Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS)

Die Indikation zur L-Dopa-Therapie besteht bei Patienten mit deutlicher objektiver oder subjektiver Behinderung durch Parkinson-Symptome. Der Grad der Behinderung durch Parkinson-Symptome wird entscheidend von subjektiven und sozialen Faktoren (Beruf, Familie) mitbestimmt, sodass die „L-Dopa-Pflichtigkeit“ eines Patienten keine objektiv fassbare Größe ist.

Diese erklären sich im Wesentlichen aus den peripheren dopaminergen Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Hypotonie) und sind ähnlich wie die der Dopaminagonisten, jedoch in der Regel nicht so ausgeprägt. Auf die zentralen unerwünschten Wirkungen (UAW) wird im Rahmen des sog. L-Dopa-Langzeitsyndroms weiter unten eingegangen.

Die L-Dopa-Dosis ist individuell und dem Verlauf anzupassen.

Kombination mit L-Dopa in allen Stadien der Krankheit. Bei „jüngeren“ Patienten (Alter <60), bei denen ein langjähriger Verlauf der Parkinson-Krankheit abzusehen ist, kann aufgrund der Hypothese des „oxidativen Stresses“ zunächst versucht werden, einen Dopaminagonisten als Monotherapeutikum einzusetzen. Wenn keine befriedigende Symptomreduktion erreicht wird, kann L-Dopa hinzugegeben werden.

Durch ihre direkte Wirkung auf periphere Dopaminrezeptoren führen Dopaminagonisten unterschiedlich häufig zu unerwünschten peripheren Effekten wie orthostatische Hypotension mit Synkopen, Übelkeit und Erbrechen. Vermutlich treten exogene Psychosen leichter unter Dopaminagonisten als unter L-Dopa auf. Insbesondere die gastrointestinalen unerwünschten peripheren Wirkungen lassen sich durch die Gabe von Domperidon (Motilium) mildern oder vermeiden. Um die Compliance zu erhöhen, kann unter Umständen, während der Aufdosierung Domperidon 3-mal 10–20 mg am Tag verabreichet werden. Weitere Nebenwirkungen der Dopaminagonisten sind in der folgenden Übersicht aufgelistet.

Die Aufdosierung muss für die Dopaminagonisten langsam erfolgen, da ihre unerwünschten peripheren Effekte infolge ihrer direkten Wirkung auf Dopaminrezeptoren größer sind als die von L-Dopa. Das gilt besonders für die Ergot-Derivate. Bei den Non-Ergot-Derivaten erreicht man in der Regel innerhalb von 3 Wochen die initiale Zieldosis.

Eine Indikation zur parenteralen Apomorphin-Behandlung besteht bei Parkinson-Patienten mit komplexen und gegenüber oralen Therapieregimes refraktären Wirkungsfluktuationen unter chronischer L-Dopa-Therapie. Bei Gabe subkutaner Bolusinjektionen lassen sich Off-Phasen innerhalb von durchschnittlich 15 min durchbrechen, was bei betroffenen Erkrankten zu einem wesentlichen Zugewinn an Lebensqualität und Selbstständigkeit in den Aktivitäten des täglichen Lebens führen kann. Bei Patienten mit komplexen Wirkungsfluktuationen und häufigen Off-Phasen kann die subkutane Dauerinfusion von Apomorphin mittels extern getragener Minipumpen indiziert sein (Tönges et al. 2017).

Apomorphin als Penject und für die Mikropumpe zur kontinuierlichen subkutanen Verabreichung.

Apomorphin wird subkutan intermittierend oder kontinuierlich über eine Minipumpe appliziert. Da Apomorphin nur bei Komplikationen im Langzeitverlauf infrage kommt, werden weitere Details in diesem Abschnitt besprochen.

