Morbus Hodgkin

Im Hodgkin-Lymphom sind histologisch nur 1 bis max. 5 % Tumorzellen enthalten, der überwiegende Teil besteht aus Lymphozyten, Eosinophilen, Histiozyten und Plasmazellen (Pileri et al. 2002). Die Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen (HRS-Zellen), mehrkernige Riesenzellen, entwickeln sich aus den Keimzentrums-B-Zellen in den Lymphknoten. Beim nodulären Lymphozyten-prädominanten Hodgkin-Lymphom (nLPHL) werden die spärlich in das Infiltrat eingestreuten Tumorzellen als L&H-Zellen oder Popcorn-Zellen bezeichnet. Die Keimzentrums-B-Zellen sind durch Antigene aktivierte, reife B-Zellen, die in T-Zell-abhängige Immunantworten involviert sind und eine starke Proliferationstendenz haben. Die HRS-Zellen zeichnen sich durch eine somatische Hypermutationsfähigkeit aus, durch die die Immunglobulingene rearrangieren können, wodurch die Bildung hochaffiner Antikörper vermittelt wird (Küppers 2009, 2012). In den HRS-Zellen sind allerdings durch genetische Veränderungen die meisten der typischen B-Zellantigene herunterreguliert. Die konstitutive Aktivierung des NF-kappa-B führt unter anderem zum Überleben der Tumorzellen trotz der genetischen Aberrationen, die in normalen B-Zellen zur Apoptoseinduktion führen würden. Die oben erwähnte EBV-Infektion und die dadurch bedingte Expression des latenten Membranproteins 1 (LMP1) in den HRS-Zellen unterstützt die Daueraktivierung des NF-kappa-B, indem dieses Protein die Funktion des CD40 ausübt. Darüber hinaus werden das Überleben und die Proliferation der HRS-Zellen durch eine verstärkte Aktivierung des JAK/STAT-Signaltransduktionswegs vermittelt (Küppers 2012). Interessanterweise liegt das JAK2-Gen in der chromosomalen Region 9p24, die häufig genomische Zugewinne aufweist und üblicherweise auch die Gene für das „programmed cell death protein“ (PD1) (Küppers 2009) sowie für dessen Liganden 1 und 2 (PD-L1 and PD-L2) und die Histon-Demethylase JMJD2C (Küppers 2012; Green et al. 2010; Roemer et al. 2016) kodiert.

Die WHO-Klassifikation von 2008 (Jaffe 2009; Klapper und Oschlies 2012) wurde mit geringen Revisionen in die WHO-Beschreibung der einzelnen Entitäten des Hodgkin-Lymphoms von 2016 übernommen (Swerdlow et al. 2016). Unterschieden werden:

In die WHO-Klassifikation aufgenommen sind auch die Grauzonenlymphome, die den Übergang zwischen diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen oder primär mediastinalen B-Zell-Lymphomen und dem Hodgkin-Lymphom darstellen. Die optimale Behandlung für diese Lymphome ist noch nicht eindeutig definiert.

Das noduläre Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom kann unterschiedliche histologische Muster zeigen (Fan et al. 2003) und wird in den Studien der GPOH seit 2009 nach eigenem Therapiekonzept behandelt. Die typischen lymphohistiozytären Zellen des nLPHL exprimieren im Gegensatz zum klassischen Hodgkin-Lymphom CD20, nicht aber CD30 (Tab. 1).

Seit Ende der 1970er-Jahre erfolgt die Behandlung des Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland im Rahmen von klinischen Studien. Die GPOH-HD hat eine Kombination aus dosisdichter, intensiver Chemotherapie und Bestrahlungstherapie entwickelt und über 7 Studiengenerationen von 1978–2005 immer weiter verbessert, sodass heute Heilungsraten bis zu 100 % erreicht werden können. Daher konzentrierten sich die wesentlichen Fragestellungen schon seit der zweiten Studiengeneration Anfang der 1980er-Jahre auf die Vermeidung von Spätfolgen, insbesondere der Unfruchtbarkeit bei Jungen und der Entwicklung solider Sekundärmalignome.

