Uroonkologie
Autoren
George Niklaus Thalmann und Silvan Boxler

Harnröhrenkarzinom

Harnröhrenkarzinome sind seltene maligne Tumore, die Frauen und Männer gleichermassen befallen. Histologisch werden Urothel-, Plattenepithel- und Adenokarzinome unterschieden. Die Therapie richtet sich nach dem Tumorstadium, Ausdehnung, Lokalisation, Lymphknotenbefall und Alter. Beim lokal begrenzten Harnröhrenkarzinom ist die chirurgische Therapie angezeigt, beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harnröhrenkarzinom steht die neoadjuvante Chemotherapie allenfalls in Kombination mit einer Strahlentherapie oder chirurgischer Resektion in Vordergrund.

Epidemiologie, Ätiologie und Symptomatik

Das Harnröhrenkarzinom ist eine seltene Erkrankung (<1 % aller malignen Tumore) und tritt in der Regel ab dem 50. Lebensjahr mit einem Altersgipfel über dem 70. Lebensjahr auf (Dalbagni et al. 1999; Donat et al. 2002). Das Verhältnis bei der Frau ermittelten Swartz et al. (2006) mit einer Inzidenz von 1,5:1 Mio. und beim Mann von 4.3:1 Mio. in der „Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Database“, wobei in der Altersgruppe 75–84 die höchste Inzidenz beobachtet wurde (9,5:1 Mio. für Frauen und 32:1 Mio. für Männer).
Der Befall der Harnröhre allein ist selten. Bei Patienten mit invasivem Urothelkarzinom der Harnblase und selten des oberen Harntraktes ist ein Rezidiv im Bereich der Harnröhre häufiger. Die Inzidenz bei Patienten mit Harnableitung zur Haut nach radikaler Zyst(oprostat)ektomie beträgt je nach Serie zwischen 2 und 11 % und 0,5 bis 4 % bei orthotoper Harnableitung (Freeman et al. 1996; Hassan et al. 2004; Nieder et al. 2004; Varol et al. 2004; Stein et al. 2005), was durch das Alter des Patienten bei Diagnosestellung, Tumorlokalisation (z. B. prostatische Urethra) und Ausdehnung (Multifokalität, konkomittierendes Carcinoma in situ) sowie Wahl der Harnableitung mit bedingt wird.
Ätiologisch werden beim Mann prädisponierende Faktoren wie die chronische Irritation der Harnröhre durch spezifische und unspezifische Urethritis und Strikturen genannt (Cupp et al. 1996; Donat et al. 2002). Mehr als die Hälfte der Männer hat eine chronische Strikturerkrankung in der Vorgeschichte, über 1/5 eine sexuell übertragbare Erkrankung (Dalbagni et al. 1999). Bei der Frau sind chronische Harnwegsinfekte, Leukoplakie, Karunkel und andere urethrale Veränderungen (Divertikel) sowie die Bestrahlung gynäkologischer Tumoren mögliche Ursachen eines Harnröhrenkarzinoms. Die Rolle, die den humanen Papillomaviren (HPV) zukommt, ist unklar. Eine Assoziation mit weiblichen Urothel- und Plattenepithelkarzinomen der Harnröhre ist dokumentiert.
Die Symptome, die zur Diagnose eines Harnröhrenkarzinoms führen (45–57 % der Patienten), sind Dysurie, Blutung aus der Harnröhre (rund 62 %), ein palpabler Tumor oder eine unklare (z. B. bei der Frau oder nach orthotopem Blasenersatz) obstruktive Blasenentleerungsstörung. Bei Frauen können aus der Harnröhre prolabierende Tumoren oder Ulzerationen auf ein Harnröhrenkarzinom hinweisen. Eine lymphatische Ausbreitung ist im Frühstadium selten, palpable Lymphknoten können aber bei fortgeschrittener Erkrankung gefunden werden.
In der Nachsorge der orthotopen Harnableitung kann die Urinzytologie oder die Spülzytologie der Harnröhre Anhaltspunkte für einen Befall der Harnröhre liefern (Varol et al. 2004).
Das primäre Harnröhrenkarzinom ist selten. Blut ab urethram oder obstruktive Blasenentleerungssymptome müssen daran denken lassen. Nach radikaler Zystektomie können in der Harnröhre gehäuft Rezidive auftreten.