Die peripheren dopaminergen Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckabfall, Müdigkeit usw.) lassen sich durch die gleichzeitige Gabe des extrazerebralen Dopaminantagonisten Domperidon unterdrücken. Parkinson-Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, die eine chronische Therapie mit oralen Dopaminagonisten bereits gewohnt sind, nehmen die peripheren und emetischen Nebenwirkungen von Apomorphin häufig gar nicht wahr und verzichten spontan auf Domperidon.

Aufgrund des Wirkmechanismus ist der Einsatz der COMT-Hemmer nur zusammen mit Levodopa bei Patienten sinnvoll, die eine erwiesene Wirkung von L-Dopa aufweisen. Indiziert ist die Substanzgruppe bei Parkinson-Patienten mit L-Dopa-Wirkungsschwankungen.

Wegen der unterschiedlichen Aktivität der COMT in der Bevölkerung und der Aktivitätsabnahme der COMT im Alter sollte die Sinnhaftigkeit der COMT-Hemmung bei nicht greifbarem Nutzen (d. h. subjektiv und objektiv eindeutige Verlängerung der Wirkdauer einzelner Dopa-Gaben) durch Auslassversuche über einen Tag kontrolliert werden.

Bei Patienten mit vorbestehenden Peak-Dose-Dyskinesien kommt es durch längere Zeit anhaltende L-Dopa-Spitzenwerte im Plasma häufig zu einer Verstärkung der Peak-Dose-Dyskinesien. Da die COMT-Hemmer praktisch sofort wirken und ohne Aufdosierung eingesetzt werden, sollte der behandelnde Neurologe bereit sein, in den ersten Tagen der Neueinstellung mit einer L-Dopa-Dosisanpassung zu reagieren. Eine Diarrhö tritt bei 5–20 % der Patienten mit einer Latenz von bis zu 4 Monaten nach Therapiebeginn von Entacapon und Tolcapon auf.

Entacapon wurde in den Zulassungsstudien mit jeder L-Dopa-Dosis als 200-mg-Tablette kombiniert; die Tagesdosis ist damit abhängig von der Zahl der täglichen L-Dopa-Einnahmen (bis zu 10).

Entacapon als 200-mg-Filmtabletten und in einer Dreierkombination von Entacapon 200 mg fix mit L-Dopa/Carbidopa im Verhältnis 4:1 in sieben verschiedenen Wirkstärken von 50–200 mg L-Dopa. Tolcapon 100-mg-Tabletten. Opicapon 50-mg Tabletten.

Die MAO-B-Hemmer Selegilin und Rasagilin werden in der Monotherapie zu Beginn der Erkrankung und in Kombination mit L-Dopa eingesetzt. Hier lassen sich Wirkungsverlust einer L-Dopa-Therapie sowie beginnende Wirkungsfluktuationen etwas kompensieren und die L-Dopa-Tagesdosis um 10–30 % reduzieren. Eine Monotherapie mit Selegilin oder Rasagilin bei neu Erkrankten kann versucht werden, ist aber selten ausreichend.

Safinamid ist nur für die Kombinationstherapie mit anderen Parkinsonmedikamenten zugelassen.

Wirksame Tagesdosen von Selegilin liegen bei 1 mg/10 kg Körpergewicht mit einer Einzelgabe morgens, bei Rasagilin wird 1 mg morgens verabreicht. Beim Safinamid Beginn mit 50 mg, evtl. Steigerung auf 100 mg.

Selegilin: Tabletten zu 5 mg; Rasagilin: Tabletten zu 1 mg; Safinamid Tabletten zu 50 und 100 mg.

Sie sind ähnlich wie bei Anticholinergika und Amantadinsalzen. Andere Medikamente, die zu QT-Zeit-Verlängerungen führen (z. B. viele Psychopharmaka, aber auch Domperidon), müssen vermieden werden. Mundtrockenheit tritt häufig auf. Engwinkelglaukom und Prostatahypertrophie sind relative bis absolute Kontraindikationen. Selten kommt es zu einer initialen Verstärkung des Tremors. Vorsicht ist bei Patienten mit kognitiven Leistungseinbußen oder vorbestehender Demenz geboten.