Bei erwachsenen Patienten mit einem Hodgkin-Lymphom zeigten ältere Studien, dass eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und eine erhöhte alkalische Phosphatase mit einer schlechteren Prognose verbunden sind. Auf dieser Basis entwickelte die deutsche internische Hodgkin-Gruppe einen International Prognostic Factor Score (Hasenclever und Diehl 1998). Zu diesem Score zählen: Albuminspiegel unter 4 g/dl, ein Hämoglobinwert unter 10,5 g/dl, männliches Geschlecht, Alter über 45 Jahre, Stadium IV, Leukozytose über 15 Gpt/l und Lymphozytopenie unter 0,6 Gpt/l. Patienten ohne Risikofaktoren hatten in dieser Untersuchung ein 5-Jahres-EFS (ereignisfreies Überleben) von 84 %, während für Patienten mit mehr als 5 Faktoren das 5-Jahres-EFS nur 42 % betrug. Die Studiengruppe zeigte ferner, dass Patienten mit fortgeschrittenen Stadien und einer höheren therapieassoziierten Hämatotoxizität eine bessere Prognose aufweisen als Patienten mit geringerer Hämatotoxizität. Allerding nahm die Bedeutung dieser prognostischen Faktoren mit der Intensivierung der Therapie und der damit verbundenen Verbesserung der Therapieergebnisse ab (Hasenclever 2002). Eine besonders schlechte Prognose haben Patienten mit einem Chromosomenbruchsyndrom (z. B. Ataxia teleangiectatica, Nijmegen-Breakage-Syndrom), die an einem Hodgkin-Lymphom erkranken. Bei diesen Patienten, die die Chemotherapie besonders schlecht vertragen und die auch nicht bestrahlt werden können, ist die Erkrankung in der Regel letal (Niehues et al. 2003). In kleineren Serien wurden weitere Prognosefaktoren identifiziert. So zeigten mehrere Gruppen, dass hohe IL-10-Spiegel mit einer schlechten Prognose verbunden sind. Hiermit korrelieren Befunde, die einen Einfluss von Genpolymorphismen von IL-10 und IL-6 auf die Prognose bei Patienten mit Hodkgin-Lymphom zeigen. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom wurde beobachtet, dass hohe Spiegel von sCD30 und TNF-alpha mit einer schlechteren Prognose einhergehen. Auch erhöhte Spiegel von IL1-RA und IL-6 sollen mit einer ungünstigen Prognose einhergehen. Zu letzterem passt die Beobachtung, dass hohe Serumkonzentrationen des CRP, eines in der Leber gebildeten Proteins, bei Patienten mit frühen Stadien eine negative prognostische Bedeutung haben. Untersuchungen zur prognostischen Bedeutung des Mikroenvironments zeigten bei erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten, dass eine erhöhte Anzahl CD68-postiver Makrophagen im Mikroenvironment mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben assoziiert ist (Steidl et al. 2012). In einer Kohorte von pädiatrischen Hodgkin-Lymphom-Patienten der Children’s Oncology Group konnte dieser Befund nicht bestätigt werden (Mottok et al. 2015), was eine unterschiedliche Biologie zwischen erwachsenen, kindlichen und jugendlichen Hodgkin-Lymphom-Patienten vermuten lässt.

Mit der systematischen Einführung von Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) wurde die Diagnostik deutlich verbessert. Als wesentlicher Fortschritt in den Hodgkin-Studien konnte mithilfe dieser Untersuchungstechniken auf die bis Anfang der 1990er-Jahre noch übliche Milzentfernung verzichtet werden. Hierdurch ließ sich die Gefährdung der Patienten durch eine foudroyant verlaufende Pneumokokkeninfektion vermeiden. Mit der seit 2002 schrittweise begonnenen Einführung der FDG-PET (Fluorodesoxy-Glucose-Positronenemissionstomografie) kann heute auf invasive diagnostische Methoden wie Laparotomie, Splenektomie und Knochenmarkbiopsie zum Staging praktisch vollständig verzichtet werden.