Pathologie und Diagnostik

Lokalisation

Die Verteilung der Tumoren in der männlichen Harnröhre ist wie folgt (Abb. 1):
  • Beim Mann:
    • 60 % bulbär,
    • 30 % penil,
    • 10 % prostatische Harnröhre.
  • Bei Frauen wird zwischen einer Lokalisation im distalen Drittel und in die proximalen zwei Drittel unterschieden. Dies hängt mit der Resezierbarkeit des distalen Drittels der weiblichen Harnröhre zusammen, aber auch mit der histologischen Typisierung und Differenzierung in diesen Bereichen.

Histologische Einteilung

Bei Mann und Frau werden vor allem Platten- als auch Urothelkarzinome der Harnröhre diagnostiziert; bei der Frau in 5–8 % undifferenzierte Karzinome, Sarkome, Lymphome, neuroendokrine Tumoren oder Melanome. Beim Mann erfolgt die Einteilung nach Lokalisation (Tab. 1).
Tab. 1
Histologische Einteilung der Harnröhrenkarzinome beim Mann nach Lokalisation
 
Urothelkarzinom
Plattenepithelkarzinom
Andere
Prostatisch
90 %
10 %
 
Bulbär
10 %
80 %
10 % (undifferenziert, Adenokarzinome)
Penil
10 %
90 %
 
Das histologische Bild beim primären Harnröhrenkarzinom ist entweder papillär ins Harnröhrenlumen ragend oder oberflächlich ulzerierend, um dann invasiv in die nähere und weitere Umgebung (Corpus spongiosum, Corpora cavernosa, Prostata, Blasenhals und Perineum) zu infiltrieren. Fistelbildungen sind beschrieben, wobei diese meist mit einem metastasierten Stadium verbunden sind.
Bei der Frau finden sich in Abhängigkeit von der Lokalisation verschiedene histologische Subtypen. In der proximalen Harnröhre sind die Tumoren in rund 60 % der Fälle Urothelkarzinome, in 20 % Plattenepithelkarzinome, in 10 % Adenome und 10 % andere Tumoren (Forman und Lichter 1992; Grigsby und Corn 1992). Im Allgemeinen sind Tumoren der proximalen Harnröhre bei der Frau niedriger differenziert und lokal fortgeschrittener.
In der distalen Harnröhre sind die Tumoren meist besser differenziert und weniger ausgedehnt. Letzteres möglicherweise wegen der besseren Erkennung durch die Patienten aufgrund der Lokalisation. Histologisch findet sich erwartungsgemäß eine Prädominanz von Plattenepithelkarzinomen.
Das aggressive Ausbreitungsmuster bei der Frau zeigt ein Einwachsen in die Vaginalvorderwand.
Bei den seltenen Tumoren im Bereich von Divertikeln (rund 5 % der weiblichen Harnröhrenkarzinome) fällt eine Häufung von Adenokarzinomen auf.
Die Metastasierung erfolgt primär lymphogen, später hämatogen. Die lymphogene Metastasierung ist bei Mann und Frau von der Lokalisation abhängig. So metastasieren proximale Harnröhrenkarzinome bei beiden Geschlechtern ins kleine Becken in die iliakalen, obturatorischen und präsakralen Lymphknoten und die distalen Harnröhrenkarzinome präferenziell in die oberflächlichen und tiefen inguinalen Lymphknoten. In der Leiste palpable Lymphknoten werden bei rund 30–40 % der Patienten und Patientinnen entdeckt, in der Mehrzahl mit malignem Befall. Entsprechend dem meist fortgeschritteneren Stadium bei der Diagnose sind bei proximalen Harnröhrentumoren mehr Lymphknoten befallen. Rund 15 % entwickeln im Verlauf lymphogene Fernmetastasen. Die hämatogene Metastasierung erfolgt in absteigender Frequenz zu Lungen, Leber, Knochen und Hirn (Forman und Lichter 1992).

