Kompendium Internistische Onkologie

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Publiziert am: 19.01.2021

Gonadale Toxizität und Infertilität durch antineoplastische Substanzen

Verfasst von: Gunhild von Amsberg und Carsten Bokemeyer

Steigende Heilungsraten maligner Erkrankungen rücken die therapiebedingte Infertilität zunehmend ins Zentrum des Interesses. Bei Männern kann eine Tumortherapie zu einer eingeschränkten Spermatogenese, einem Testosterondefizit oder sexuellen Dysfunktion, bei Frauen zu einem akuten Ovarversagen bzw. einer frühzeitigen Menopause führen. Strahlentherapie, Chemotherapie sowie insbesondere bei Frauen das Alter zum Zeitpunkt der Behandlung wurden als Hauptrisikofaktoren identifiziert. So tritt bei Männern bei Strahlendosen über 4 Gy eine irreversible Schädigung der Spermatogenese ein, bei Frauen werden bereits in Dosierungen <2 Gy 50 % der unreifen Oozyten zerstört. Das Risiko einer gonadalen Dysfunktion nach Chemotherapie ist abhängig von den eingesetzten Zytostatika und deren Dosierung. Alkylierende Substanzen scheinen die stärkste fertilitätsschädigende Potenz zu besitzen. Zu zielgerichteten Therapien und Checkpoint-Inhibitoren liegen bislang kaum Daten vor.

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Einleitung
Störung der männlichen Fertilität durch Strahlen- und Chemotherapie
Störung der weiblichen Fertilität durch Strahlen- und Chemotherapie
Störung der Fertilität durch zielgerichtete Therapien und Checkpoint-Inhibitoren
Beratung und präventive Maßnahmen im Rahmen der Tumortherapie
Aufklärung

Einleitung

Infertilität wird klinisch definiert als fehlendes Eintreten einer Schwangerschaft trotz mindestens 12-monatigem, regelmäßigem, ungeschütztem Geschlechtsverkehr (Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine 2013).

Steigende Heilungsraten vor allem bei Neoplasien des Kinder-, Jugend- und jungen Erwachsenenalters (z. B. Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphome [NHL], akute Leukämien, Hodenkarzinome und osteogene Sarkome) sowie der Wunsch nach einer Elternschaft auch im fortgeschrittenen Lebensalter rücken die Problematik der therapiebedingten Infertilität von Tumorpatienten zunehmend ins Zentrum des Interesses. Derzeit überleben ca. 70 % der Tumorpatienten, die in einem Alter unter 45 Jahren erkranken, ihre Krebserkrankung länger als 5 Jahre (Waimey et al. 2015). Etwa drei Viertel der kinderlosen Krebspatienten unter 35 Jahre wünschen sich später ein Kind (Schover et al. 1999).

Eine Schädigung der Fertilität kann beide Geschlechter vom Beginn bis zum Ende des reproduktionsfähigen Alters treffen. Allerdings können entsprechende Schäden auch schon vor Beginn der Pubertät induziert werden (Matus-Ridley et al. 1985). Das Ausmaß der gonadalen Schädigung ist dabei abhängig vom Alter des Patienten und von Art und Dosis der verwendeten Substanzen. Die Bedeutung gonadaler Schäden geht über die alleinige Infertilität weit hinaus, da die Veränderungen der Geschlechtshormonspiegel zusätzlich Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko, den Knochenstoffwechsel und das psychische Wohlbefinden des Patienten haben können (Kreuser et al. 1992).

Störung der männlichen Fertilität durch Strahlen- und Chemotherapie

Unter normalen Bedingungen produzieren postpubertäre Männer 100–200 Millionen Spermien/Tag. Hohe Proliferationsraten sorgen für eine Spermatozytenproduktion bis ins fortgeschrittene Alter (Vogel und Rathenberg 1975).

Die männliche Infertilität entsteht durch eine eingeschränkte Spermatogenese, ein Testosterondefizit oder sexuelle Dysfunktionen. Als mögliche Risikofaktoren wurden Chemotherapeutika (insbesondere alkylierende Substanzen) ebenso wie chirurgische oder strahlentherapeutische Maßnahmen an den urogenitalen Organen, der unteren Wirbelsäule oder der Hypothalamus-Hypophysen-Achse identifiziert.

Strahlentherapie

Spermatogenese

Aufgrund der hohen Proliferationsrate der Spermatogonien gelten die Gonaden des Mannes als sehr strahlensensibel.

Eine Bestrahlung der Testes unterbindet die Spermatogenese direkt durch eine Schädigung der testikulären Keimzellen, der für die Spermatogenese relevanten Sertoli-Zellen sowie der Testosteron-produzierenden Leydig-Zellen (Kenney et al. 2012; Skinner et al. 2017). Neben einer Reduktion der ausreifenden Spermatogonien durch die Strahlentherapie kommt es auch zu einer Schädigung der Spermienstammzellen, die zu einer langanhaltenden bzw. irreversiblen Funktionsunfähigkeit des Keimepithels führt.

