Pädiatrie
Autoren
Klaus Pittschieler

α1-Antitrypsin-Mangel bei Kindern und Jugendlichen

Der α1-Antitrypsin-Mangel (α1-AT-Mangel) ist besonders in der kaukasischen Rasse europäischer Abstammung verbreitet und wird auch als Proteaseinhibitor-Krankheit bezeichnet. Dieses Defizit ist die häufigste Ursache genetisch bedingter Leberkrankheiten im Kindesalter und ist bei Erwachsenen durch die Zerstörung der pulmonalen bindegewebigen Matrix für die Entwicklung der chronisch-obstruktiven Lungenkrankheit COPD mitverantwortlich. Das α1-AT-Molekül ist ein Glykoprotein mit einer Halbwertszeit von 5 Tagen, einem Molekulargewicht von 54 kD, wird vorwiegend in der Leberzelle gebildet und neutralisiert in vivo gewebedestruktive Proteasen. Als Akute-Phase-Protein steigert sich bei Entzündungsprozessen und Gewebeschäden die Produktion von α1-AT um das 3- bis 5-Fache. Der normale Serumspiegel liegt zwischen 20 und 53 μmol/l (150–350 mg/dl), mindestens 11 μmol/l (80 mg/dl) sind notwendig, um die Lunge vor der Entwicklung eines Emphysems zu schützen. Über 130 Mutationen sind zwischenzeitlich bekannt, die durch isoelektrische Fokussierung anhand ihrer Wanderungsgeschwindigkeit erkannt und durch alphabetische Bezeichnungen definiert werden.
Definition
Der α1-Antitrypsin-Mangel (α1-AT-Mangel) ist besonders in der kaukasischen Rasse europäischer Abstammung verbreitet und wird auch als Proteaseinhibitor(Pi)-Krankheit bezeichnet. Dieses Defizit ist die häufigste Ursache genetisch bedingter Leberkrankheiten im Kindesalter und ist bei Erwachsenen durch die Zerstörung der pulmonalen bindegewebigen Matrix für die Entwicklung der chronisch-obstruktiven Lungenkrankheit COPD mitverantwortlich. Das α1-AT-Molekül ist ein Glykoprotein mit einer Halbwertszeit von 5 Tagen und einem Molekulargewicht von 54 kD, wird vorwiegend in der Leberzelle gebildet und neutralisiert in vivo gewebedestruktive Proteasen. Als Akute-Phase-Protein steigert sich bei Entzündungsprozessen und Gewebeschäden die Produktion von α1-AT um das 3- bis 5-Fache. Der normale Serumspiegel liegt zwischen 20 und 53 μmol/l (150–350 mg/dl), mindestens 11 μmol/l (80 mg/dl) sind notwendig, um die Lunge vor der Entwicklung eines Emphysems zu schützen. Über 130 Mutationen sind zwischenzeitlich bekannt, die durch isoelektrische Fokussierung (IEF) anhand ihrer Wanderungsgeschwindigkeit erkannt und durch alphabetische Bezeichnungen definiert werden. So weisen PiSS-Träger 60 %, PiZZ-Träger 15 % des normalen Serumspiegels (5 μmol/l) auf. Die Mangelkrankheit entsteht durch die autosomale Vererbung zweier abnormer Pi-Allele des α1-AT-Moleküls mit dem Genlokus am Chromosom 14q Position 32.1. Die klinisch wichtigste Mutation ist der Proteinaseinhibitorphänotyp PiZZ, der in ursächlichem Zusammenhang zu Lungen- und Leberkrankheiten steht. Der PiZZ-Phänotyp ergibt sich durch den punktförmigen Ersatz eines einzigen Nukleotids am Codon 342, wobei Glutamin durch Lysin ersetzt wird.
Epidemiologie
Ein normaler Blutspiegel von α1-AT ist typisch für den homozygoten PiMM-Phänotyp. Patienten, Träger des homozygoten PiZZ-Phänotyps, wurden durch Massenscreenings in Europa und Nordamerika mit einer Häufigkeit von 1:1000–3500 ermittelt, das Z-α1-AT-Allel ist in 4 % der Kaukasier Nordeuropas, das S-α1-AT-Allel in 28 % der südeuropäischen Bevölkerung vorhanden.