Einteilung nach dem TNM-System

Die Einteilung der Harnröhrenkarzinome erfolgt nach dem TNM-System (Tab. 2, 3, 4 und 5; Sobin et al. 2009).
Tab. 2
TNM: Klinische Klassifikation
T – Primärtumor
TX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
Urethra (des Mannes und der Frau)
Ta
Nichtinvasives papilläres, polypoides oder verruköses Karzinom
Tis
Carcinoma in situ
T1
Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe
T2
Tumor infiltriert Corpus spongiosum oder Prostata oder periurethrale Muskulatur
T3
Tumor infiltriert Corpus cavernosum, über Prostatakapsel hinaus, die vordere Vaginalwand oder den Blasenhals
T4
Tumor infiltriert andere Nachbarorgane (Infiltration der Blase)
Übergangszellkarzinom der Prostata (prostatische Harnröhre)
Tis(pu)
Carcinoma in situ, Befall der prostatischen Harnröhre (prostatic urethra pu)
Tis(pd)
Carcinoma in situ, Befall der Prostataausführungsgänge (prostatic ducts pd)
T1
Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe
T2
Tumor infiltriert Stroma der Prostata, Corpus spongiosum oder periurethrale Muskulatur
T3
Tumor infiltriert Corpus cavernosum oder über Prostatakapsel hinaus oder in den Blasenhals (extraprostatische Ausbreitung)
T4
Tumor infiltriert andere Nachbarorgane (Infiltration der Harnblase)
N – Regionäre Lymphknoten
NX
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung
N2
Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm in größter Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknoten
M – Fernmetastasen
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
Tab. 3
G: Histopathologisches Grading urotheliale und nicht urotheliale Tumore
Urotheliale Tumore
 
PUNLMP
Papillary urothelial neoplasm of low malignant potential
Low Grade
Gut differenziert
High Grade
Schlecht differenziert/undifferenziert
Nicht urotheliale Tumore
 
GX
Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden
G1
Gut differenziert
G2
Mäßig differenziert
G3–4
Schlecht differenziert/undifferenziert
Tab. 4
Stadiengruppierung Harnröhre
Stadium 0a
Ta
N0
M0
Stadium 0is
Tis
N0
M0
Tis pu
N0
M0
Tis pd
N0
M0
Stadium I
T1
N0
M0
Stadium II
T2
N0
M0
Stadium III
T3
N0
M0
T1,T2,T3
N1
M0
Stadium IV
T4
N0,N1
M0
Jedes T
N2
M0
Jedes T
Jedes N
M1
Tab. 5
Kurzfassung
Urethra
Ta
Nichtinvasives papilläres, polypoides oder verruköses Karzinom
Tis
In situ
T1
Subepitheliales Bindegewebe
T2
Corpus spongiosum, Prostata, periurethrale Muskulatur
T3
Corpus cavernosum, jenseits Prostatakapsel, Vaginalvorderwand, Blasenhals
T4
Andere Nachbarorgane (Blase)
Übergangszellkarzinom der Prostata (prostatische Harnröhre)
Tis pu
In situ, prostatische Harnröhre
Tis pd
In situ, Prostataausführungsgänge
T1
Subepitheliales Bindegewebe
T2
Prostatastroma, Corpus spongiosum, periurethrale Muskulatur
T3
Corpus cavernosum, jenseits Prostatakapsel, Blasenhals
T4
Andere Nachbarorgane
Alle Lokalisationen
N1
Solitär ≤2 cm
N2
>2 cm oder multipel

Diagnostik

Aufgrund der in Abhängigkeit von Lokalisation und Ausdehnung oft unspezifischen Symptome wird die Diagnose oft mit Verzögerung von im Schnitt 5–6 Monaten nach Auftreten der ersten Symptome gestellt. Die klinische Untersuchung konzentriert sich auf palpable Tumoren, Abszesse und Fistelbildung perineal, Lymphknotenstatus und digitorektale Untersuchung zur Beurteilung einer rektalen Infiltration.
Diagnostische Endoskopie und Biopsie
Die Abklärung erfolgt in Narkose (Allgemein- oder Regionalanästhesie) mittels Palpation, Urethrozystoskopie und Biopsieentnahme zur histologischen Diagnosestellung. Eine alleinige einmalig negative Urinzytologie reicht nicht für den Ausschluss eines Harnröhrenkarzinoms, da diese lediglich eine Sensitivität von 55–59 % aufweist und von der zugrundeliegenden Histopathologie abhängt. So zeigte eine Studie des Memorial Sloan Kettering Cancer Center eine Sensitivität von 80 % für das Urothelkarzinom und 73 % für Befunde in der penilen Harnröhre (Touijer und Dalbagni 2004). Bei negativem endoskopischem Befund oder Verdacht auf Carcinoma in situ können eine Harnröhrenspülzytologie oder zufällige Harnröhrenkaltbiopsien weiterhelfen. Transperineale und transrektale Biopsien sollten wegen der Gefahr einer Tumorzelldissemination vermieden werden. Im Falle des Verdachtes einer Rektuminfiltration ist eine Rektoskopie angezeigt.
Bildgebung
Zur Beurteilung der lokalen Ausdehnung des Tumors (Infiltration der Corpora cavernosa, Weichteilinfiltration, Lymphknotenstatus) eignen sich die Magnetresonanztomographie und die Computertomographie, wobei sich zunehmend eine Überlegenheit der MRT zeigt. Der Stellenwert der Kontrastmittelanreicherung und Diffusionsgewichtung bei der Magnetresonanztomographie ist noch in Evaluation, scheint aber in einer kleinen Serie vielversprechend (Takeuchi et al. 2012).
Eine hochauflösende 10-MHz-Ultraschalluntersuchung beim Mann und ein transvaginaler Ultraschall bei der Frau können zusätzliche Informationen liefern. Der Zustand des Skelettes wird mittels Skelettszintigraphie oder gezielter Magnetresonanzuntersuchung der Knochen erhoben.
Der Lymphknotenabfluss der vorderen Urethra erfolgt bei den Männern sowie den distalen 2/3 der Uethra bei der Frau über die oberflächlichen und tiefen inguinalen Lymphknoten, welche weiter pelvin abfliessen. Die Lymphknoten der hinteren Harnröhre bei den Männern und des proximalen Drittel der weiblichen Harnröhre drainieren pelvin (Carroll und Dixon 1992).