Der Schädigungsgrad ist abhängig von der Dosis, die tatsächlich das testikuläre Gewebe trifft. Die Strahlung kann dabei direkt auf den Hoden gerichtet sein, im Rahmen der Bestrahlung angrenzender Strukturen entstehen oder als Streustrahlung auf gonadales Gewebe treffen (Tab. 1).

Tab. 1

Schädigung der Spermatogenese in Abhängigkeit der Strahlendosis (Kenney et al. 2018)

Dosis	Quelle	Schädigung
Sehr niedrig (0,1–1 Gy)	Streustrahlung	Temporäre Oligospermie oder Azoospermie mit temporärer FSH-Erhöhung
Niedrig (1–3 Gy)	Indirekte Strahlung bei Bestrahlung von Becken, Abdomen oder Oberschenkel	Länger anhaltende Azoospermie teils mit fehlender Erholung
Moderat (4–9 Gy)		Permanente Azoospermie
Hoch (≥10 Gy)	Direkte Radiatio z. B. bei Hodentumor oder-lymphom oder im Rahmen einer Ganzkörperbestrahlung	Permanente Azoospermie

FSH, Follikel-stimulierendes Hormon

Bereits eine Dosierung bis 0,15 Gy kann zu einer Reduktion des Samenvolumens führen, bei Dosen bis 1 Gy kann eine temporäre Oligo- oder Azoospermie auftreten. Bei einer Dosis von über 4 Gy kommt es zur irreversiblen Schädigung (Stahl et al. 2006). Auch die Zeit bis zur Erholung der Spermatogenese ist von der applizierten Strahlendosis abhängig. So wurde bei einer Dosierung bis 1 Gy eine Erholung innerhalb von 9–18 Monaten beobachtet, zwischen 2–3 Gy innerhalb von 30 Monaten und bei bis zu 4 Gy von 5 Jahren (Howell und Shalet 2005).

Die subdiaphragmale Bestrahlung bei Männern in der Behandlung des Morbus Hodgkin führte früher bei 70–100 % der Patienten zu einer Azoospermie. Heute findet sie in der Erstlinienbehandlung nur noch in seltenen spezifischen Fällen Einsatz (Harel et al. 2011).

Eine Ganzkörperbestrahlung wird nur selten bei der autologen Stammzelltransplantation angewendet, ist aber häufig zentraler Bestandteil der Konditionierung im Rahmen einer allogenen Stammzelltransplantation. Mit einer durchschnittlich applizierten Dosis von 12,3 Gy bei Kindern und jungen Erwachsenen bis 35 Jahre ist das Risiko der Azoospermie mit über 90 % sehr hoch (Harel et al. 2011; Borgmann-Staudt et al. 2012).

Hormone des Reproduktionstrakts

Bei präpubertären Jungen führen bereits Strahlendosen >20 Gy, bei Pubertären und Erwachsenen Dosen von >30 Gy zum Hypoandrogenismus (Izard 1995; Sklar 1999). Bei einer Strahlendosis zwischen 12–30 Gy kommt es häufig erst verzögert zu einem Testosteronabfall. Nach 10 Jahren benötigen allerdings 20–60 % der Behandelten eine entsprechende Hormonsubstitution (Jahnukainen et al. 2011).

Eine Schädigung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse (z. B. durch eine Strahlentherapie mit einer Dosierung >30 Gy) führt zu einem sekundären Hypogonadismus (Mostoufi-Moab et al. 2016).

Chemotherapie

Viele Chemotherapeutika überwinden die Blut-Hoden-Schranke und schädigen auf die Weise direkt die Keimzellentwicklung, die Leydig-Zellen mit einem Rückgang der Testosteronsynthese oder führen zu einer Hyalinisierung und Fibrose des interstitiellen testikulären Gewebes (Giwercman und Petersen 2000). Zudem können Störung der Hypothalmus-Hypophysen-Gonaden-Achse auftreten.

Spermatogenese

Männliche Infertilität nach zytotoxischer Therapie ist häufig ein Ausdruck des Schadens des Keimepithels in den Tubuli seminiferi des Hodens. Die Ausreifung von Spermien von der Stammzelle bis zum reifen Spermatozoon dauert 12 Wochen. Es kann zwischen einer akuten Infertilität und einem chronischen Schaden unterschieden werden:

Die akute Infertilität macht sich ab 6 Wochen nach Therapiebeginn bemerkbar, die Spermienzahlen erholen sich etwa 12 Wochen nach Ende der Therapie wieder.
Die chronische Phase, die aus dem Schaden am germinalen Keimzellepithel resultiert, ist klinisch bedeutsamer, da eine Repopulation der Keimzellen sehr lange dauern kann oder der Schaden sogar irreversibel ist.

Dabei ist das Risiko einer gonadalen Dysfunktion abhängig von den eingesetzten Zytostatika (Tab. 2 und 3). Eine genaue Einschätzung des Infertilitätsrisikos der einzelnen Chemotherapeutika ist häufig schwierig, da ihr Einsatz vornehmlich im Rahmen von Kombinationschemotherapien erfolgt (Wallace et al. 2005).