Pathogenese
Die punktförmige Mutation führt zu einer Strukturveränderung an der reaktiven Schleife und an der Molekülebene des α1-AT-Moleküls, wodurch im endoplasmatischen Retikulum (ER) einer variablen Anzahl von Leberzellen Agglomerate wie Dimere und folgend Polymere entstehen, die das ER nicht verlassen können. Dadurch sinkt der α1-AT-Spiegel im Serum und Gewebe und exponiert die Lunge der ungehinderten proteolytischen Wirkung der Neutrophilenelastase. Besonders bei PiZZ-Patienten können Zigarettenkonsum, Luftverschmutzung und gehäufte Infekte frühzeitig und variabel durch eine partielle aber irreversible Reduktion der Lungenelastizität die chronisch-obstruktive Lungenkrankheit COPD hervorrufen. Die Pathogenese der Leberkrankheit ist gegenteilig durch die Akkumulation von abnormem α1-AT-Material in der Leberzelle gekennzeichnet, das anfänglich nur im Elektronenmikroskop sichtbar, später auch durch immunhistologische Färbetechniken im Lichtmikroskop nachweisbar ist. Nach der Synthese des α1-AT-Moleküls in den Ribosomen werden im ER der Leberzelle über 85 % des abnormen PiZZ-Proteins als Polymere akkumuliert, und nur ein kleiner Restbestand erreicht die Zellmembran und somit den Kreislauf. Die Akkumulation betrifft nicht gleichmäßig alle Leberzellen, sodass Leberzellen zum Teil frei von Ablagerungen sind. Diese körnigen Globuli von α1-AT behindern die exkretorische metabolische Tätigkeit der Leber und sind Triebkräfte der frühkindlichen Leber- und Gallengangsschädigung. Viren, Toxine (Alkohol, Medikamente), Sauerstoffradikale, Infekte, Schäden an Mitochondrien oder genetische Variablen im autophagischen Abbauprozess der mutanten Z-Polymere sind Multiplikatoren dieses langsam, aber kontinuierlich fortschreitenden Schadens.
Pathologie
Das histologische Bild des α1-AT-Mangels ist in den verschiedenen Altersgruppen nicht uniform. Intrazelluläre α1-AT-Ablagerungen sind bereits in der fetalen Leber gefunden worden. In seltenen Fällen sind bereits in den ersten Lebenswochen histologische Zeichen einer ausgeprägten Leberschädigung ersichtlich, wodurch ein intrauteriner Krankheitsbeginn vermutet wird. Die Histologie der frühkindlichen Leber zeigt in diesen Fällen das Bild einer ausgeprägten hepatozellulären Nekrose: mehrkernige Riesenzellen, periportale lymphozytäre und neutrophile Infiltrate und geringe duktuläre Proliferation der Gallengänge runden das histologische Bild ab. Bei einer zweiten Gruppe von Patienten ist die Cholestase das histologische Hauptmerkmal der frühkindlichen Leberkrankheit. Abnorme und zahlreiche Gallengangsproliferationen und multiple Gallepfröpfe rufen das histologische Bild der extrahepatischen Gallengangsatresie in Erinnerung, wodurch diagnostische Verwechslungen entstehen. Eine dritte histologische Gruppe ist durch eine intrahepatische Gallengangshypoplasie gekennzeichnet, wobei intrahepatische Gallengänge nur schwer histologisch in der portalen Triade auszumachen sind, die extrahepatischen Gallengänge sind hingegen normal. Die schlechteste Prognose scheint die cholestatische Form zu haben, wobei der Verdacht naheliegt, dass gerade die feinsten frühkindlichen Gallengänge die besonders leidtragenden Leberstrukturen sind. Bei älteren Kindern und Jugendlichen sind die histologischen Veränderungen der Leber weniger ausgeprägt: Eine geringe portale Fibrose, Fibrosebrücken zwischen den Portalfeldern und Zirrhosezeichen sind bei diesen Patienten typisch und spiegeln den variablen Schweregrade der Krankheit dieser Altersgruppe wider. Vereinzelte heterozygoter Träger mit dem PiMZ- und PiSZ-Phänotyp können ähnliche histologische Veränderungen der Leber wie PiZZ-Träger aufweisen.