Therapie

Lokal begrenztes Harnröhrenkarzinom

Ziel einer jeder Behandlung des lokal begrenzten Harnröhrenkarzinoms ist die lokoregionäre Kontrolle des Karzinoms durch die chirurgische Entfernung mit – wenn immer irgendwie möglich – Erhalt der Funktion mit akzeptablem funktionellem Ergebnis. Die chirurgische Therapie wird durch die Tumorausdehnung und Lokalisation bestimmt (Smith et al. 2007). Es ist möglich, dass verschiedene histologische Subtypen eine unterschiedliche Prognose und unterschiedliche Krankheitsverläufe aufweisen. Dies kann aber aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und daher resultierend fehlenden Zahlen nicht terminiert werden (DiMarco et al. 2004).

Chirurgische Therapie beim Mann

Prostatische Harnröhre
Primärkarzinome der prostatischen Urethra sind selten. Es wird zwischen oberflächlichen und invasiven Tumoren unterschieden. Histologisch dominieren Urothel- oder Adenokarzinome. Zur Abklärung wird eine transurethrale Resektion bzw. Biopsie durchgeführt. Oberflächliche Urothelkarzinome können mittels transurethraler Resektion beherrscht werden. Beim Vorliegen von Hochrisiko-Urothelkarzinomen kann der Patient von einer intravesikalen adjuvanten Chemo- bzw. Immuntherapie mit BCG profitieren (Varol et al. 2004). Im Falle eines invasiven Urothelkarzinoms der prostatischen Harnröhre ist in der Regel die Indikation zur radikalen Urethrozystoprostatektomie gegeben (Donat et al. 2002; Dinney et al. 1994; Gheiler et al. 1998; Davis et al. 1999).
Bulbäre Harnröhre
Frühe bulbäre oberflächliche Läsionen können problemlos mittels transurethraler Resektion, Koagulation oder in ausgewählten Fällen mittels Resektion des befallenen Harnröhrenstückes und End-zu-End-Anastomose versorgt werden. Leider sind diese Fälle selten. Im Allgemeinen ist die Prognose dieser bulbären Tumoren schlecht. Bei den invasiven Tumoren erscheint die radikale chirurgische Entfernung die besten Resultate zu liefern, wobei dies die radikale Zystoprostatovesikulektomie, ausgedehnte pelvine Lymphadenektomie und totale Penektomie, jedenfalls unter Mitnahme eines Teils des urogenitalen Diaphragmas sowie Teile der Symphyse bzw. des Ramus inferior ossis pubis beinhaltet (Mackenzie und Whitmore 1968; Dinney et al. 1994; Donat et al. 2002; Gheiler et al. 1998; Davis et al. 1999). Bei großen Beckenbodendefekten kann eine plastische Rekonstruktion mit Rectus-abdominis-Lappen notwendig sein.
Penile Harnröhre
Oberflächliche papilläre Tumoren können wie in der bulbären Harnröhre mittels transurethraler Resektion (Laser), Koagulation/Fulguration behandelt werden. Dies kann mit einem erhöhten Lokalrezidivrisiko und einer erhöhten Strikturrate einhergehen. Alternativ kann der Tumor lokal im Sinne einer peniserhaltenden Chirurgie exzidiert werden oder eine distale Urethrektomie mit perinealer Urethrostomie angelegt werden. Gute Langzeitergebnisse sind mit dieser Behandlung beschrieben (Dinney et al. 1994; Gheiler et al. 1998; Davis et al. 1999; Donat 2002; Smith et al. 2007).
In Abhängigkeit von der Tumorlokalisation (distale Harnröhre vs. proximale Harnröhre) ist bei Tumoren, welche das Corpus spongiosum infiltrieren, eine partielle Penektomie mit 2 cm negativem Rand oder eine totale Penektomie angezeigt. In selteneren ausgewählten Fällen kann eine Urethrektomie allein mit perinealer Urethrostomie bei Tumoren mit Infiltration des Corpus spongiosum durchgeführt werden. In jedem Fall muss die Radikalität gegen kosmetische Resultate und die psychologischen Konsequenzen abgewogen werden.
Der Stellenwert der Lymphadenektomie ist in dieser Situation nicht dokumentiert. Bei palpablen inguinalen Lymphknoten, ohne Anhaltspunkte für eine Fernmetastasierung, ist eine ileoinguinale Lymphadenektomie zu empfehlen (Dalbagni et al. 1998; Dayyani et al. 2013).

