Klinische Neurologie
Autoren
Martin Glas, Björn Scheffler und Sied Kebir

Metastatische Tumoren des zentralen Nervensystems

Sekundäre Hirntumoren sind Metastasen eines extrazerebralen Primärtumors, dessen Tochterzellen in der Regel hämatogen ins Gehirn gelangen. Hirnmetastasen treten bei 20–40 % aller Krebserkrankungen auf. Die häufigsten Primärtumoren sind Bronchialkarzinom, Mammakarzinom, Melanom, gastrointestinale Tumoren und Nierenzellkarzinom.
Metastatische Gehirntumoren entstehen durch hämatogene Streuung. Sie werden mit der zunehmenden Effizienz systemischer Tumortherapien häufiger und durch bessere Diagnostik auch öfters erkannt. Für bestimmte Histologien besteht ein ausgeprägter Tropismus; so metastasieren Bronchialkarzinome, Mammakarzinome und maligne Melanome häufig in das Gehirn, Prostatakarzinome so gut wie nie. Diese Histologien sind, zusammen mit lymphoproliferativen Erkrankungen, die häufigsten Primärtumoren bei einer leptomeningealen Metastasierung.
Häufigkeit und Vorkommen
Genaue Zahlen für die Inzidenz von Hirnmetastasen gibt es nicht, denn nicht alle werden diagnostiziert, und die Extrapolation von Autopsieserien ist wenig hilfreich, da viele Patienten mit bösartigen systemischen Tumoren sterben, ohne je klinisch manifest an ihren Hirnmetastasen erkrankt gewesen zu sein. Man geht davon aus, dass Hirnmetastasen bei 20–40 % aller Krebserkrankungen auftreten. Bezüglich der absoluten Zahlen führen Metastasen von Bronchialkarzinomen, gefolgt von Mammakarzinom- und Melanommetastasen. Etwa 50 % aller Patienten mit einer Hirnmetastase haben ein Bronchialkarzinom, 15–20 % ein Mammakarzinom, je 5–10 % gastrointestinale Tumoren, ein Melanom oder urogenitale Tumoren. Bezogen auf das Kollektiv der von einem Malignom betroffenen Patienten führen die Melanome, gefolgt von den Bronchialkarzinomen (kleinzellig > nichtkleinzellig), Mamma- und Nierenzellkarzinomen. So beträgt z. B. das Risiko für Patienten mit einem malignen Melanom bzw. einem kleinzelligen Bronchialkarzinom an einer Hirnmetastasierung zu erkranken ca. 40% und für Patienten mit einem Mamma- oder Nierenzellkarzinom immerhin noch ca. 20 %.
Klinik
Die klinische Symptomatik wird geprägt von Kopfschmerzen, anderen Hirndruckzeichen, neurologischen fokalen Symptomen (z. B. Hemiparese), organischem Psychosyndrom, unsystematischem Schwindel und Gangunsicherheit sowie von epileptischen Anfällen.