Tab. 2

Geschätztes Risiko gonadaler Dysfunktionen nach Einsatz unterschiedlicher Zytostatika (Wallace et al. 2005)

Hohes Risiko	Mittleres Risiko	Niedriges Risiko
Cyclophosphamid	Cisplatin	Vincristin
Ifosfamid	Carboplatin	Methotrexat
Chlormethin	Doxorubicin	Dactinomycin
Busulfan	Oxaliplatin	Bleomycin
Melphalan		Mercaptopurin
Procarbazin		Vinblastin
Chlorambucil

Tab. 3

Auswahl zur gonadotoxischen Wirkung verschiedener Chemotherapeutika modifiziert nach Vakalopoulos et al. (Cercek et al. 2013; Vakalopoulos et al. 2015)

Gruppe	Wirkstoff	Wirkweise	Grad der gonadalen Toxizität
Alkylierende Substanzen	Chlorambucil	Übertragung von Alkylgruppen auf die DNA mit einer konsekutiven Veränderung der DNA-Struktur und Funktion	Prolongierte Azoospermie
	Cyclophosphamid
	Procarbazin
	Melphalan
	Carmustin		Azoospermie im Erwachsenenalter nach Therapie vor Eintritt in die Pubertät
	Lomustin
	Busulfan		Azoospermie wahrscheinlich, Gabe aber in den Studien jeweils mit anderen schädigenden Substanzen erfolgt
	Ifosfamid
Platinanaloga	Cisplatin	Formation von DNA-Addukten, Ausbildung von Interstrand-Crosslinks	Prolongierte Azoospermie
Platinanaloga	Carboplatin		Prolongierte Azoospermie (nicht häufig beschrieben in den indizierten Dosierungen)
Antibiotika	Aktinomycin D	RNA-Synthesehemmung durch DNA-Bindung	Azoospermie möglich, Gabe allerdings i. d. R in Kombination mit gonadotoxischen Medikamenten
	Doxorubcin	DNA-Interkalation, Topoisomerase-Hemmung	Nur temporäre Spermienreduktion als Monotherapie, allerdings additiver Effekt in Kombination mit anderen gonadotoxischen Medikamenten
	Bleomycin	Einzel- und Doppelstrang-DNA-Brüche	Temporäre Reduktion der Spermienzahl in konventionellen Protokollen, additive Effekte jedoch möglich
Antimetabolite	5-Fluoruracil	Pyrimidinanalog	Nur temporäre Reduktion der Spermienzahl in den üblichen zur Anwendung kommenden Protokollen, additive Effekte allerdings möglich
	6-Mercaptopurin	Purinanalog
	Thioguanin	Purinanalog
	Methotrexat	Folsäure-Antagonist
Pflanzenderivate	Vincristin	Hemmung der Mikrotubulusformation	Nur temporäre Reduktion der Spermienzahl in den üblichen zur Anwendung kommenden Protokollen, additive Effekte allerdings möglich
	Vinblastin	Hemmung der Mikrotubulusformation
	Etoposid	Topoisomerase-II-Hemmung

Nach heutigem Kenntnisstand besitzen alkylierende Substanzen die stärkste fertilitätsschädigende Potenz. Ihr Effekt ist wahrscheinlich dosisabhängig. Allerdings sagen die unterschiedlichen Dosierungen nicht zuverlässig die individuelle Spermienproduktion nach Therapieabschluss voraus (Chow et al. 2016). So fand die St.-Jude-Lebenszeit-Kohorten-Studie eine negative Korrelation zwischen Cyclophosphamid-Äquivalenzdosen und der Spermienproduktion. Eine sichere Schwellendosis konnte allerdings nicht bestimmt werden, da eine Azoospermie auch bereits bei Patienten mit der geringsten Dosierung auftrat (Green et al. 2014; Chow et al. 2016).

Die meisten Daten zur Spermientoxizität der Polychemotherapie stammen von Patienten mit M. Hodgkin oder Hodentumoren.

Morbus Hodgkin

Problematisch bei der Einschätzung der therapieinduzierten Spermientoxizität bei Morbus-Hodgkin-Patienten ist die Tatsache, dass 70 % der Männer bereits vor Therapiebeginn eine Spermienabnormalität aufweisen. Als unabhängige Risikofaktoren wurden dabei ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium sowie eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit identifiziert (Rueffer et al. 2001).

Bis in die 1990er-Jahre kamen zur Therapie von Hodgkin-Lymphomen Kombinationschemotherapien mit alkylierenden Substanzen wie das MOPP-Schema bestehend aus Mustargen, Vincristin, Procarbazin und Prednisolon zum Einsatz. Diese führten in hohem Maße zu einer anhaltenden Spermiendepletion. Histologisch zeigte sich bei diesen Patienten häufig ein stark durch Sertoli-Zellen dominiertes Zellbild (Howell und Shalet 2005). Aber auch andere alkylierende Substanzen wie Cyclophosphamid oder Ifosphamid haben eine persistierende Azoospermie bei 80–90 % der Patienten zur Folge (Pryzant et al. 1993).