Klinische Symptome
Erste klinische Krankheitszeichen können bei Trägern des PiZZ-Phänotyps bereits im Neugeborenenalter sichtbar sein. Ein cholestatischer Ikterus, gekennzeichnet durch Hepatomegalie, eine Erhöhung des direkten Bilirubins und der Transaminasen, kann zu einer klinischen Verwechslung mit dem neonatalen Hepatitissyndrom führen. Bei einigen Kleinkindern kann die Cholestase ausgeprägt sein: Ikterus, Hypercholesterinämie, hypochole Stühle, Hepatosplenomegalie, zunehmender Juckreiz und schlechte Gewichtszunahme bestimmen das klinische Bild. Gastrointestinale, umbilikale oder zerebrale Blutungen sind besonders bei gestillten Säuglingen mit einem latenten Vitamin-K-Mangel beschrieben worden. Vereinzelt fordert ein fulminantes Leberversagen bereits im 1. Lebensjahr eine frühzeitige Lebertransplantation. Aus eigenem Patientengut wie aus ähnlichen Studien bleibt in nur 10 % der PiZZ-Träger die Leberenzymerhöhung über Jahre hinweg nachweisbar. Im späteren Kindes- und Adoleszentenalter können in seltenen Fällen unspezifische Symptome, wie Hepatosplenomegalie und akute ösophageale Varizenblutungen, auftreten. Eine seltene, aber gefürchtete Komplikation des erwachsenen PiZZ-Trägers ist das hepatozelluläre Karzinom. Aus dem eigenen Patientengut wird ersichtlich, dass bei nur vereinzelten heterozygoten PiMZ- und PiSZ-Trägern eine Leberkrankheit nachweisbar ist, die einen günstigen Verlauf mit einer Normalisierung der Lebertests innerhalb des 1. Lebensjahres zeigt. Bei Erwachsenen sind Verbindungen zwischen Virushepatitis oder anderen chronischen Leberkrankheiten wie Steatose und dem α1-AT-Mangel beschrieben worden. Die Lungenkrankheit steht im Kindes- und Jugendalter klinisch im Hintergrund. Klassische spirometrische Tests können bei jugendlichen Nichtrauchern keine besondere funktionelle Einbuße nachweisen. Sensible Lungenfunktionsstudien, wie der Lung Clearance Index (LCI), gewonnen durch den multiple breath nitrogen-washout (N2-washout), haben auch an unseren PiZZ-Trägern gezeigt, dass die jugendliche Lunge leichte krankheitsspezifische Veränderungen aufweisen kann.
Diagnose
Die Diagnose wird durch die Bestimmung des Blutspiegels des α1-AT gestellt. Die Abweichungen vom Normalwert sind für die verschiedenen Phänotypen charakteristisch: PiZZ-Träger zeigen im Serum maximal 10 % des Normalwertes, PiMZ-Träger vergleichsweise ca. 50 %. Zur Abrundung und Sicherung der Diagnose ist die Phänotypisierung durch die IEF und/oder die Analyse des Genotyps notwendig. Genetische Analysen ermöglichen eine pränatale Diagnostik. Ein Screening mittels IEF, z. B. bei Neugeborenen oder Schulkindern, wird von der WHO empfohlen, trifft derzeit aber nicht auf einen internationalen Konsens.