Diagnostik
Zur Diagnose führt entweder eine zerebrale Bildgebung, die mittels kontrastverstärktem MRT erfolgen muss, da sonst kleine Tumoren oder solche, die der Kalotte oder der Basis eng anliegen, nicht zur Darstellung kommen. Wird eine metastasenverdächtige Hirnläsion diagnostiziert, ist in ca. 1/5–1/3 der Fälle kein Primärtumor bekannt, d. h. die Hirnmetastase ist die erste klinische Manifestation. In einem solchen Falle muss auch die Möglichkeit eines Lymphoms erwogen und die Indikation einer Steroidgabe sehr streng gestellt werden. Bei primärem ZNS-Lymphom ist unter Steroidtherapie eine histologische Diagnose deutlich erschwert. Das weitere Prozedere ordnet sich dann dem Ziel unter, möglichst rasch eine histopathologische Diagnose zu stellen und dann eine gezielte Therapie einzuleiten. Eine zeitraubende aufwendige Primärtumorsuche ist kontraindiziert, da bei einem bislang asymptomatischen Primärtumor, der durch eine körperliche Untersuchung, eine CT des Abdomens und des Thorax (inklusive Darstellung der Leber) nicht aufgefunden werden kann, in aller Regel die zerebrale Metastasierung und nicht der okkulte Primärtumor den Verlauf der Erkrankung und damit das Schicksal des Patienten bestimmt. In einer retrospektiven Analyse von 176 Patienten mit erstdiagnostizierter zerebraler Raumforderung waren Hirn-MRT und Thorax-CT bei 174 der 176 Betroffenen die entscheidenden Verfahren, um den Ort der Biopsie zu bestimmen (Mavrakis et al. 2005). Findet sich ein bronchoskopisch oder perkutan nadelbioptisch erreichbarer Tumor, wird dieser zunächst biopsiert. Suggeriert die zerebrale MRT ein Lymphom, soll die Histologie durch eine stereotaktische Biopsie erfolgen. Sonst soll bei Operabilität eines singulären Befundes im Rahmen der Diagnostik unmittelbar die Resektion erfolgen. Ist eine Operation aufgrund der Gesamtsituation oder wegen einer ungünstigen Lokalisation nicht möglich, wird ebenfalls biopsiert, um bei histologischer Zuordnung den Ursprung eines Primärtumors einzuengen, die Primärtumorsuche gezielt zu betreiben und dann eine spezifische Therapie (s. unten) anzuschließen. In etwa 5 % der Fälle wird auch nach histologischer Sicherung durch Resektion oder Biopsie kein Primärtumor gefunden.
Therapie und Prognose
Der Spontanverlauf der Hirnmetastasierung ist nach alleiniger histologischer Sicherung durch Resektion oder Biopsie in der Regel infaust mit Überlebenszeiten von wenigen Wochen. Mit einer intensiven multimodalen Behandlung kann der Krankheitsverlauf jedoch durchaus positiv beeinflusst werden, gerade dann, wenn die Hirnmetastasierung wenig ausgeprägt ist oder wenn die Molekulargenetik bei der histologischen Sicherung eine gezielte Therapie erlaubt. Insbesondere beim malignen Melanom zeigt sich durch den Einsatz zielgerichteter Therapien wie den BRAF-Inhibitoren oder durch moderne Immuntherapeutika (Checkpoint-Inhibitoren) eine sehr vielversprechende Entwicklung in den letzten 15 Jahren (Sloot et al. 2018). In einer Studie, die die Kombination aus einer konventionellen Chemotherapie (Fotemustin) mit einer modernen immunonkologischen Therapie (Ipilimumab) kombiniert untersucht hatte, konnte fast jeder dritte Patient 3 Jahre und länger überleben (Di Giacomo et al. 2015). Bei alleiniger Hirnmanifestation eines systemisch kontrollierten Tumors und nur einer singulären oder solitären Hirnmetastase kann durch Operation oder Strahlenchirurgie eine mehrjährige Überlebenszeit erreicht werden. Dabei bedeutet „singulär“, dass nur eine einzelne Hirnmetastase vorliegt und „solitär“, dass die einzelne Hirnmetastase die einzige Metastase im gesamten Organismus darstellt. In der Summe zeigt diese Entwicklung, dass ein therapeutischer Nihilismus bei Hirnmetastasen obsolet ist.