Bezüglich des Fertilitätserhalts gelang ein entscheidender Durchbruch durch Einsatz der ersten Kombinationschemotherapie ohne alkylierende Substanzen mit mindestens vergleichbarer Effektivität. Mit dem heutzutage weit verbreiteten ABVD-Schema (Doxorubicin, Bleomyin, Vincristin, Dacarbacin) kann eine Erholung der Spermatogenese in bis zu 90 % der Fälle innerhalb der ersten 5 Jahre nach Therapieabschluss verzeichnet werden (Fossa und Magelssen 2004).

Ernüchternd bleiben dagegen die Ergebnisse für Patienten mit fortgeschrittenen Hodgkin-Lymphomen. Hier zeigt eine Analyse der deutschen Hodgkin-Lymphom-Studiengruppe (GHSG), dass bereits vor Behandlungsbeginn 77 % der männlichen Patienten eine Dyspermie, aber nur 23 % eine Normozoospermie aufweisen. Nach Durchführung einer Chemotherapie mit dem eskalierten BEACOPP-Schema (Cyclophosphamid, Etoposid, Doxorubicin, Procarbacin, Vincristin, Bleomycin, Prednisolon) ist bei 89 % der Patienten eine Azoospermie und bei 11 % eine andere Dysspermie festgestellt worden, eine Normozoospermie wurde dagegen bei keinem der Patienten mehr gefunden (Sieniawski et al. 2008).

Keimzelltumoren

Auch bei Patienten mit malignen Keimzelltumoren besteht bereits prätherapeutisch bei 50–70 % eine reduzierte Spermienzahl oder Infertilität (Baker et al. 2005).

Nach 4 Zyklen einer Polychemotherapie mit Cisplatin/Vinblastin/Bleomycin (PVB) oder Cisplatin/Etoposid/Bleomycin (PEB) weisen etwa 70–90 % der Patienten eine Oligospermie für die Dauer von 1–2 Jahren auf (Drasga et al. 1983; Berthelsen 1984; Hansen und Hansen 1993; Stephenson et al. 1995; Bokemeyer et al. 1996; Brennemann et al. 1997). Danach tritt eine spürbare Erholung mit variablen Spermienzahlen im Ejakulat der Patienten ein (Nijman et al. 1987; Costabile 1993; Howell et al. 1999). Diese ist nach 2 Jahren bei 48 % der Patienten und nach 5 Jahren bei 80 % der Patienten zu verzeichnen (Lampe et al. 1997). Eine kumulative Cisplatindosis >600 mg/m² scheint eine bleibende Oligospermie/Azoospermie zur Folge zu haben (Petersen et al. 1994). 2 adjuvante Zyklen einer cisplatinhaltigen Kombinationschemotherapie besitzen dagegen offensichtlich keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität oder sexuelle Aktivität (Bohlen et al. 2001). Bei einigen Patienten mit Keimzelltumor nach Hochdosischemotherapie trat eine Erholung der Spermatogenese ein (Ishikawa et al. 2004).

Eine allogene Stammzelltransplantation mit einer alleinigen myeloablativen Chemotherapie führt bei ca. 60 % der männlichen Patienten zur Infertilität, bei zusätzlicher Ganzkörperbestrahlung sind über 90 % der Patienten betroffen (Borgmann-Staudt et al. 2012).

Hormone des Reproduktionstrakts

Niedrige Serumtestosteronspiegel (Hypoandrogenismus) können durch eine direkte Schädigung der Testosteron-produzierenden Leydig-Zellen oder durch eine Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse zustande kommen (Howell und Shalet 2002; Mostoufi-Moab et al. 2016; Kenney et al. 2018).

Eine Cyclophosphamid-Äquivalenzdosis von 20 g/m² bedingt eine Leydig-Zell-Insuffizienz (Kenney et al. 2001; Mostoufi-Moab et al. 2016).

Die Kombination aus Cyclophosphamid und Busulfan im Rahmen einer allogenen Stammzelltransplantation im Kindesalter führt zum verzögerten Eintritt der Pubertät sowie zu Hypoandrogenismus (Sanders 2004).

Eine reduzierte Leydig-Zell-Funktion wird bei einem Drittel der Patienten mit Keimzelltumor nach 4 Zyklen platinhaltiger Polychemotherapie beobachtet, wobei bei zwei Drittel dieser Patienten die Funktion kompensiert ist (normale Testosteronspiegel) und bei einem Drittel die Testosteronspiegel erniedrigt sind (Berger et al. 1996; Bokemeyer et al. 1996).

Störung der weiblichen Fertilität durch Strahlen- und Chemotherapie

Zum Zeitpunkt der Geburt hat ein Mädchen ca. 2 Millionen Oozyten (Himelstein-Braw et al. 1976). Mit fortschreitender Lebenszeit geht diese Zahl kontinuierlich zurück. So sind in der Pubertät noch ca. 200.000 Oozyten vorhanden, bei einer 37-jährigen Frau noch 25.000. Schließlich tritt eine vollständige Erschöpfung der ovariellen Reserve mit <1000 Oozyten in der Menopause ein. Bislang gibt es keine Möglichkeiten, neue Oozyten zu generieren (Tilly et al. 2009).

