahmed HU, Emberton M, Lawrentschuk N, Lazzeri M, Montironi R, Nguyen PL, Trachtenberg J, Polascik TJ (2014) The role of focal therapy in the management of localised prostate cancer: a systematic review. Eur Urol 66:732–751CrossRef
Vickers AJ, Bianco FJ, Gonen M, Cronin AM, Eastham JA, Schrag D, Klein EA, Reuther AM, Kattan MW, Pontes JE, Scardino PT (2008) Effects of pathologic stage on the learning curve for radical prostatectomy: evidence that recurrence in organ-confined cancer is largely related to inadequate surgical technique. Eur Urol 53:960–966CrossRef
Wilt TJ, Vo TN, Langsetmo L, Dahm P, Wheeler T, Aronson WJ, Cooperberg MR, Taylor BC, Brawer MK (2020) Radical prostatectomy or observation for clinically localized prostate cancer: extended follow-up of the Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT). Eur Urol 77:713–724CrossRef
Wirth M, Tyrrell C, Delaere K, Sánchez-Chapado M, Ramon J, Wallace DM, Hetherington J, Pina F, Heyns CF, Navani S, Armstrong J (2007) Bicalutamide (Casodex) 150 mg plus standard care in early non-metastatic prostate cancer: results from Early Prostate Cancer Trial 24 at a median 7 years’ follow-up. Prostate Cancer Prostatic Dis 10:87–93CrossRef
Wirth MP, Weissbach L, Marx FJ, Heckl W, Jellinghaus W, Riedmiller H, Noack B, Hinke A, Froehner M (2004) Prospective randomized trial comparing flutamide as adjuvant treatment versus observation after radical prostatectomy for locally advanced, lymph node-negative prostate cancer. Eur Urol 45:267–270CrossRef