Das klassische Hodgkin-Lymphom fällt typischerweise durch eine schmerzlose, derbe Schwellung der zervikalen Lymphknoten auf (80 % der Fälle). Die Anamnese ist im Vergleich zu Non-Hodgkin-Lymphomen eher lang. Bei einigen Patienten bestehen die Lymphknotenveränderungen schon seit Monaten mit geringer Wachstumsprogredienz. Bei ca. 60–70 % der Patienten kommt eine mediastinale Beteiligung vor. Patienten mit einer großen mediastinalen Tumormasse (Bulk) und Kompression der Trachea bzw. der Gefäße fallen durch inspiratorischen Stridor, Belastungs- oder in schweren Fällen Ruhedyspnoe sowie obere Einflussstauung auf. Bei diesen Patienten besteht die Notwendigkeit, eine therapeutische Vorphase mit Prednison vor Entnahme einer Biopsie durchzuführen. Bei ca. 1–3 % der Patienten finden sich Knochenmark-, Knochen- und/oder Leberinfiltration. Im Gegensatz zum klassischen Hodgkin-Lymphom kommt das nLPHL eher bei älteren männlichen Patienten (hier Jugendlichen und jungen Erwachsenen), überwiegend in lokalisierten Stadien (ca. 80 %) und nur in Ausnahmefällen mit mediastinaler Beteiligung vor (Nogova et al. 2008). B-Symptome finden sich bei 20–30 % der klassischen Hodgkin-Lymphom-Patienten. Sie zählen auch zu den Risikofaktoren für ein erhöhtes Rückfallrisiko. B-Symptome sind:

Eine Anämie, Leukozytose mit Lymphopenie sowie erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) werden bei fortgeschrittenen Stadien gefunden und können prognostische Bedeutung besitzen.

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der modifizierten Ann-Arbor-/Cotswold-Klassifikation (Tab. 2). Die Zuordnung zu den Therapiegruppen bzw. Therapieleveln 1–3 für frühe, intermediäre und fortgeschrittene Stadien ergibt sich zusammen mit den Risikofaktoren durch

Im Vergleich mit der Einteilung von erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten entsprechend den Kriterien der German Hodgkin Study Group (GHSG) wird aktuell in der EuroNet-PHL-C2-Studie bei den Kindern und Jugendlichen eine ähnliche Risikostratifizierung durchgeführt. In den vorangehenden Studiengenerationen wurden wesentlich mehr junge Patienten in den Therapiegruppen für frühe und mittlere Stadien behandelt. Während sich in der EuroNet-PHL-C1-Studie die Patienten auf die Therapiegruppen für frühe, mittlere und fortgeschrittene Stadien im Verhältnis von ca. 40:25:35 verteilten, beträgt die Verteilung in der aktuellen Studie ca. 20:35:45, ähnlich wie bei den über 18-jährigen Hodgkin-Lymphom-Patienten. Dieser Unterschied beruht unter anderem darauf, dass in der früheren Therapiegruppe 1 weitere Risikofaktoren berücksichtigt werden (BSG-Erhöhung und Bulk), was eine Höherstufung in die Therapiegruppe 2 bedingt.

Die frühe Ansprechensbeurteilung (ERA) ist in den EuroNet-PHL-Studien ein wesentlicher Stratifizierungspunkt geworden, der zur Therapiereduktion seitens der Radiotherapieexposition bei fast der Hälfte der Patienten geführt hat (Landman-Parker et al. 2016). Das heißt, dass bei Patienten, die nach 2 initialen Chemotherapiezyklen komplett PET-negativ geworden waren, auf eine Radiotherapie verzichtet werden konnte, ohne dass die 5-Jahres-Therapieergebnisse schlechter geworden sind.