Harnröhrenrezidiv eines Urothelkarzinoms nach Zystoprostatektomie

Rezidive eines Urothelkarzinoms in der Harnröhre finden sich nach Zystoprostatektomie mit kutaner Harnableitung in 2–11 % der Fälle (Freeman et al. 1996; Hassan et al. 2004; Nieder et al. 2004) und in bis zu 5 % der Fälle nach orthotoper Harnableitung (Varol et al. 2004; Stein et al. 2005). Nur 40 % der Harnröhrenrezidive werden innerhalb eines Jahres nach Zystoprostatektomie diagnostiziert (Clark et al. 2004). Dennoch sind Spätrezidive beschrieben, sodass eine längere Nachsorge angezeigt ist.
Gut die Hälfte der Patienten mit einem Harnröhrenrezidiv wird durch eine Makrohämaturie auffällig, die Diagnose wird mittels Harnröhrenspülzytologie gestellt (Varol et al. 2004). Das mediane Zeitintervall bis zum Auftreten eines Harnröhrenrezidives beträgt 18–24 Monate (Clark et al. 2004; Varol et al. 2004; Stein et al. 2004).
Multifokale, niedrigdifferenzierte Tumoren, Carcinoma in situ und eine Mitbeteiligung der prostatischen Harnröhre sind histopathologische Risikofaktoren für ein Harnröhrenrezidiv nach radikaler Zystoprostatektomie. Bei Patienten mit papillärem oder invasivem Harnröhrenrezidiv nach radikaler Zystoprostatektomie ist die totale Urethrektomie mit Umwandlung des orthotopen Blasenersatzes in eine heterotope Harnableitung notwendig. Bei Patienten mit Carcinoma in situ der Harnröhre kann mittels intraurethraler BCG-Perfusionstherapie das Carcinoma in situ in 80 % der Fälle reduziert werden (Varol et al. 2004). Hierfür wird ein 14-Ch-transurethraler Katheter oberhalb des Ballons ligiert und unterhalb des Ballons mit einer Lochzange perforiert. Nach Einlage des Dauerkatheters in die Harnblase und Blockung des Ballons wird die Harnröhre unter leichtem Zug am Katheter mit 200 g mit 100 ml BCG-Lösung (Konzentration analog der konventionellen intravesikalen BCG-Therapie) mit einem maximalen hydrostatischen Druck von 20 cm Hg über einen Zeitraum von 75 min perfundiert. Anschließend wird der Katheter entfernt und die Harnröhre 2-mal während 25 min mit 25 ml der BCG-Lösung in die Harnröhre instilliert und mittels Penisklemme in situ gehalten. Die Perfusionen erfolgen wöchentlich über 6 Wochen.