Amantadinsalze können in frühen Stadien des IPS mit leichter Symptomausprägung in Monotherapie eingesetzt werden und sind im Allgemeinen gut verträglich. Sie scheinen auch bei anderen Parkinson-Syndromen im Rahmen von PSP und MSA eine gewisse Wirkung zu entfalten. Das Mittel findet traditionell Anwendung bei der sog. akinetischen Krise, einer lebensbedrohlichen Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik, weil es im Gegensatz zu L-Dopa intravenös verabreicht werden kann, oder in Situationen eingeschränkter enteraler Behandlungsmöglichkeit (z. B. perioperativ) (Abschn. 5.13). In den S3-Leitlinien wird dieser Einsatz aber nicht mehr erwähnt. Als orales Medikament kann es als Mittel der 2. Wahl bei beginnenden IPS und in Kombination mit L- Dopa eingesetzt werden.

Seit den 1990ern weiß man, dass Amantadin L-Dopa-Dyskinesien z. T. bis fast um die Hälfte reduzieren kann. In den USA wurde 2018 eine spezielle Darreichungsform von Amantadin für die Indikation Levodopa-induzierte Dyskinesien zugelassen (Pahwa et al. 2017; Baezner et al. 2001). Eine positive Wirkung von Amantadin auf Gangparameter bei subkortikaler vaskulärer Enzephalopathie unter i. v. Gabe und bei STN-stimulierten Parkinson-Patienten unter oraler Gabe wurde beschrieben (Chan et al. 2013).

Neben Übelkeit und anticholinergen Effekten ist die Entwicklung einer Livedo reticularis (lokale Vasokonstriktion) sowie von Ödemen der Unterschenkel zu bedenken. Zu den zentralen unerwünschten Wirkungen zählen Schlafstörungen, innere Unruhe, Verwirrtheit und Halluzinose.

Die Aufdosierung kann in wenigen Tagen erfolgen. Es ist nicht bewiesen, dass Tagesdosierungen von über 2- bis 3-mal 100 mg die Effektivität steigern.

Amantadinsulfat Tabletten zu 100 mg und Kapseln zu 150 mg, für die parenterale Behandlung als fertige Infusionslösung 200 mg/500 ml und Amantadinhydrochlorid zu 100 mg.

Die Indikation ist restriktiv zu handhaben. In Frage kommen jüngere Patienten mit leichterem dopaminergika-refraktärem Ruhetremor.

Periphere anticholinerge Wirkungen schließen Mundtrockenheit, Akkomodationsstörung, Obstipation und Blasenentleerungsstörungen ein. Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie und Herzrhythmusstörungen sind relative bis absolute Kontraindikationen. Die zentralen Nebeneffekte der Anticholinergika bestehen in einer Beeinträchtigung mentaler Funktionen, v. a. Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit und Halluzinose. Anticholinergika sollen daher nicht bei Patienten mit Gedächtnisstörungen oder demenziellem Syndrom eingesetzt werden. In diesem Zusammenhang wird diskutiert, ob Anticholinergika beim älteren Menschen eine Demenzentwicklung fördern. Bei gesunden Freiwilligen führen diese Substanzen jedenfalls zu messbaren kognitiven Leistungseinbußen.