Die Chirurgie hat bei der Behandlung des Hodgkin-Lymphoms keine maßgebliche Bedeutung. Zur Diagnosesicherung wird initial die Biopsie/Resektion eines Lymphknotens durchgefürt (s. auch Abschn. 5.1). Die chirurgische Resektion/Biopsiegewinnung wird der Stanzbiopsie vorgezogen, da die pathologische Diagnose und vor allem auch die Referenzbeurteilung aus dem intakten Lymphknotengewebe besser gelingt. Allerdings können Stanzbiopsien (interventionell radiologisch gesteuert) in Fällen von mediastinalen Tumormanifestationen von Vorteil sein, wenn dadurch ein Eingriff in Narkose vermieden werden kann. Eine Intubationsnarkose ist bei Mediastinalsyndrom unbedingt zu vermeiden.

Die kombinierte Radiochemotherapie war seit Beginn der DAL/GPOH-HD-Studiengenerationen die Standardbehandlung. Alle Patienten bekommen 2 Induktionstherapiezyklen, dann je nach Risikostratifikation (Therapiegruppe, Ausbreitungsstadium) 2 oder 4 Zyklen Konsolidierungschemotherapie. Nachfolgend bekamen alle Patienten eine konsolidierende Radiotherapie der initial befallen Lymphknoten- und extranodalen Regionen, die sog. Involved-Field-Radiotherapie (IFRT). Diese wurde in jeder Studiengeneration von DAL-HD-78 beginnend bis zur GPOH-HD-2002-Studie schrittweise einer Reduktion unterzogen. Das heißt, die Standarddosis (von 35 über 30, 25 zu 20 Gy) und die Feldausdehnung (von „extended“ zu „involved“ zu „modified involved field“) wurden reduziert, um Spätfolgen durch die Strahlentherapie bei den jungen heranwachsenden Patienten mit hervorragender Überlebensprognose zu vermeiden (Mauz-Körholz et al. 2015a). Erstmals wurde in der EuroNet-PHL-C1-Studie bei all den Patienten auf Radiotherapie komplett verzichtet, bei denen ein adäquates frühes Ansprechen nach 2 OEPA-Zyklen zu verzeichnen war, das heißt bei denen das PET als negativ evaluiert wurde (Landman-Parker et al. 2016). In der aktuellen Studie EuroNet-PHL-C2 werden die intermediären und fortgeschrittenen Stadien einerseits zwischen 2 Konsolidierungschemotherapien randomisiert (Standard: COPDAC-28; intensiviert: DECOPDAC-21; s. auch Abschn. 10 und 15), andererseits werden die Patienten weiterhin mittels frühem Ansprechen im PET hinsichtlich Radiotherapiekonsolidierung oder Verzicht auf Radiotherapie stratifiziert. Die Patienten im Standardarm werden weiterhin mittels IFRT konsolidiert, die Patienten im intensivierten Arm erhalten die sog. Involved-Site-Radiotherapie (ISRT) – nur noch PET-positive Regionen nach Ende der Chemotherapie werden bestrahlt – oder können ganz auf Radiotherapie verzichten, wenn das LRA-PET komplett negativ geworden ist.

Nach der EuroNet-PHL-Strategie, die auf der Erfahrung der DAL/GPOH-HD-Studiengenerationen basiert, erhalten aktuell alle Patienten, unabhängig von ihrer Stratifizierung in die Therapiegruppen (bzw. Therapielevel oder Risikogruppen), 2 intensive Induktionszyklen OEPA-Chemotherapie. Im Unterschied zum Beispiel zum ABVD-Schema handelt es sich hier um eine sehr dosisdichte, hocheffektive Chemotherapie, bei der es, ähnlich wie beim BEACOPP-Schema, fast regelhaft zu profunder Hämatotoxizität kommt. Allerdings ist die Rate an schweren Infektionen oder gar therapiebedingten Todesfällen sehr gering.