Chirurgische Therapie bei der Frau

Die Behandlungsresultate der Harnröhrenkarzinome bei der Frau sind in den letzten Jahrzehnten konstant geblieben und beinhalten Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie, allein oder in Kombination. Wegen der stationären Behandlungserfolge besteht ein Trend zur multimodalen Therapie.
Proximale Harnröhre
Harnröhrenkarzinome der proximalen weiblichen Harnröhre sind häufig wenig differenziert und können die Harnblase und die Vagina mit einbeziehen. Die Therapie der Wahl ist eine vordere Beckenexenteration mit pelviner Lymphadenektomie (Dalbagni et al. 1998; DiMarco et al. 2004). Ein weiter Saum Vaginalvorderwand wird in diesen Fällen mitgenommen. Eine En-bloc-Resektion der Symphyse und des Ramus inferior ossis pubis kann bei ausgedehnten Läsionen notwendig sein. Eine inguinale Lymphadenektomie ist nur bei positivem inguinalem Palpationsbefund angezeigt. Die 5-Jahres-Überlebensraten mit der vorderen Beckenexenteration allein betrug 10–17 % mit einer Lokalrezidivrate von 67 % (Bracken et al. 1976; Klein et al. 1983).
Die alleinige Strahlentherapie des proximalen invasiven Harnröhrenkarzinoms der Frau ergibt 5-Jahres-Überlebensraten von 0–57 % und eine schlechte lokale Tumorkontrolle (Johnson und O’Connell 1983). Die Kombination Chirurgie und Strahlentherapie für invasive proximale Harnröhrenkarzinome bei der Frau ergab eine mittlere 5-Jahres-Überlebensrate von 54 %. Die schlechten Überlebensraten und die hohe Rezidivrate legen eine multimodale Therapie nahe, sollten jedoch in prospektiven Studien evaluiert werden (Dalbagni et al. 1998).
Distale Harnröhre
Tumoren der distalen Harnröhre sind häufig oberflächlich und gut differenziert. Erfolgsraten von 70–90 % können durch die alleinige lokale Exzision dieser Tumoren erreicht werden. Es empfiehlt sich, im Zweifelsfall Anteile der vorderen Vaginalwand mitzunehmen. Eine Schnellschnittuntersuchung des proximalen Absetzungsrandes sollte durchgeführt werden. Vorsicht ist geboten bei Tumorstadien T2 und höher, da eine höhere lokale Tumorrezidivrate von 21 % besteht (DiMarco et al. 2004). In diesen Fällen ist eine ausgedehntere radikale Urethrektomie unter Mitnahme des Blasenhalses mit weiter Umschneidung im Bereich der Vaginalvorderwand angezeigt. Zur Harnableitung kann je nach Alter ein Ileum-Conduit, ein katheterisierbarer Pouch oder eine Vesikostomie mit der Eigenblase gewählt werden. Der Strahlentherapie kommt eher eine untergeordnete Rolle zu wegen der hohen lokalen Komplikationsraten von bis zu 50 % (Forman und Lichter 1992).
Harnröhrenrezidiv nach Zystektomie
Die Inzidenz des Harnröhrenrezidivs nach Zystektomie bei der Frau betrifft je nach Serie 1–13 % (Stein et al. 1995, 1998; Stenzl et al. 1995). Der orthotope Blasenersatz hat zunehmend auch bei Frauen Anwendung gefunden. Die Rezidivrate bei Frauen scheint niedrig zu sein, jedoch sind bis dato nur wenige Serien dokumentiert (Ali-El-Dein et al. 2004; Akkad et al. 2006). Die Harnröhrenrezidivrate betrug 1,4–4,7 % bei einer medianen Nachsorgezeit von 56 Monaten bei 145 bzw. 85 Frauen nach orthotopem Harnblasenersatz. Die Rezidive wurden aufgrund einer Makrohämaturie oder einer positiven Zystoskopie oder Zytologie im Rahmen der Tumornachsorge festgestellt.
Bei Vorliegen eines oberflächlichen Rezidivs kann die Resektion oder Fulguration versucht werden. Invasive Tumorrezidive ohne Fernmetastasierung bedürfen einer Urethrektomie mit Konversion der Harnableitung. Im Falle eines isolierten Carcinoma in situ der Harnröhre kann analog zum männlichen Harnröhrenrezidiv die BCG-Perfusionstherapie (Abschn. 3.1; Varol et al. 2004).

Therapie des fortgeschrittenen Harnröhrenkarzinoms

Chirurgische Therapie

Aufgrund der mangelnden Fallzahlen sind keine Empfehlungen vor Evidenz abzugeben. Bei lokal fortgeschrittenem und nicht metastasiertem Harnröhrenkarzinom ist die primär radikal chirurgische Versorgung vorzuziehen. Eine chirurgische Therapie sollte nur ins Auge gefasst werden, wenn eine gute Chance besteht, den Tumor im Gesunden zu resezieren. Jedenfalls kann dies mit einer intraoperativen Brachytherapie oder lokalen Strahlentherapie, insbesondere bei direktem Befall des Beckenskeletts, kombiniert werden. Bei lokal stark fortgeschrittenem Harnröhrenkarzinom kann auf jeden Fall eine induktive Chemotherapie die Operabilität verbessern.