Eine Krebstherapie kann bereits während ihrer Durchführung oder direkt nach Abschluss ein akutes Ovarversagen auslösen (De Bruin et al. 2008). Dies führt zu Infertilität. Zusätzlich können durch einen Abfall der zirkulierenden Östrogenspiegel und einem daraus resultierenden Anstieg von Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) und luteinisierendem Hormon (LH) auch menopausale Symptome wie Hitzewallungen, atrophe Vaginitis und Osteoporose auftreten.

Mögliche Folgen sind eine vorzeitige Menopause mit bleibendem Fertilitätsverlust oder das Syndrom der vorzeitigen Perimenopause mit einer Periode von Monaten bis Jahren der abnormen ovariellen Funktion und Amenorrhö, aber dem Potenzial zur vollständigen Erholung. Auch wenn es nach einer Phase perimenopausaler Symptome und Amenorrhö zu einer Wiederaufnahme der regulären Menstruationstätigkeit kommt, kann dennoch die endgültige Menopause frühzeitig eintreten. Kardiovaskuläre Erkrankungen und Osteoporose sind wichtige Komplikationen der frühzeitigen ovariellen Dysfunktion (Wallace 2011).

Bei Krebsüberlebenden ist die Rate sekundärer Amenorrhöen abhängig von unterschiedlichen Faktoren:

Patientenalter
Krankheitsstadium
Dosierung und Intensität der Chemotherapie
Einsatz, Dosierung und Lokalisation der Strahlentherapie

Strahlentherapie

Die Auswirkungen einer Strahlentherapie auf die künftige Reproduktionsfähigkeit von Patientinnen, die ihre Krebserkrankung überlebt haben, ist von der Strahlendosis, der Lokalisation der Behandlung und dem Alter der Patientin zum Zeitpunkt der Therapie abhängig (Ogilvy-Stuart und Shalet 1993).

Ovarielle Funktion

Ionisierende Strahlung kann eine DNA-Schädigung der Oozyten verursachen und dadurch zu einer follikulären Atrophie sowie einer verminderten ovariellen Reserve führen. Durch die beschleunigte Abnahme der Follikelzahl geht die ovarielle Hormonproduktion zurück, Folge ist eine frühzeitige Menopause.

Menschliche Oozyten gelten als extrem strahlensensibel. So legt ein mathematisches Modell von Wallace und Kollegen nahe, dass bereits 50 % der unreifen Oozyten in einer Dosierung <2 Gy zerstört werden (Wallace et al. 2003). Die Strahlendosis, bei der ein ovarielles Versagen unmittelbar bei 97,5 % der Patientinnen nach Behandlungsabschluss eintritt (effektive Sterilisationsdosis, ESD), sinkt mit zunehmendem Lebensalter. So liegt die geschätzte ESD bei Geburt bei 20,3 Gy, im 10. Lebensjahr bei 18,4 Gy, im 20. Lebensjahr bei 16,5 Gy und im 30. Lebensjahr bei 14,3 Gy (Wallace et al. 2003). Erhebliche individuelle Unterschiede in der ovariellen Reserve erklären die beobachtete Variabilität des Beginns einer frühzeitigen Menopause bei Patientinnen gleichen Alters (Wo und Viswanathan 2009).

In einer retrospektiven Datenanalyse von 3390 Patientinnen der Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) entwickelten 6,3 % der Patientinnen unmittelbar nach der Bestrahlung ein akutes ovarielles Versagen. Ein fortgeschrittenes Lebensalter bei Diagnose (OR 1,8, p < 0,0001) sowie eine abdominelle oder pelvine Bestrahlung (OR 25,4, p < 0,0001) wurden als Risikofaktoren identifiziert. Unter den Patientinnen mit einem akuten ovariellen Versagen hatten 54 % eine Bestrahlung von mindestens 10 Gy auf die Ovarien erhalten (Chemaitilly et al. 2006).

Hormone des Reproduktionstrakts

Eine Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse ist eine bekannte Komplikation der zerebralen Bestrahlung, die Amenorrhö und Infertilität zur Folge haben kann. Störungen in der hormonellen Steuerung des weiblichen Zyklus können die Ausschüttung von Gonadotropin-Releasing Hormon (GnRH), FSH, LH sowie Östradiol, Progesteron und Prolactin betreffen (Wo und Viswanathan 2009).

In einer Studie zur Fertilität bei Patientinnen mit primär zerebralen Tumoren, die nicht in der Hypothalamus-Hypophysen-Region lokalisiert waren und mit einer durchschnittlichen Bestrahlungsdosis von 53,6 Gy behandelt wurden, entwickelten nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7 Jahren 70 % der postpubertären, prämenopausalen Frauen eine Oligomenorrhö, 50 % wiesen erniedrigte Serumöstradiolspiegel auf (Constine et al. 1993).