Das ähnlich effektive OPPA-Schema wurde verlassen, um das gonadotoxische Procarbazin aus der Therapiestrategie zu eliminieren (Mauz-Körholz et al. 2010). Die Konsolidierungstherapie bei den intermediären und fortgeschrittenen Patienten wurde in den ersten 6 DAL/GPOH-HD-Studiengenerationen mit dem ebenfalls sehr effektiven COPP-Schema weitergeführt. Ab der GPOH-HD-2002-Studie wurde für Jungen das COPDAC-Schema eingeführt, die somit zum ersten Mal eine komplett Procarbazin-freie Therapie erhielten, um somit möglichst fertilitätserhaltend behandelt werden zu können. Es zeigte sich dass das OEPA-COPDAC-Schema dem OPPA-COPP-Schema nicht unterlegen war (Mauz-Körholz et al. 2010).

Während in der GOH-HD-2002-Studie eine geschlechtsabhängige Stratifizierung der Chemotherapie erfolgte, wurde in der EuroNet-PHL-C1-Studie die Konsolidierung COPP versus COPDAC bei allen Patienten in intermediären und fortgeschrittenen Stadien randomisiert geprüft. Wie zu erwarten, war die Therapieeffektivität nicht unterschiedlich und die Fertilitätssurrogatmarker blieben bei den männlichen Studienteilnehmern im COPDAC-Arm im akzeptablen Bereich, während sie in den COPP-behandelten Patienten deutlich erhöht waren. Die Randomisierung wurde daraufhin in der EuroNet-PHL-C1-Studie gestoppt und fortan COPDAC als Standardkonsolidierungsarm betrachtet (Landman-Parker et al. 2016). In der aktuellen EuroNet-PHL-C2-Studie wird die Konsolidierung COPDAC-28 gegen die intensivierte Konsolidierung DECOPDAC-21 randomisiert geprüft. DECOPDAC-21 ist die um Doxorubicin (D) und Etoposid (E) erweiterte und zeitlich intensivierte Form von COPDAC-28, daDECOPDAC-21 in nur 21 Tagen verabreicht und wiederholt wird im Gegensatz zu COPDAC-28, das ein 28-Tage-Zyklus ist (s. auch Abschn. „Literatur“). Damit soll der in der Studie konziperte hohe Verzicht auf Radiotherapie bei geschätzt 80 % aller Patienten ggf. kompensiert werden.

Die Prognose des Hodgkin-Lymphoms im Kindes- und Jugendalter ist generell sehr gut, das EFS nach 5 Jahren erreicht bis >95 %, und die Gesamtüberlebensraten liegen bei nahezu 100 %. Die Erstlinienbehandlung wird risikobasiert, responseadaptiert gestaltet, um Spätfolgen möglichst zu vermeiden, jedoch ohne die hohen Heilungsraten einzubüßen. Bei diesem Vorgehen wird in Kauf genommen, dass etwa ein kleiner Anteil der Patienten eine höhere Rezidivwahrscheinlichkeit hat; diese können jedoch mit Rezidivtherapien erneut in Remission gebracht werden und langfristig geheilt bleiben (Mauz-Körholz et al. 2015a).

In Abhängigkeit von der Erstlinienbehandlung liegt gegenwärtig die Häufigkeit für Rückfälle oder mangelndes Therapieansprechen (refraktäre Erkrankungen) zwischen 10–15 %. Das Gesamtüberleben liegt weiterhin bei 95 % oder fast 100 %, da späte Rückfälle von Patienten mit ehemals frühem Stadium, sog. Rezidive mit niedrigem Risiko, eine weiterhin günstige Prognose mit einem krankheitsfreiem Überleben („disease-free survival“, DFS) von ungefähr 90 % aufweisen. Dagegen haben Patienten mit Hochrisikorezidiv, das heißt mit frühem Rückfall oder mit primär progressiver Erkrankung, eine deutlich schlechtere Prognose mit nur ca. 50 % DFS (Schellong et al. 2005). Daher bleibt die Rezidivbehandlung eine große klinische Herausforderung, besonders bei Patienten mit refraktärer Erkrankung.