Chemotherapie

Wie bereits erwähnt kann eine neoadjuvante Chemotherapie die Operabilität eines lokal fortgeschrittenen Harnröhrenkarzinoms verbessern. Bei inoperablem oder metastasiertem Harnröhrenkarzinom ist dann die Chemotherapie, auf jeden Fall in Kombination mit einer Strahlentherapie, angebracht. Es gibt einzelne kleine Patientenserien, wo eine Cisplatin-basierte Chemotherapie, zum Teil kombiniert mit chirurgischer Exzision, gute Langzeitergebnisse ergaben. Historisch ist das Regime Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin beim Urothelkarzinom bevorzugt. In Analogie zum Urothelkarzinom der Harnblase und des oberen Harntraktes kann ganz sicher auch eine Kombination mit Cisplatin, Gemcitabin zur Anwendung kommen. Beim Vorliegen eines Plattenepithelkarzinoms wird die Kombination Cisplatin, Bleomycin und Methotrexat bevorzugt (Dinney et al. 1994).
In einer multizentrischen retrospektiven Untersuchung (Gakis et al. 2015) mit 124 Patienten zeigte sich, dass Patienten mit einer neoadjuvanten Chemotherapie oder neoadjuvanten Radiochemotherapie ein deutlich besseres allgemeines Überleben aufwiesen als Patienten mit primärer chirurgischer Versorgung mit und ohne adjuvante Chemotherapie.

Strahlentherapie

Beim fortgeschrittenen Harnröhrenkarzinom gibt es Berichte über Tumorkontrolle durch die Strahlentherapie, jedoch ist die Strahlentherapie i. Allg. Tumoren im frühen Stadium der distalen Urethra, die sich einem chirurgischen Vorgehen verweigern, vorbehalten. Die Strahlentherapie hat den Vorteil der Organerhaltung, kann aber durch Ulzerationen, Nekrosen, Harnröhrenstrikturen oder chronische Ödemen kompliziert werden. In Kombination mit einer Chemotherapie gibt es Erfahrungen bei einer kleinen Anzahl Patienten (Oberfield et al. 1996). Oft kommt die Radiotherapie jedoch multimodal in Kombination mit Chemotherapie und Chirurgie zur Anwendung (Gheiler et al. 1998). In einer Serie von 24 Patienten (Kent et al. 2015) bei squamösen invasiven Tumore der männlichen Harnröhre konnte mittels kombinierter Chemo- und Radiotherapie mit einer medianen Nachsorge von knapp 3 Jahren ein vollständiges Ansprechen in 79 % der Patienten erreicht werden, wobei die Hälfte davon nach median 1 Jahr ein Rezidiv entwickelte.

Andere Tumore der Harnröhre

Urethrale Melanome der weiblichen Harnröhre sind sehr selten und mit einer hohen Mortalität assoziiert. Auf Grund dieses Umstandes sind keine klinischen Studien vorhanden. Beim lokal begrenzten wird aufgrund von Einzelfallstudien die weite Exzision mit einer Sentinel-Lymphknotenbiopsie empfohlen. Beim fortgeschrittenen urethralen Melanom wird von einer radikalen Chirurgie (Exenteration) abgeraten und ohne grosse Evidenz eine Chemo- oder Immuntherapie empfohlen (Iversen und Robins 1980; Di Marco et al. 2004).
Metastasen von kolorektalen Tumore sind möglich aber ausgesprochen selten. In der Literatur sind 9 Fälle beschrieben (Kazama et al. 2014).

Prognostische Faktoren

Aufgrund der niedrigen Fallzahlen und der Heterogenität der Tumoren sind prognostische Aussagen aufgrund des histologischen Typs nicht möglich, und die Tumoren werden alle gleich behandelt. Letztlich ist die Prognose abhängig von der Lokalisation und dem Tumorstadium. Distale Harnröhrenkarzinome haben eine bessere Prognose als proximale. Distale Tumoren sind häufig oberflächliche Tumoren. Die 5-Jahres-Raten des krankheitsspezifischen Überlebens betragen für das distale Harnröhrenkarzinom 71 % und für das proximale 48 % (Dalbagni et al. 1998). Ist die ganze Harnröhre befallen, reduziert sich die krankheitsspezifische Überlebensrate auf unter 25 %.
In Populations-basierten Studien bei Männern und Frauen sind fortgeschrittenes Alter, Tumorstadium, Lymphknotenbefall, nichtsquamöse Histologie und Rasse mit einem schlechteren Krebsspezifischen Überleben assoziiert. Eine chirurgische Resektion war von Vorteil (Rabbani 2010; Champ et al. 2012).