Das therapeutische Vorgehen richtet sich nach der Histologie des Ursprungstumors, dem Krankheitsstadium, dem Ausmaß des Hirnbefalls und nach weiteren prognostischen Faktoren wie Alter und klinischem Zustand, ausgedrückt als Karnofsky Performance Score (KPS). Die Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) der USA hat, basierend auf Patienten, die eine Ganzhirnbestrahlung erhielten, mittels einer rekursiven Partitionsanalyse 3 Prognoseklassen definiert (Gaspar et al. 1997). So werden z. B. Patienten unter 65 Jahren, mit einem KPS ≥ 70 (also solche Patienten, die selbstständig sind) und einer kontrollierten systemischen Tumorerkrankung, in die Recursive-Partitioning-Analysis(RPA)-Klasse I eingruppiert. Bei diesen Patienten wurde eine mediane Überlebenszeit von mehr als 7 Monaten nachgewiesen, während Patienten, die in die Klasse III fielen (KPS < 70), weniger als 3 Monate überlebten. Bei der RPA-Klassifikation ist allerdings die Festlegung, ob die systemische Erkrankung kontrolliert ist, nicht ganz einfach. Ferner finden bei dieser Klassifikation die Histologie des Primärtumors sowie primärtumorspezifische Eigenschaften keine ausreichende Berücksichtigung. Bei einem neuen Score, dem sog. Graded Prognostic Assessment (GPA), wird versucht dies besser zu berücksichtigen. Es werden primärtumorspezifische Indizes getrennt für z. B. Melanom, Mammakarzinom, Bronchialkarzinom etc. erstellt, die die Parameter Alter, KPS, Zahl der Hirnmetastasen und Präsenz von extrakraniellen Metastasen berücksichtigen. Beim Mammakarzinom wird darüber hinaus auch der Tumorsubtyp berücksichtigt (Sperduto et al. 2008, 2010, 2012). Patienten mit einem Mammakarzinom können z. B. je nach GPA-Score ein medianes Überleben von 3–25 Monaten haben. Das zeigt, dass die Prognose- und Therapieeinschätzung individuell und nicht pauschal getroffen werden muss.
Trotz der schwerwiegenden Bedeutung des Auftretens von Hirnmetastasen für den Verlauf einer Tumorerkrankung gibt es eine Vielzahl von Therapiemöglichkeiten, die jeweils individuell für den einzelnen Patienten angepasst werden müssen.
Die Mehrheit der Patienten hat multiple Hirnmetastasen, was von erheblichem Einfluss auf das therapeutische Vorgehen ist. Findet sich ein ausgedehntes Tumorleiden, muss das onkologische Konzept interdisziplinär koordiniert werden, wobei Patienten eine solch ungünstige Prognose haben können (s. oben), dass im Einzelfall auch nur noch eine symptomatische (palliative) Therapie diskutiert werden kann.
Grundsätzlich stehen folgende Therapieoptionen zur Verfügung, die in den meisten Fällen kombiniert zum Einsatz kommen: neurochirurgische Resektion, Radiochirurgie, fraktionierte Strahlentherapie (z. B. lokal stereotaktisch oder Ganzhirn), medikamentöse Tumortherapie (z. B. Chemotherapie, Immuntherapie).
Chirurgische Resektion
Eine chirurgische Resektion ist wirksam bei singulären oder solitären Metastasen (Patchell et al. 1990; Vecht et al. 1993), wenn die Lokalisation günstig ist. Das mediane Überleben kann sich so z. B. bei Resektion einer singulären Hirnmetastase gefolgt von einer Ganzhirnbestrahlung um ca. 6–9 Monate gegenüber einer alleinigen Ganzhirnbestrahlung verlängern. Auch beim Vorliegen von 2 oder 3 gut zugänglichen Metastasen kann die Operation indiziert sein (Schackert et al. 2013). Bei strahlen- und chemosensitiven Tumoren, die zur disseminierten Aussaat neigen, wie z. B. dem kleinzelligen Bronchialkarzinom, Germinom oder Lymphom sollte jedoch in aller Regel kein Versuch einer Resektion unternommen werden.
Grundsätzlich ist mit den modernen mikrochirurgischen Methoden und den Möglichkeiten der exakten Zugangsplanung und intraoperativen Lokalisation, insbesondere durch den Ultraschall, die größte Zahl der Tumoren operativ zugänglich. Die Faktoren, welche für die chirurgische Resektion einer Hirnmetastase sprechen, sind in der folgenden Übersicht aufgeführt (Weller et al. 2008a).