Bei den Erwachsenen mit Erstrezidiv eines Hodgkin-Lymphoms ist die Hochdosischemotherapie mit nachfolgender autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (AHSCT) die Standardbehandlung (Schmitz et al. 2002; Sureda et al. 2012). In den pädiatrischen Studiengruppen wurden Patienten mit Niedrigrisikorezidiv auch mit Standardchemotherapie und Bestrahlung ohne AHSCT geheilt (Metzger et al. 2010; Schellong et al. 2005). Jedoch wurde auch bei pädiatrischen Patienten mit frühem Rezidiv oder primärem Progress der Erkrankung die AHSCT der Standardchemotherapie vorgezogen, wodurch eine zweite Remission besser erreicht werden konnte (Lieskovsky et al. 2004; Gorde-Grosjean et al. 2012).

Der wichtigste prognostische Faktor vor einer autologen Stammzelltransplantation (SCT) ist das Ansprechen auf die Salvage-Chemotherapie. Therapierefraktäre Patienten haben ein deutlich schlechteres EFS nach SCT als Patienten mit einer therapiesensitiven Erkrankung. Ein wichtiger Indikator scheint das FDG-PET vor SCT zu sein. Devillier et al. (2012) fanden bei 111 konsekutiven Patienten ein 5-Jahres-rezidivfreies Überleben von 79 % bei den Patienten, die vor SCT PET-negativ waren, und 23 % bei den PET-positiven Patienten. Das Gesamtüberleben betrug 90 % bzw. 55 %. In der Gruppe der Patienten mit einem positiven PET vor SCT konnte die Prognose durch eine Tandemtransplantation verbessert werden.

Erst seit wenigen Jahren werden auch für Kinder und Jugendliche mit einem Hodgkin-Lymphom-Rezidiv risikostratifizierte, responsebasierte Algorithmen favorisiert. Diese basieren auf kleineren publizierten Studien, die Chemotherapie mit und ohne AHSCT angewandt haben (Harker-Murray et al. 2014; Satwani et al. 2015). Bei der Rezidivbehandlung mittels allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation fanden Peggs et al. (2005) Evidenz für einen Graft-versus-Lymphoma-Effekt. Als nachfolgende Immuntherapie können Donorlymphozyteninfusionen angewandt werden, insbesondere bei den stark vorbehandelten Patienten (Peggs et al. 2011).

Die Maßnahmen zur Therapiekontrolle wurden bereits in Abschn. 5.6 „Restaging“, Abschn. 7 „Therapiestrategie“, Abschn. 9 „Strahlentherapie“ und Abschn. 10 „Systemische Therapie“ ausführlich behandelt. Da die Rezidivhäufigkeit beim Hodgkin-Lymphom im ersten Jahr nach Therapie am höchsten ist, wird empfohlen, die Nachsorge mittels Schnittbildgebung (kein PET-CT/PET-MRT routinemäßig!) in etwa 3-monatigen Intervallen durchzuführen, bei Rezidivverdacht auch zusätzlich. Die klinische Kontrolle sollte engmaschiger erfolgen. Des Weiteren werden Schilddrüsenuntersuchungen mindestens einmal pro Jahr, kardiologische und pulmologische Untersuchungen mindestens 2-jährlich und Fertilitätsuntersuchungen bei postpubertären Patienten spätestens 2 Jahre nach Therapieende empfohlen.

Um bei jungen Patienten mit Hodgkin-Lymphom Spätfolgen der Therapie zu minimieren und gleichzeitig die hohen Heilungsraten erhalten zu können, müssen neue Therapieansätze entwickelt werden (Mauz-Körholz et al. 2018a). Der Einsatz von neuen Medikamenten, die in der Rezidivtherapie schon erfolgreich getestet wurden, in der Standarderstlinienbehandlung vermag zukünftig die Heilungsraten ohne Erhöhung der Therapietoxizität zu konsolidieren. Mit der Anwendung von neuartigen Krebsimmuntherapien, wie den Antikörper-Drug-Konjugaten oder Immuncheckpoint-Inhibitoren, haben sich neue Therapiemöglichkeiten eröffnet, die mit weniger Toxizität und trotzdem hoher Effektivität möglicherweise schon bald in der Erstlinienbehandlung eingesetzt werden können.