Nachsorge

Die Nachsorge richtet sich nach dem Tumorstadium, der Lokalisation und der Primärtherapie. Es existieren keine generellen, akzeptierten Nachsorgeempfehlungen. Im Falle eines organerhaltenden (Urethra) Vorgehens sind regelmäßige Nachkontrollen inkl. Zystoskopie und Lavagezytologie der Harnröhre, neben einer Evaluation des gesamten, verbleibenden Urogenitaltrakts, angezeigt. Die klinische Untersuchung muss auch eine Palpation der Leistenregion beinhalten.
Die Frequenz der Nachkontrollen orientiert sich nach denen beim Urothelkarzinom der Harnblase, in der Literatur werden initial 3- bis 6-monatliche Intervalle empfohlen. Nach radikalchirurgischen Maßnahmen bei lokal fortgeschrittenen Tumoren zielt die Nachsorge primär auf den Lokalstatus bzw. auf das Vorliegen von Fernmetastasen ab (klinische Untersuchung, digital-rektale oder vaginale Untersuchung, Palpation der Leistenregion, Bildgebung).

Palliation

Ist ein kurativer Ansatz nicht möglich, steht eine Palliation mit begleitender, adäquater Schmerztherapie und ggf. einer palliativen Chemo- oder Radiotherapie im Vordergrund. Bei ausgedehnten zerfallenden Prozessen im kleinen Becken kann eine chirurgische Therapie als palliative Maßnahme in Betracht gezogen werden. Die Harnableitung erfolgt in der Regel als suprapubische Harnableitung oder bei sehr fortgeschrittenem Leiden über eine Ureterkutaneostomie oder eine perkutane Nephrostomie. Ein Ileum-Conduit ist bei prognostisch günstigen Fällen mit einem längeren Überleben angezeigt.
Zusammenfassende Bewertung
Das Harnröhrenkarzinom ist ein seltener Tumor mit einem Altersgipfel in der 6.–7. Dekade. Eine typische klinische Symptomatik existiert nicht, aus diesem Grund kommt es meist zu einer Diagnoseverzögerung um mehrere Monate.
Bei älteren Patienten mit einer Harnröhrenstriktur, Blutungen per urethram, perinealen Schmerzen oder einer Harnröhrenfistel muss das Harnröhrenkarzinom in die Differenzialdiagnose mit aufgenommen werden. Die Histologie hängt von der Primärtumorlokalisation ab, bei beiden Geschlechtern sind Plattenepithelkarzinome vorherrschend, gefolgt von Übergangszellkarzinomen und Adeno- bzw. undifferenzierten Tumoren. Die Primärdiagnostik umfasst eine klinische (inkl. Leistenregion) und bimanuelle Untersuchung und endoskopische Evaluation in Narkose mit systematischen Biopsien. CT, MRI, Knochenscan und hochauflösender Ultraschall komplettieren das Tumorstaging.
Die Primärtherapie hängt vom Tumorstadium und der Tumorlokalisation ab. Bei kleinen, oberflächlichen Tumoren reicht meist eine lokale Exzision, Resektion und Koagulation aus, bei infiltrativem Wachstum ist in der Regel ein radikalchirurgisches Vorgehen (Urethrektomie, meist kombiniert mit einer radikalen Zystektomie) angezeigt. Eine prophylaktische inguinale/pelvine Lymphadenektomie wird nicht empfohlen. Palpable Leistenlymphknoten sind – im Gegensatz zum Peniskarzinom – meist positiv. In diesem Fall ist eine Lymphadenektomie (inguinal und ggf. pelvin), sofern ein kuratives Lokalstadium vorliegt, angezeigt. Bei lokal inkurablen Tumoren und/oder Lymphknoten- oder Fernmetastasen kommen multimodale Therapiekonzepte zum Einsatz, wobei sich die Wahl der Chemotherapieschemata nach dem prädominanten histologischen Subtyp richtet (aus Madersbacher et al. 2009).
Literatur
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