Daten zur präpubertären kranialen Bestrahlung liegen überwiegend für kleine, retrospektive Fallserien vor. Bei den Patientinnen scheint nach prophylaktischer Ganzhirnradiatio im Rahmen einer ALL-Behandlung die Pubertät früher einzusetzen als bei gleichaltrigen gesunden Mädchen (Byrne et al. 2004). Ursächlich ist möglicherweise eine gestörte kortikale Inhibition des Hypothalamus (Gleeson und Shalet 2004). Zudem wurde über einen verzögerten LH-Anstieg sowie eine kürzere luteale Phase bei Eintritt der Geschlechtsreife berichtet (Bath et al. 2001).

Auswirkungen auf Uterus und Vagina

Eine Strahlentherapie des Beckens kann dauerhaft die uterine Elastizität und Muskulatur sowie die Vaskularisation des Endometriums schädigen sowie zu einem verminderten Uterusvolumen führen.

Dies erhöht das Risiko für Fehlgeburten, Frühgeburtlichkeit, Abnormalitäten der Plazenta sowie ein niedriges Geburtsgewicht des Kindes (Green et al. 2002; Reulen et al. 2009). Dabei scheint der präpubertäre Uterus sensibler als der postpubertäre Uterus auf eine pelvine Bestrahlung zu reagieren. Eine uterine Dysfunktion tritt bei Strahlendosen zwischen 14–30 Gy auf (Critchley et al. 1992; Bath et al. 1999).

Eine Strahlenexposition der Vagina kann zu einer verminderten Lubrikation, zu anatomischen Beeinträchtigungen und zu Vaginalstenosen führen (Rodriguez-Wallberg und Oktay 2014).

Chemotherapie

Voraussetzungen

Die meisten der beim Mann als keimzellschädigend definierten Substanzen führen auch bei der Frau zur Schädigung des Ovars (Tab. 2).

Die Ausprägung der gonadalen Schädigung bei Frauen hängt dabei nicht nur von den verwendeten Zytostatika und deren Dosierung, sondern insbesondere auch vom Alter der Patientin zum Zeitpunkt der Therapie ab, mit einer deutlich besseren Erholungsfähigkeit bei einem Alter von unter 25 Jahren (Chapman 1982; Bokemeyer et al. 1994).

Ein sehr hohes Risiko geht auch bei Frauen von alkylierenden Substanzen wie Cyclophosphamid aus. Ursächlich ist eine Zellschädigung unabhängig vom Zellzyklus. Damit können sogar ruhende Oocyten ebenso wie Theka- und Granulosazellen geschädigt werden. Die Odds Ratio für eine vollständiges Versagen des Ovars nach Cyclophosphamid-Exposition liegt bei 3,98 (Meirow 1999).

Bei einer kumulativen Cyclophosphamid-Dosis von 9,3 g erleiden 50 % der jungen Frauen ein frühzeitiges ovarielles Versagen. Zusätzlich erhöht sich das Risiko um 11 % mit jeder weiteren kumulativen Procarbazin-Dosierung von 1,4 g (Behringer et al. 2005; De Bruin et al. 2008; Falorio et al. 2008).

Allerdings liegt die Rate der Infertilität bei Tumorpatientinnen deutlich höher als die des frühzeitigen ovariellen Versagens. So fand eine retrospektive Datenerhebung zu 620 Patientinnen, die an einem Hodgkin- oder Non-Hodgkin-Lymphom, Brustkrebs oder gastrointestinalen Tumor erkrankt waren, eine Rate von akutem Ovarversagen bei 8 %, 10 %, 9 % und 5 % der Patientinnen. Diese Rate stieg mit höherem Lebensalter signifikant an. Erlitten die Patientinnen allerdings kein akutes Ovarversagen, wurde auch bei dieser Patientengruppe eine Zunahme der Infertilität bis zum 35. Lebensjahr auf mindestens 40 % gefunden, bei mindestens 25 % der Patientinnen wurde im Alter bis 30 Jahren eine frühzeitige Menopause beobachtet (Letourneau et al. 2012).

Der größte Datenpool zur Kombinationschemotherapie liegt bei Patientinnen mit Morbus Hodgkin und Mammakarzinom vor.

Morbus Hodgkin

Im Gegensatz zu Männern liegt bei Morbus-Hodgkin-Patientinnen vor Therapieeinleitung nur sehr selten eine gonadale Dysfunktion vor. Das früher eingesetzte MOPP-Regime induzierte einen ovariellen Funktionsverlust durchschnittlich bei 40–50 % der behandelten Patientinnen. Bei den über 30-jährigen Frauen stieg die Rate sogar auf 60–80 % an. Erfreulich ist, dass das nun weit verbreitete ABVD-Schema offensichtlich keinen Fertilitätsverlust zur Folge hat (Behringer et al. 2005; Brusamolino et al. 2006; De Bruin et al. 2008; Decanter et al. 2010).

Das in den fortgeschrittenen Stadien zur Anwendung kommende eskalierte BEACOPP-Schema führte dagegen in einer Analyse der deutschen Hodgkin-Studiengruppe (GHSG) bei 51,4 % von 405 untersuchten Patientinnen zu einer permanenten Amenorrhö (Behringer et al. 2005).

Mammakarzinom

Die Angaben zur Inzidenz einer Amenorrhö nach Systemtherapie für Brustkrebs variieren erheblich bei unter 50-jährigen Patientinnen von 33–76 % (Bines et al. 1996; Tham et al. 2007).