Faktoren, die für die chirurgische Resektion einer Hirnmetastase sprechen
  • Singuläre oder solitäre Metastase
  • Guter Allgemeinzustand
  • Geringe neurologische Defizite
  • Keine oder stabile (>3 Monate) extrakranielle Tumormanifestationen
  • Metastasen strahlenresistenter Tumoren
  • Unbekannter Primärtumor
  • Neuroradiologisch nicht sicher als Metastase einzuordnende Läsion
  • Operativ gut zugängliche Läsion
  • Raumfordernde Metastase (Durchmesser >3 cm) oder symptomatische Metastase, v. a. bei Hirndrucksymptomatik
  • Kein hohes Risiko schwerer neurologischer Defizite durch die Operation
  • Infratentorielle Metastasen mit drohendem Verschlusshydrozephalus oder Hirnstammkompression
Lediglich im Hirnstamm oder in den Stammganglien wird man sehr zurückhaltend sein, wobei dort die Läsionen in der Regel schon symptomatisch werden, wenn sie sehr klein und somit ideal geeignet für eine Radiochirurgie (s. unten) sind. Bei zystischen oder sehr großen Metastasen soll nach Expertenkonsens nicht radiochirurgisch behandelt, sondern mikroneurochirurgisch reseziert werden. Auch bei den Tumoren, die eine ausgeprägte Ödemwirkung haben, ist eine Resektion wahrscheinlich den anderen Verfahren überlegen. Die Resektion sollte in toto erfolgen, da damit eine langfristige lokale Kontrolle erreicht werden kann. Allerdings ist die lokale Rezidivrate ohne Kombination mit einer Strahlentherapie recht hoch. Auch Hirnmetastasen haben eine Invasionszone und sind mikroskopisch analog zu den Gliomen wohl nicht komplett zu entfernen. Auch bei multipler Metastasierung kann es sinnvoll sein, eine große Läsion zu entfernen, um eine akute Bedrohung durch einen Masseneffekt zu beseitigen und dann Zeit für weitere Maßnahmen zu haben. Metastasen in der hinteren Schädelgrube stellen aufgrund des konsekutiven Hydrozephalus eine oftmals notfallmäßige Indikation zur Resektion dar. Zur Beurteilung der Dringlichkeit müssen klinische Symptome und Bildgebung berücksichtigt werden. Nicht bei jeder Hirnmetastase der hinteren Schädelgrube besteht ein Notfall-OP-Indikation.
Nach Resektion einer singulären Hirnmetastase wurde früher grundsätzlich über eine anschließende Ganzhirnbestrahlung diskutiert, die theoretisch bei der zu befürchtenden „Mikrometastasierung“ in das Gehirn sinnvoll erschien. Mit dieser Rationale etablierte sich die Ganzhirnbestrahlung früher als Standardtherapie bei Patienten mit zerebralen Metastasen. In einer randomisierten Studie war eine postoperative Ganzhirnbestrahlung in Bezug auf die Zielparameter „lokale Kontrolle“, „Prävention neuer zerebraler Metastasen“ und Verhinderung einer „neurologischen Todesursache“ auch signifikant einer alleinigen Resektion überlegen, das Gesamtüberleben der kombiniert behandelten Patienten wurde jedoch im Vergleich zu den nur operierten Patienten nicht verlängert (Patchell et al. 1998). Die Indikation zur Strahlentherapie nach Komplettresektion singulärer und solitärer Metastasen ist aber heute eher obsolet und wird von vielen Zentren so nicht mehr durchgeführt: Bei langen Überlebenszeiten besteht das Risiko für neurotoxische Schäden, und es ist denkbar, dass der Aufschub der Ganzhirnbestrahlung bis zum Rezidiv Vorteile sowohl bezüglich Überlebenszeit als auch therapieassoziierter Morbidität hat.
Ganzhirnbestrahlung
Die Ganzhirnbestrahlung wird insbesondere bei multipler Metastasierung angewandt. Sie wird als Primärtherapie v. a. bei Patienten mit multiplen Hirnmetastasen, aber auch bei Patienten mit 1–4 Hirnmetastasen, die z. B. aufgrund negativer Prognosekriterien nicht für eine Operation oder Radiochirurgie in Frage kommen, diskutiert. In dieser Konstellation kann die Ganzhirnbestrahlung die Überlebenszeit um einige Monate verlängern und zu einer Verbesserung der Lebensqualität und neurologischen Symptomatik führen. Bei Patienten mit nur wenigen Metastasen ist man mittlerweile allerdings beim Einsatz der Ganzhirnbestrahlung deutlich zurückhaltender. Bis zu 10 Hirnmetastasen können nach neueren Daten möglicherweise auch radiochirurgisch behandelt werden (Yamamoto et al. 2014). Dies ist aufgrund der erhöhten Neurotoxizitätsrate und der möglichen kognitiven Verschlechterung nach Ganzhirnbestrahlung eine relevante Alternative. In einzelnen Fällen kann auch bei multiplen, kleinen und asymptomatischen Hirnmetastasen von einer Bestrahlung Abstand genommen und zunächst immuntherapeutisch behandelt werden. Dieses Konzept wird im Rahmen einer individuellen Therapie z. B. bei Patienten mit Melanomhirnmetastasen gelegentlich diskutiert.