Als erster, am einfachsten durchzuführender und mit am wenigsten Nebenwirkungen behafteter Schritt bei Patienten mit beginnenden Fluktuationen ist die Dosisfraktionierung zu nennen, d. h. die Verteilung der Tagesdosis auf möglichst viele Einnahmezeitpunkte. Dabei muss meist eine Dosissteigerung erfolgen. Um den Einnahmezeitpunkt der einzelnen Dosen genau zu optimieren, lässt man die Patienten oder Betreuer Beurteilungsbögen zur Beweglichkeit während des Tagesverlaufs ausfüllen. Auf diesen Beurteilungsbögen sollten Phasen von schlechter und guter Beweglichkeit sowie Dyskinesien festgehalten werden. Choreatische Dyskinesien sind meistens hyperstimulatorisch und weisen auf zu hohe Dosen von L-Dopa oder vorangegangener Kumulation während des Tages hin. Diese sind von den sog. Off-Dystonien zu differenzieren, die in der Regel frühmorgens schmerzhaft als Fußdystonien auftreten, wenn die L-Dopa-Spiegel nicht mehr messbar sind. Man sollte die Patienten spezifisch nach biphasischen Dyskinesien (choreatische Dyskinesien oder Dystonien in der An- und Abflutungsphase von L-Dopa) explorieren, die oft schmerzhaft sind und auf zu niedrige L-Dopa-Grundspiegel deuten. Die selteneren biphasischen Dyskinesien sind von dem gewöhnlicheren Muster der häufigeren Dyskinesien zu unterscheiden, die nach einer Phase von guter Beweglichkeit als „peak dose dyskinesia“ auftreten und dann über eine zweite Phase von befriedigender Motorik wieder abfluten, um zu einer erneuten Phase („End of Dose“) von relativer Akinese zu führen. Die festzulegenden Einnahmezeitpunkte und Dosierungen von L-Dopa sollten sich nach diesen Beobachtungen richten. Die Darreichungsformen in Tabletten erlauben eine unkomplizierte Dosisfraktionierung bis hin zu 25 mg L-Dopa mit Decarboxylasehemmer. Eine schnellere Bereitstellung von L-Dopa mittels eines löslichen L-Dopa-Präparates ist hilfreich, um die Anflutungsdyskinesien bei biphasischen Dyskinesien zu verkürzen und dem L-Dopa zu einem schnelleren Wirkungseintritt zu verhelfen, insbesondere bei End-of-Dose- oder bei frühmorgendlicher Akinese. Retard- oder Depotpräparate eignen sich zum Einsatz bei einfachen Wirkschwankungen mit Wearing-off und für die nächtliche Akinesie. COMT-Hemmer führen zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von L-Dopa, ohne zu einer Kumulation zu führen. Gegen den situativen bzw. bedarfsorientierten Einsatz von Dopa außer der Reihe bei Phasen von schlechter Beweglichkeit oder bei besonderen Anforderungen wie etwa Freizeit- oder beruflichen Aktivitäten ist nichts einzuwenden, es sei denn, die Einnahme erfolgt unkontrolliert im Sinne einer Impulskontrollstörung (Dopamindysregulationssyndrom, „Madopar LT Junkies“, Abschn. 5.9).

L-Dopa ist eine in der Natur vorkommende Aminosäure. Deshalb muss es bei der Absorption aus dem Dünndarm und beim Transport durch die Bluthirnschranke mit großen neutralen Aminosäuren wie Phenylalanin konkurrieren. Bei i. v.-Infusionen dieser Aminosäuren kommt es zu Einbrüchen in der Beweglichkeit und einer Zunahme der Parkinson-Symptomatik. Aus diesem Grund sind Diätschemata (Pincus-Diät) entwickelt worden, die die Proteinaufnahme während des Tages reduzieren. Hierunter konnte eine Linderung der Fluktuationen, aber auch eine Zunahme von Dyskinesien beobachtet werden. Es wurden mit der Proteineinschränkung sogar positive Ergebnisse bei anfänglichen L-Dopa-Therapieversagern beschrieben. Für viele Patienten bedeuten die vorgeschlagenen Proteineinschränkungen jedoch eine erhebliche Minderung der Lebensqualität und sind schwer praktikabel. Sicherlich ist es aber sinnvoll, sich über das diätetische Verhalten der Patienten mit Wirkungsfluktuationen zu informieren. Durch einfache Änderung von ungünstigen Gewohnheiten, wie etwa die L-Dopa-Medikation mit einem Glas Milch einzunehmen oder Vermeidung von proteinreichen oder schwer verdaulichen Mittagsmahlzeiten, kann eine bessere Wirksamkeit von Dopa erreicht werden. Wichtiger als die Zeitkontigentierung der Dopa-Einnahme ist das Umgehen eines vollen Magens bei Patienten mit Wirkungsschwankungen. Deshalb gilt die Regel, die Dopa-Einnahme spätestens eine halbe Stunde vor und frühestens 90 Minuten nach einer Hauptmahlzeit erfolgen zu lassen. Diese Empfehlung gilt allerdings für Patienten, die tatsächlich fassbare Wirkungsschwankungen haben. Darüber hinaus ist der Einsatz von Domperidon (zur Beschleunigung der Magenentleerung, MCP ist tabu!) bei verzögerten On- und Wirkungsschwankungen zu erwägen.