Brentuximab, ein CD30-Antiköper, an den das Spindelgift Monomethylauristatin E gekoppelt ist, wurde bei Patienten mit multiplen Rezidiven oder refraktärer Erkrankung eingesetzt. Younes et al. (2010) fanden in dieser Patientengruppe eine objektive Ansprechrate von 86 %. Die Nebenwirkungen waren Neutropenie, Neuropathie, Fieber, Diarrhoe und Fatiguesyndrom. Diese beachtlichen Ansprechraten haben zu einer raschen Zulassung des Medikaments für erwachsene Hodgkin-Lymphom-Patienten geführt. Eine kürzlich geschlossene Studie hat die Wirksamkeit auch in der Erstbehandlung bei erwachsenen Hodgkin- Lymphom-Patienten untersucht. Bei Kindern und Jugendlichen wurde eine Phase-I/II-Studie in der Rezidivsituation durchgeführt, die ebenfalls abgeschlossen ist (Locatelli et al. 2018). Die kombinierte Gabe von Brentuximab und Bendamustin vor Hochdosistherapie bei rezidivierten Patienten zeigte sensationelle Ansprechensraten und auch anhaltende Remissionen (LaCasce et al. 2018).

Die Blockade des „programmed death protein (PD-1) pathway“ ist eine aktuell sehr vielversprechende Antitumorimmuntherapie beim Hodgkin-Lymphom. HRS-Zellen sind umgeben von einem Immunzellinfiltrat, das scheinbar ineffektiv gegen die Lymphomzellen wirkt. Eine erhöhte PD-1-Expression auf T-Lymphozyten und eine sehr hohe Expression des PD-1-Liganden (PD-L1) auf den HRS-Zellen erlaubt einen sog. Escape der HRS-Zellen aus der T-Zell-vermittelten Tumorabwehr. Wird durch PD-1-Antikörpergabe die Interaktion des PD-L1 mit PD-1 blockiert, kann die T-Zell-Aktivierung und eine inflammatorische Reaktion des umgebenden Gewebes wiederhergestellt werden (Pardoll 2012). Nivolumab, ein PD-1-Inhibitor, weist eine hohe objektive Ansprechrate von 87 % bei stark vorbehandelten, refraktären Hodgkin-Lymphom-Patienten auf (Ansell et al. 2015). Pembrolizumab, ein anderer PD-1-Inhibitor, wies eine Ansprechrate von 65 % bei einer ähnlichen Kohorte von erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten auf (Armand et al. 2016). Aktuell läuft eine globale Studie bei erstem Rezidiv eines Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen, in der Brentuximab und Nivolumab zur Behandlung eingesetzt werden (NCT02927769).

Weitere potenziell wirksame Medikamente, die derzeit in Phase-I/II-Studien bei erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten untersucht werden, sind Histon-Deacetylase-Inhibitoren (z. B. Panobinostat), Proteasom-Inhibitoren (z. B. Bortezomib) und mTOR-Inhibitoren (Mauz-Körholz et al. 2018a) sowie Ansätze mit zelltherapeutischen Medikamenten (Metzger und Mauz-Körholz 2019). Der Einsatz neuer Substanzen und von Immuncheckpoint-Inhibitoren wird in Zukunft neue therapeutische Optionen ermöglichen, insbesondere für Patienten mit einem Rückfall, und vielleicht auch zur Reduktion der therapiebedingten Nebenwirkungen in der Erstbehandlung führen. Diesbezüglich steht eine globale Phase-II-Studie kurz vor der Eröffnung (KEYNOTE-667), in der junge Patienten mit neu diagnostiziertem Hodgkin-Lymphom (sehr niedrige und sehr fortgeschrittene Stadien), die nach den Induktionszyklen noch PET-positiv sind („slow early responder“, SER), in der Konsolidierung zusätzlich mit Pembrolizumab behandelt werden, um so ggf. am Ende der Chemotherapie die Radiotherapie vermeiden zu können (Mauz-Körholz et al. 2018b).