Adjuvant wird die Ganzhirnbestrahlung nach der Resektion oder z. B. Radiochirurgie einzelner Metastasen eingesetzt, da man davon ausgehen muss, dass bei einer metastasierten Erkrankung noch zusätzlich nur mikroskopisch sichtbare Metastasen im Gehirn vorliegen. Dadurch wurde zwar gegenüber der alleinigen lokalen Maßnahme die lokale und distante Tumorkontrolle verbessert (z. B. Patchell et al. 1998; Aoyama et al. 2006), das Gesamtüberleben sowie die Zeit bis zum Verlust der Unabhängigkeit jedoch nicht (Kocher et al. 2011). Nach Resektion von Metastasen geht man aktuell immer mehr dazu über, das Resektionsbett zu bestrahlen und die Ganzhirnbestrahlung aufzuschieben. Dies kann zu einer besseren lokalen Kontrolle und einer besseren neurokognitiven Funktion im Vergleich zur Ganzhirnbestrahlung führen (Brown et al. 2017; Mahajan et al. 2017).
Das zu bestrahlende Volumen umfasst das Ganzhirn unter Einschluss der Schädelbasis mit den basalen Zisternen. Die Bestrahlung mit 30 Gy in 3-Gy-Einzelfraktionen ist ein verbreitetes Verfahren. Andere Fraktionierungsschemata haben sich dieser Therapie gegenüber nicht als überlegen erwiesen. Falls mehrere günstige prognostische Faktoren vorliegen (s. oben), sollte die Behandlung mit 36–45 Gy (5-mal 2-Gy-Fraktionen pro Woche) erfolgen, mit dem Ziel, die neurologische Remissionszeit zu verlängern und neurotoxische Spätfolgen der Strahlentherapie zu vermeiden. Vor diesem Hintergrund wird bei einer Indikation zur Ganzhirnbestrahlung vermehrt versucht, beide Hippocampi auszusparen („hippocampal avoidance“ oder „sparing“). Unter dem Stichwort Neuroprotektion während der Ganzhirnbestrahlung ist erwähnenswert, dass durch die Einnahme von Memantin (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonist) im Rahmen einer randomisierten Studie erste Erfolge erzielt wurden (Brown et al. 2013).