Bei Patienten, die noch nicht auf eine Kombination aus L-Dopa mit einem Dopaminagonisten eingestellt sind, sollte bei Auftreten von Wirkungsfluktuationen einer L-Dopa-Therapie eine Add-on-Behandlung mit einem Dopaminagonisten eingeleitet werden.

Der Einsatz von COMT-Hemmern, Dopaminagonisten und MAO-B-Hemmern bei Patienten mit Dopa-abhängigen Fluktuationen ist eine weit verbreitete Strategie, die durch große doppelblinde placebokontrollierte Studien gestützt wird. Die Studien zeigen, dass eine Kombinationstherapie von Dopa mit diesen Medikamenten zu einer Verminderung der täglichen Off-Zeit um 20–40 % führt. Die Entdeckung der Assoziation von Cabergolin- und Pergolid-assoziierten Herzklappeninsuffizienzen und -fibrosen hat die gelegentlich früher eingesetzte Hochdosis-Dopaminagonistentherapie obsolet gemacht.

Die Medikamentenpumpen sollen konzeptionell eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation über gleichmäßige Plasmaspiegel des Pharmakons herstellen, die Einbrüche in der zentralen Bioverfügbarkeit des Dopaminergikums verhindern und damit die vielfältige klinische Symptomatologie der Off-Phasen lindern. Dies wird dadurch erreicht, dass eine kontinuierliche Infusion über eine Pumpe entweder des Dopaminagonisten Apomorphin subkutan oder ein Levodopa/Carbidopa-Gel (Duodopa) jejunal via einer PEG unter Umgehung der gestörten Magenentleerung verabreicht wird. Subkutane Apomorphin-Gaben können bei Patienten mit Wirkungsfluktuationen, welche gegenüber Modifikationen des oralen Therapieschemas refraktär sind, zunächst mit intermittierenden subkutanen Bolusinjektionen mit einem Penject versucht werden, bevor die subkutane Dauerinfusion mittels eines kleinen tragbaren Pumpensystems zum Zuge kommt. Hautreaktionen an den Injektionsstellen sind das Hauptproblem der Apomorphin-Pumpe, während bei der Duodopa-Pumpe die Komplikationen einer PEG mit Peritonitiden sowie Dislokation, Diskonnektion bzw. Verstopfung der jejunalen Sonde die problematische Seite dieser Therapieform darstellen.

Mit intermittierender subkutaner Apomorphin-Gabe nach Bedarf lassen sich Off-Phasen verhindern – sofern der Patient frühzeitig den Beginn einer Off-Phase bemerkt – oder durchbrechen. Eine Besserung tritt üblicherweise nach 5–15 min ein und hält etwa 40–90 min an. Andere Phänomene, die während Off-Phasen auftreten, wie Blasenentleerungsstörungen, Dysphagie, depressive Einengung sowie schmerzhafte Dystonien, lassen sich bei richtigem Timing mit Apomorphin-Injektionen ebenso behandeln. Insbesondere wegen des emetischen Effektes und einer möglichen Blutdrucksenkung sollte die erste Testeinstellung (optimal erst nach 2 Tagen Domperidon 3-mal 10 mg) mit einschleichender Dosierung in L-Dopa-Karenz (1 mg s.c. nach 20–30 min Erhöhung um jeweils 1 mg Apomorphin) stationär erfolgen. Der Penject wird dann auf die doppelte Schwellendosis eingestellt. Die vorher eingenommenen Antiparkinson-Mittel werden zunächst beibehalten, können aber dann wie auch Domperidon reduziert werden.