So lag die Amenorrhörate der Frauen, die das 40. Lebensjahr überschritten hatten, nach einer adjuvanten Chemotherapie mit CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluoruracil) bei 76 %, aber nur bei 40 % für Frauen bis zum 40. Lebensjahr (Bines et al. 1996). Anthrazyklin-haltige Schemata (wie beispielsweise Doxorubicin/Cyclophosphamid) beinhalten eine geringere Menge alkylierender Substanzen und führen daher zu einer geringeren Rate akuten Ovarversagens (Sonmezer und Oktay 2004).

Allogene Knochenmarktransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation mit entsprechenden Konditionierungstherapien hat bei Mädchen und Frauen in einem hohen Maß eine Infertilität zur Folge. So zeigte sich in einer Studie mit Kindern und jungen Erwachsenen bis 35 Jahre eine Infertilitätsrate von 83 %. Dabei wurde ein Therapiebeginn nach dem 13. Lebensjahr als Risikofaktor für das Auftreten einer Infertilität identifiziert (≥13 Jahre 91 %; <13 Jahre 72 %; p = 0,003). Eine Ganzkörperbestrahlung im Rahmen der Konditionierungsbehandlung wirkte sich zusätzlich negativ auf die spätere Fertilität aus (Borgmann-Staudt et al. 2012). Problematisch in der Beurteilung der gonadalen Toxizität durch Hochdosischemotherapie ist die Tatsache, dass Patienten häufig bereits intensiv mit standarddosierten Regimen vortherapiert sind.

Störung der Fertilität durch zielgerichtete Therapien und Checkpoint-Inhibitoren

Die Datenlage zur Störung der männlichen und weiblichen Fertilität durch zielgerichtete Therapien und Checkpoint-Inhibitoren ist bislang spärlich und beruht meist auf einzelnen Fallberichten und Tierexperimenten (Ben-Aharon und Shalgi 2012).

So ist die gonadotoxische Wirkung des Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib, der im Rahmen der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie häufig über mehrere Jahre zum Einsatz kommt, bislang uneindeutig. Die ovarielle Expression verschiedener Tyrosinkinasen wie c-kit, c-abl und auch der Platelet-derived Growth Factor Receptor (PDGFR) legen einen Effekt auf die Gonaden nahe. Allerdings wirkte sich Imatinib im Mausmodel weder negativ auf die Spermatogenese noch auf die Follikulogenese aus (Schultheis et al. 2012). Auf seinen Einsatz sollte bei Kinderwunsch dennoch aufgrund möglicher kongenitaler Malformationen verzichtet werden.

Eine Studie zum Einsatz des HER-2-Rezeptor-Inhibitors Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie stellte keine erhöhte Amenorrhörate bei Patientinnen mit Mammakarzinom fest (Abusief et al. 2010). Einzelne Fallberichte zu Bevacizumab deuten auf eine vorübergehende Amenorrhö unter Therapie mit dem VEGF-Inhibitor hin (Newman et al. 2011).

Zu Störungen der Fertilität durch Checkpoint-Inhibitoren liegen bislang nur präklinische Daten vor, hier zeigte Pembrolizumab keinen negativen Effekt im Mausmodell (Traila et al. 2018).

Künftige klinische Untersuchungen werden die tatsächlichen Auswirkungen von zielgerichteter Therapie und Checkpoint-Inhibitoren auf die Fertilität klären müssen.

Beratung und präventive Maßnahmen im Rahmen der Tumortherapie

Fertilität muss immer als komplexes Geschehen gesehen werden. Neben der Fähigkeit zur biologischen Reproduktion spielen auch andere Einflüsse wie beispielsweise die Angst vor einem Wiederauftreten der Tumorerkrankung, die Erblichkeit krebsprädisponierender Faktoren sowie sozioökonomische Aspekte wie ein Rückgang des Einkommens durch die Tumorerkrankung eine relevante Rolle (Knapp et al. 2011).

Beratung

Entscheidend ist eine ausführliche und umfassende Beratung vor Behandlungseinleitung und im Rahmen der Nachsorge. Gerade für junge Patienten kann neben dem Fertilitätsverlust die Einschränkung von Libido und sexueller Potenz ein erhebliches Problem darstellen. Der Tumorpatient selbst spricht diese Problematik gegenüber dem betreuenden Arzt nur selten an. Dieser sollte daher von sich aus Gesprächsbereitschaft signalisieren und Aufklärungsarbeit unter Einbeziehung des Partners leisten. Über eine entsprechende psychologische Unterstützung sollte versucht werden, eine Persönlichkeitskrise des Tumorpatienten abzuwenden.

Prävention

Basierend auf dem Ergebnis des Aufklärungsgesprächs werden in Abhängigkeit des Patientenwunsches entsprechende präventive Maßnahmen vorgenommen, sofern Erkrankung und Behandlungsregime dies erlauben (Abb. 1). Für Patienten mit einem hohen Infertilitätsrisiko nach Tumortherapie wurden mittlerweile verschiedene evidenzbasierte Richtlinien zu Prävention und Fertilitätserhalt verfasst, wie beispielsweise die der European Society of Medical Oncology (ESMO) (Peccatori et al. 2013) und der American Society of Clinical Oncology (ASCO) (Loren et al. 2013).