Radiochirurgie
Die Radiochirurgie ist eine Bestrahlungsform, in der gezielt nur das Tumorgewebe in einer einzigen Sitzung hoch dosiert behandelt wird. Diese Form der Bestrahlung kann beispielsweise durch Linearbeschleuniger mit modernen Kollimatoren, mittels robotisch bewegten Linearbeschleunigern (Cyberknife) oder durch fokussierte Kobaltstrahlung (Gamma-Knife) appliziert werden. Sie wirkt sowohl bei radiosensitiven als auch – aufgrund der hohen Strahlendosis – bei radioresistenten Tumoren (Fuentes et al. 2006) und ist Teil der Standardtherapie bei der Behandlung von Hirnmetastasen (Linksey et al. 2010; Suh 2010). Die maximal tolerierten Dosen bei Einzeitbestrahlung liegen bei 24 Gy, 18 Gy und 15 Gy bei Läsionen mit einer Größe von jeweils weniger als 20 mm, 21–30 mm und 31–40 mm. Die Radiochirurgie hat sich als effektive Alternative zur Chirurgie etabliert und kann alternativ oder komplementär zur Resektion eingesetzt werden. In retrospektiven Studien fanden sich Hinweise, dass Radiochirurgie und neurochirurgische Resektion möglicherweise gleichwertig sind (Garell et al. 1999; Schoggl et al. 2000). Es scheint allerdings auch so zu sein, dass die lokale Kontrolle besser ist als nach einer Resektion. Die kumulative Inzidenz der lokalen Progression betrug in der EORTC-Studie 22952-26001 59 % nach Resektion und 31 % nach Radiochirurgie (Kocher et al. 2011). In der Literatur finden sich lokale Kontrollraten nach Radiochirurgie von ca. 70–90 %. Ein radiochirurgischer Boost zusätzlich zur Ganzhirnbestrahlung war in einer großen prospektiven randomisierten Phase-III-Studie nur bei einer einzelnen Metastase und dies unabhängig von der Modalität der Radiochirurgie (Andrews et al. 2004) effektiver als die Ganzhirnbestrahlung allein. Zusätzlich gibt es Hinweise, dass durch die Hinzunahme der Radiochirurgie die funktionelle Unabhängigkeit nach 6 Monaten verbessert und die Kortisoneinnahme reduziert werden konnte (Patil et al. 2012). Die Hinzunahme der Ganzhirnbestrahlung zusätzlich zur Radiochirurgie wiederum verlängert gegenüber alleiniger Radiochirurgie nicht die Überlebenszeit, reduziert aber wie erwartet die lokale Rezidivrate im Gehirn (Aoyama et al. 2006). Dennoch wird die Praxis, im Rahmen der Primärtherapie grundsätzlich eine Ganzhirnbestrahlung an die Radiochirurgie anzuschließen, zunehmend in Frage gestellt. Wie für die Komplettresektion zerebraler Metastasen steht auch hier die Frage im Mittelpunkt, bei welchen Patienten die Ganzhirnbestrahlung ohne Einbußen an Überlebenszeit und Lebensqualität bis zur Progression aufgeschoben werden kann. Wie oben im Abschn. „Ganzhirnbestrahlung“ bereits erwähnt, wird nach Resektion einer Hirnmetastase und beim Verzicht auf eine Ganzhirnbestrahlung häufig das Resektionsbett mittels lokaler fraktionierter Bestrahlung oder Radiochirurgie behandelt. Dies basiert auf der Beobachtung eines operativ nur unzureichend zu kontrollierenden mehr oder weniger infiltrativen Wachstums der Hirnmetastasen und der daraus resultierenden sehr hohen Lokalrezidivrate. Die Resektionsbettbestrahlung nach Resektion kann zu einer besseren lokalen Kontrolle und einer besseren neurokognitiven Funktion gegenüber der Ganzhirnbestrahlung führen (Brown et al. 2017; Mahajan et al. 2017).
Die Radiochirurgie wird sonst derzeit meist als primäre Behandlung einzelner oder multipler Läsionen mit Durchmesser bis zu 3 cm bzw. Volumen bis zu 15 ml oder als Rezidivbehandlung bei Patienten eingesetzt, die ein Rezidiv in einem zuvor bestrahlten Feld zeigen. Früher wurde diese Bestrahlungsmethode überwiegend bei bis zu 4 Hirnmetastasen durchgeführt. Aufgrund der Ergebnisse einer japanischen Studie wird im Einzelfall auch die radiochirurgische Therapie von bis zu 10 Hirnmetastasen durchgeführt (Yamamoto et al. 2014).
Vorteile der Radiochirurgie im Vergleich zur offenen Operation sind kurzer Krankenhausaufenthalt bzw. die häufig auch ambulante Durchführbarkeit sowie das Fehlen operativer Morbidität und Mortalität. Die Radiochirurgie kann in jeder Lokalisation, auch bei aufgrund der anatomischen Lage inoperablen Tumoren eingesetzt werden. Sie ist daher vermutlich Therapie der Wahl bei Metastasen des Hirnstamms (Yen et al. 2006; Hussain et al. 2007). Risiko der Radiochirurgie ist allerdings das Auftreten einer klinisch symptomatischen Radionekrose. Dieses beträgt nach 2 Jahren bis zu 11 %.