Therapie
Zigarettenrauch, Luftverschmutzung und gehäufte Infekte beschleunigen bei defizitären Trägern die Entwicklung des Lungenemphysems, welches die Lebensqualität und -erwartung dieser Patienten nachhaltig beeinträchtigt. Eine frühzeitige Sensibilisierung der Risikopatienten gegenüber der destruktiven Wirkung des Rauchens ist ein wesentlicher präventivmedizinischer Eingriff. Durch frühzeitige Aufklärung möchte man erreichen, dass Patienten und nahe Verwandte das Zigarettenrauchen unterlassen. Dafür kann ein Massenscreening bei Neugeborenen oder Jugendlichen durch eine frühzeitige Erfassung der Träger sinnvoll sein. Da im Kindes- und Jugendalter die Lunge weitgehend vor den destruktiven Wirkungen der Proteasen verschont bleibt, sind organspezifische therapeutische Eingriffe nicht notwendig. Beim erwachsenen PiZZ-Träger kommen α1-AT-Substitutionen immer häufiger zur Anwendung mit dem Ziel, den pulmonalen Gewebespiegel von α1-AT angemessen zu erhöhen. Humanes gereinigtes α1-AT wird intravenös, hingegen rekombinantes Protein bronchial über Aerosol zugeführt. Empfohlen wird die jährliche Influenza-Impfung sowie alle 5 Jahre jene gegen Pneumokokken. Eine alleinige Leberkrankheit ohne pulmonale Beteiligung ist eine Kontraindikation zur intravenösen α1-AT-Ersatztherapie. Eine spezifische Behandlung ist für die Leberkrankheit nicht möglich. Vielversprechende gentherapeutische Ansätze und die Transplantation von Leberzellen könnten in den nächsten Jahren große Bedeutung für die Verbesserung der Leberpathologie gewinnen und die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms hemmen. Alkoholabstinenz, Vermeiden von lebertoxischen Chemikalien, Prävention der Leberverfettung durch Überernährung, Vorbeugung von Komplikationen der chronischen Lebererkrankung wie Blutungen, Aszites, Pruritus, Mangelernährung und Infektionen (Impfung von Hepatitis A/B) sind wichtige Maßnahmen. Präventive therapeutische Ansätze, wie der Einsatz von Antioxidanzien (Vitamin E) bei Säuglingen, Ursodeoxycholsäure bei Erwachsenen, sind umstritten. Im Tiermodell scheint der Versuch, durch Medikamente wie Carbamazepin eine Verbesserung der intrazellulären Degradation der α1-AT-Polymere mittels Beschleunigung der Autophagie zu erreichen, erfolgreich zu sein. Die orthotope Lebertransplantation ist der einzige therapeutische Ansatz zur Lösung einer fortgeschrittenen Leberinsuffizienz. Die postoperative Überlebensrate ist exzellent und grenzt an die 90 %. Mit der Transplantation einer Spenderleber, die einen normalen α1-AT-Metabolismus aufweisen sollte, wird überdies ein normaler Blutspiegel von α1-AT im Serum erreicht, wodurch die Lunge vor weiteren destruktiven Prozessen geschützt wird.
Weiterführende Literatur
Carrell RW, Lomas DA (2002) Alpha 1-antitrypsin deficiency – a model for conformational disease. N Engl J Med 346:45–53CrossRef
Fuchs JS et al (2016) Lung clearance index for monitoring early lung disease in alpha-1-antitrypsin deficiency. Respir Med 116:93–99CrossRef
Hidvegi T, Ewing M, Hale P et al (2010) An autophagy-enhancing drug promotes degradation of mutant alpha1-antitrypsin Z and reduces hepatic fibrosis. Science 329:229–232CrossRef
Mahadeva R, Lomas DA (1998) Alpha 1-antitrypsin deficiency, cirrhosis and emphysema. Thorax 53:501–505CrossRef
Maurice N, Perlmutter DH (2011) Novel treatment strategies for liver disease due to alfa1 –antitrypsin deficiency. Clin Transl Sci 5:289–294CrossRef
Perlmutter DH (2002) Liver injury in α 1-antitrypsin deficiency: an aggregated protein induces mitochondrial injury. J Clin Invest 110:1579–1583CrossRef
Pittschieler K (1991) Liver disease and heterozygous α 1-antitrypsin deficiency. Acta Paediatr Scand 80:323–327CrossRef
Sveger T, Eriksson S (1995) The liver in adolescents with α1-antitrypsin deficiency. Hepatology 22:514–517PubMed
Teckman JH, Qu D, Perlmutter DH (1996) Molecular pathogenesis of liver disease in α 1-antitrypsin deficiency. Hepatology 24:1504–1516PubMed