Vielfach wird von den Angehörigen der Patienten das Problem der Dyskinesien gravierender empfunden als von den Betroffenen selbst. Leichtere L-Dopa-induzierte Dyskinesien werden von den meisten Patienten einer ungenügenden Symptomkontrolle von Akinese, Rigidität und Tremor subjektiv vorgezogen. Andererseits können massiv ausgeprägte L-Dopa-induzierte Dyskinesien ebenso behindernd sein wie die Grundkrankheit. Bei entsprechenden Bewegungsamplituden besteht Verletzungsgefahr.

Es lassen sich hyper- und hypostimulatorische Dyskinesien unterscheiden. Die hyperstimulatorischen (Peak-Dose-Dyskinesien) sind meist choreatisch-athetoid und weisen auf zu hohe Spitzenspiegel von L-Dopa hin. Zu den hypostimulatorischen Dyskinesien zählen die Off-Dystonien und die biphasischen Dyskinesien. Off-Dystonien treten typischerweise frühmorgens schmerzhaft als Fußdystonien auf, wenn ein L-Dopa-Spiegel nicht mehr messbar ist. Die biphasischen Dyskinesien treten in der An- und Abflutungsphase von L-Dopa auf und weisen auf zu niedrige L-Dopa-Grundspiegel hin.

Im Prinzip wird wie unter der Therapie der Dopa-abhängigen Wirkungsfluktuationen vorgegangen, insbesondere die Vermeidung hoher Dopa-Einzeldosen durch Dosisfraktionierung. Grundsätzlich gilt es, Folgendes zu beachten, bevor restriktiv gegen Dopa-Dyskinesien vorgegangen wird: Dyskinesien werden von den Patienten dem akinetischen Zustand in aller Regel subjektiv vorgezogen. Oft sind es die Ehepartner, die dieses Problem in den Vordergrund stellen und eine „ruhige“ Gattin einer hyperkinetischen („zappeligen“) vorziehen. Ausgeprägte Hyperkinesen können aber so schwerwiegend sein, dass sie zu Verletzungen führen. Manche Patienten versuchen wegen der Stoßgefahr die Phase der Dyskinesien hinter sich zu bringen, indem sie sich in einen möglichst leeren Raum auf eine Matratze legen.

Bei behindernder Dyskinesie zu Zeiten des Wirkmaximums einzelner L-Dopa-Dosen können bei Beachtung der Risiken Dopaminagonisten eingesetzt werden mit dem Ziel, L-Dopa zu reduzieren; bei bereits bestehender Kombinationstherapie wird die Dosis des Agonisten mit dem gleichen Ziel erhöht. Eine Einnahmefrequenzsteigerung auf bis zu 8-malige Gabe von L-Dopa mit Verkleinerung der dyskinesieauslösenden Einzelgaben kommt alternativ ebenso in Frage.

Schwere lokalisierte und schmerzhafte Dystonien, die bei Parkinson-Patienten vorwiegend im Bereich des Fußes als Zehenstreckerspasmen frühmorgens auftreten, aber auch andere fokale Dystonien wie die atypischen Blepharospasmus-Formen, können relativ einfach mit speziellen lidrandnahen Injektionen von Botulinumtoxin behandelt werden.

Die wesentlichen Merkmale des eingetretenen L-Dopa-Langzeitsyndroms und die Behandlungssansätze sind in den folgenden Übersichten zusammengefasst.