Strahlentherapeutisch ist das Abschirmen der Gonaden, z. B. bei Männern durch eine sogenannte Hodenkapsel eine wichtige Maßnahme. Dennoch kann auch so die Auswirkung von Streustrahlung nicht gänzlich verhindert werden. Allerdings ist der Einsatz energiereicher Photonen möglicherweise dazu geeignet, die Streustrahlung zu reduzieren, wenn die Gonaden außerhalb des eigentlichen Bestrahlungsfelds liegen. Ebenso kann hier die intensitätsmodulierte Strahlentherapie einen wichtigen Beitrag zur Senkung der Infertilitätsrate nach Strahlentherapie leisten. Jedoch fehlen bislang größere Datenerhebungen, um dies zu untermauern (Wo und Viswanathan 2009).

Eine chirurgische Transposition der Ovarien kann in Abhängigkeit des Bestrahlungsfelds zusätzlich zum Erhalt der Fertilität beitragen. So konnte durch diese Maßnahme das Risiko eines Ovarversagens um bis zu 50 % gesenkt werden (Lee et al. 2006).

Bei weiblichen Patienten kann ggf. der Einsatz von GnRH-Analoga erwogen werden. Allerdings proliferieren gerade die primordialen Follikel, die durch die hormonelle Manipulation geschützt werden sollen, in der Regel nicht. Zudem weisen sie keine Rezeptoren für FSH auf. Die klinischen Studien zur ovariellen Protektion durch GnRH-Analoga bedienen sich häufig dem Wiedereintreten der Menses als Indikator für eine Erholung der Fertilität. Jedoch wurde eine steigende Infertilitätsrate bei Patientinnen nach Chemotherapie trotz Wiederauftreten der Menstruation beobachtet (Rodriguez-Wallberg und Oktay 2014). Die Ergebnisse der verschiedenen zu dieser Thematik durchgeführten Phase-3-Studien sind uneinheitlich und lassen derzeit keine eindeutigen Rückschlüsse zu (Badawy et al. 2009; Del Mastro et al. 2011; Gerber et al. 2011; Munster et al. 2012; Demeestere et al. 2013). Ursächlich hierfür dürften unter anderem die unterschiedlichen Einschlusskriterien (z. B. Tumorentität) sowie Endpunkte der Studien sein. Somit sollte nach den ESMO-Richtlinien der Einsatz von GnRH-Analoga nicht als verlässlicher Fertilitätsschutz angesehen werden (Peccatori et al. 2013). Bei männlichen Patienten hat der Einsatz von GnRH-Analoga keinen Stellenwert, da die Hormonmanipulation offensichtlich keinen fertilitätswahrenden Effekt besitzt (Meistrich und Shetty 2008).

Hier sollte die Kryokonservierung im Vordergrund stehen. Diese wird ebenso wie die Oozyten- Embryonen- oder Ovarkonservierung bei weiblichen Patienten in gesonderten Kapiteln dieses Kompendiums erläutert.

Aufklärung

Im Rahmen der Aufklärung müssen Patienten darauf hingewiesen werden, dass die Chemotherapie auch schädigende Effekte auf das Erbgut heranreifender Oozyten und Spermien haben kann, die auch nach Beendigung der Therapie in den ersten Monaten fortbesteht.

Trotz der bekannten Effekte von Strahlen- und Chemotherapie auf die Reproduktionsfähigkeit erfolgt die Aufklärung über das vorhandene reproduktive Potenzial der Betroffenen, die Auswirkungen der Tumorbehandlung auf die Fertilität sowie die verfügbaren Optionen zum Fertilitätserhalt nach wie vor häufig unzureichend. Diese Problematik scheint bei Frauen noch ausgeprägter zu sein als bei Männern. Dem gegenüber steht der häufig vorhandene Kinderwunsch der Patienten nach abgeschlossener Tumortherapie. Eine entsprechende Schulung von Behandlern und Patienten ist daher dringlich erforderlich.

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Springer Medizin

Gonadale Toxizität und Infertilität durch antineoplastische Substanzen

Einleitung

Störung der männlichen Fertilität durch Strahlen- und Chemotherapie

Strahlentherapie

Spermatogenese

Hormone des Reproduktionstrakts

Chemotherapie

Spermatogenese

Hormone des Reproduktionstrakts

Störung der weiblichen Fertilität durch Strahlen- und Chemotherapie

Strahlentherapie

Ovarielle Funktion

Hormone des Reproduktionstrakts

Auswirkungen auf Uterus und Vagina

Chemotherapie

Voraussetzungen

Morbus Hodgkin

Mammakarzinom

Allogene Knochenmarktransplantation

Störung der Fertilität durch zielgerichtete Therapien und Checkpoint-Inhibitoren

Beratung und präventive Maßnahmen im Rahmen der Tumortherapie

Beratung

Prävention

Aufklärung