Medikamentöse Tumortherapie
Die medikamentöse Tumortherapie gewinnt bei der Behandlung von Hirnmetastasen gerade im Zeitalter von zielgerichteten oder immunonkologischen Ansätzen eine zunehmend wichtigere Rolle. Grundsätzlich orientiert sich die medikamentöse Tumortherapie an der Histologie und dem molekularen Profil des Primärtumors. Allerdings gibt es zunehmend Hinweise, dass die Eigenschaften des Primärtumors nicht komplett denen der korrespondierenden Hirnmetastase entsprechen müssen und dass für die Therapie auch Interaktionen des Tumors mit der lokalspezifischen Umgebung relevant sein können (Valiente et al. 2018).
Die medikamentöse Tumortherapie kann in der Primärtherapie als alleinige Therapiemodalität oder in Kombination mit der Strahlen- und oder einer Chemotherapie eingesetzt werden. Von besonderem Interesse ist der Einsatz von molekularen zielgerichteten Therapien bei Nachweis der entsprechenden (genetischen) Veränderung im Tumor (z. B. Epidermal-growth-factor-receptor[EGFR]-Mutation und EML4-ALK-Translokation beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom [NSCLC], Überexpression des HER2/neu-Rezeptors beim Mammakarzinom, BRAF-Mutation beim Melanom). Beim Mammakarzinom kann z. B. der EGFR/HER2-Inhibitor Lapatinib in Kombination mit einer Chemotherapie mit Capecitabin zu Ansprechraten von nicht vorbestrahlten Patienten von über 60 % führen (Bachelot et al. 2013). Beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) führte der EGFR-Hemmer Erlotinib in Kombination mit einer Ganzhirnbestrahlung zu Ansprechraten von über 80 % und zu einer medianen Überlebenszeit der Patienten mit Nachweis einer EGFR-Mutation von 19,1 Monaten im Vergleich zu 9,3 Monaten bei den Patienten ohne Mutationsnachweis. Erfolge sind mittlerweile auch bei der Behandlung von Melanomhirnmetastasen vorzuzeigen. Bei ca. 60 % kann eine sog. BRAF-Mutation nachgewiesen werden. Der Einsatz eines BRAF-Inhibitors, wie z. B. Dabrafenib zeigt sich hier sehr wirksam. Die Wirksamkeit wird durch die Kombination mit einem MEK-Inhibitor (z. B. Trametinib) noch gesteigert. Neuere Studiendaten zeigen hier Ansprechraten von 40–60 %, allerdings mit nur einer überschaubar langen Ansprechdauer von ca. 6–8 Monaten (Davies et al. 2017).
Leider kommen nur ca. 20 % der Tumoren für eine zielgerichtete Therapie in Frage, da der Großteil dieser nicht die entsprechenden Veränderungen vorweist.
Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist die sog. Immuntherapie mittels Checkpoint-Inhibitoren. Immun-Checkpoints regulieren die Stärke und Intensität einer Immunantwort und sollen z. B. auch vor Autoimmunreaktionen schützen. Tumorzellen machen sich dies z. T. zunutze, um einer Immunreaktion zu entgehen. Als Immuncheckpoint-Inhibitoren werden aktuell z. B. Antikörper gegen CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; Antikörper Ipilimumab) oder PD-(L)1 (Programmed cell death protein 1/ligand 1, Antikörper z. B. Nivolumab) eingesetzt. CTLA-4 ist u. a. auf der Zelloberfläche von T-Zellen und vermittelt ein hemmendes Signal. PD-1 wird z. B. von zytotoxischen T-Zellen exprimiert. Tumorzellen können den korrespondierenden Liganden PD-L1 exprimieren, der dann durch Bindung an PD-1 zu einer Hemmung der Immunantwort führen kann. Diese Interaktion kann durch die o. g. Antikörper beeinflusst werden und zu einer Intensivierung einer antitumoralen Immunantwort führen. In der Onkologie sind insbesondere beim Melanom oder Bronchialkarzinom hervorragende Erfolge mit einer deutlichen Steigerung der Überlebenszeit erreicht worden. Es gibt nun auch bei Melanomhirnmetastasen hierzu bereits erste interessante Daten. So lebten noch ca. ein Viertel der Patienten nach Behandlung mit Ipilimumab 2 Jahre und länger. Die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab zeigt bei Melanomhirnmetastasen erste interessante Ergebnisse mit Ansprechraten von ca. 40 % bei asymptomatischen und unbehandelten Patienten mit möglicherweise der Chance auf eine recht lange Ansprechdauer (Long et al. 2017).
Der Einsatz einer konventionellen Chemotherapie (z. B. in Kombination mit Strahlentherapie) spielt bei vielen Hirnmetastasen im Rahmen des Gesamttherapiekonzepts immer noch eine Rolle. Gerade beim NSCLC gibt es erste Hinweise, dass eine Kombination mit einer Immuntherapie interessant sein könnte. Die Ansprechrate entspricht in einigen Studien der Ansprechrate bei anderen Organmetastasen. Für das kleinzellige Bronchialkarzinom, eigentlich ein strahlen- und chemosensibler Tumor, wurde allerdings aktuell ein geringeres Ansprechen der zerebralen Metastasen im Vergleich zur systemischen Metastasierung berichtet. Die Temozolomid-Chemotherapie bei Hirnmetastasen allein oder in Kombination mit Hirnbestrahlung konnte sich bei insgesamt enttäuschenden Studienergebnissen nicht etablieren.
Patienten mit Hirnmetastasierung beim Keimzelltumor des Hodens sind kurativ behandelbar, v. a. wenn die Hirnmetastasierung bereits bei Diagnosestellung vorliegt. Durch hoch dosierte platinhaltige Chemotherapie plus Bestrahlung sind mehr als 50 % der Patienten heilbar, bei Vorliegen eines Rezidivs von Hirnmetastasen nach vorheriger Chemotherapie ist die Prognose allerdings schlechter. Außerhalb kontrollierter Studien wird eine Chemotherapie v. a. bei Progression nach Strahlentherapie eingesetzt.
Patienten mit systemischen Lymphomen und einem sekundären ZNS-Befall haben durch eine intensive Chemotherapie mit hirngängigen Substanzen einschließlich der Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation die Chance auf eine Langzeitkontrolle und möglicherweise sogar Heilung (Fischer et al. 2011; Korfel et al. 2013). Die Prognose unter Strahlentherapie oder intrathekaler Chemotherapie allein ist allerdings sehr ungünstig.
Rezidivtherapie
Im Rezidiv besteht die Indikation zur Rezidivresektion einer Hirnmetastase, wenn die in der Übersicht oben aufgeführten Kriterien noch Gültigkeit besitzen. Darüber hinaus wird die Therapie zerebraler Metastasen bei Progression oder Rezidiv nach Primärtherapie individualisiert geplant und hängt wesentlich vom Allgemeinzustand und von der bereits erfolgten Primärtherapie ab. Randomisierte Studien fehlen. Erfolgte primär keine Ganzhirnbestrahlung, so sollte diese in Betracht gezogen werden, insbesondere bei multiplen Metastasen. Bei wenigen umschriebenen Läsionen kann, auch alternativ zur Operation bei einzelnen Läsionen und auch nach bereits erfolgter Ganzhirnbestrahlung, die Radiochirurgie zum Einsatz kommen. Je nach Primärtumor und bereits verabreichter lokaler und systemischer Therapie kann eine Chemotherapie durchgeführt werden. Häufig wird man sich jedoch bei Progress der zerebralen Metastasierung auf rein symptomatische Maßnahmen beschränken.

Facharztfragen

1.
Welche klinischen Bedingungen, wie z. B. das Lebensalter, bestimmen das Vorgehen bei zerebralen Metastasen?
 
2.
Nennen Sie den Unterschied von solitärer und singulärer Hirnmetastase.
 
3.
Welches sind die häufigsten Primärtumoren bei zerebralen Metastasen?
 
4.
Wie ist das Vorgehen bei Vorliegen einer neuen, metastasenverdächtigen Läsion bei einem bis dahin gesunden Betroffenen?
 
Literatur
Zitierte Literatur
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