Neuroendokrine Neoplasien der Bronchien (ohne Fernmetastasen)

Neuroendokrine Lungentumoren sind insgesamt seltene Raumforderungen und treten bei 2 von 100.000 Einwohnern pro Jahr auf (Caplin et al. 2015). Unabhängig von bestimmten Risikofaktoren nimmt deren Zahl in den letzten Jahren um 6 % zu (Caplin et al. 2015). Bezogen auf die Gesamtheit aller Lungenkarzinome umfassen die neuroendokrinen Lungentumoren ca. 25 % (Filosso et al. 2018). Betrachtet man die Gesamtheit aller neuroendokrinen Lungentumoren, verteilen sich 75 % auf kleinzellige Lungenkarzinome, 15 % auf großzellige Lungenkarzinome, 9 % auf typische und 1 % auf atypische Karzinoidtumoren (Filosso et al. 2018). Typische Karzinoidtumoren treten im Alter von 40 bis 60 Jahren (im Mittel 45 Jahre), die atypischen Karzinoidtumoren ca. 10 Jahre später auf. Typische Karzinoidtumoren sind deutlich häufiger als atypische Karzinoidtumoren, das Verhältnis beträgt 8–10:1 (Caplin et al. 2015).

Im Gegensatz zu Patienten mit einem atypischen Karzinoidtumor, rauchen diejenigen mit einem typischen Karzinoidtumor selten. Personen, bei denen ein kleinzelliges Karzinom oder ein großzelliges neuroendokrines Karzinom diagnostiziert wurde, haben meist stark geraucht. Bei Betroffenen mit einem MEN 1-Syndrom tritt in ca. 5 % synchron ein neuroendokriner Lungentumor, meist ein typischer Karzinoidtumor, auf (Kaifi et al. 2015) Jedes Jahr werden 400–500 neue Fälle von bronchopulmonalen Karzinoidtumoren in Deutschland diagnostiziert. Weniger als 10 % der Fälle haben eine genetische Ursache (Kaifi et al. 2015).

Die neuroendokrinen Lungentumoren umfassen die vier folgenden Tumorarten: die typischen (TC) und atypischen Karzinoidtumoren (AC), die großzelligen neuroendokrinen Karzinome (LCNC) und die kleinzelligen Lungenkarzinome (SCLC). Die Zuordnung erfolgt durch die histologischen und immunhistochemischen Befunde. Bei typischen Karzinoidtumoren treten weniger als 2 Mitosen/mm² Sichtfenster und keine Nekrose auf. Bei atypischen Karzinoidtumoren zeigen sich 2–10 Mitosen/mm² Sichtfenster und punktuelle Nekrosen. Großzellige neuroendokrine Tumoren und Kleinzeller weisen eine Mitoserate von mehr als 10/mm² Sichtfenster auf. Zusätzlich treten ausgedehnte Nekrosen auf. Beide Tumorarten unterscheiden sich durch ihre Zellkerngröße. Alle neuroendokrinen Lungentumoren weisen eine positive Reaktion auf Chromogranin A und Synaptophysin in der Immunhistochemie auf. Wird der Proliferationsmarker Ki67 herangezogen, so ist dieser bei TC < 2 %, bei AC < 20 % und bei den LCNC und SCLC > 20 % positiv (Rekhtman 2010). In einer Studie von Tsuruoka et al. (2017) wurde die Expression des programmierten Zelltodliganden PD-L1 an einem Kollektiv von neuroendokrinen Lungentumoren untersucht. PD-L1 wurde in 10,4 % bei LCNC und in 5,8 % bei SCLC exprimiert. Alle untersuchten typischen und atypischen Karzinoidtumoren zeigten keinerlei PD-L1-Expression. Die typischen Karzinoidtumoren gelten als Low-grade- (G1), die atypischen Karzinoidtumoren als Intermediate-grade- (G2) und die großzelligen und kleinzelligen Lungenkarzinome als High-grade-Tumoren (G3) (Caplin et al. 2015).

Tab. 1 gibt einen Überblick über die einzelnen histologischen wie immunhistochemischen Charakteristika neuroendokriner Lungentumoren.

In vielen Fällen werden die neuroendokrinen Lungentumoren zufällig entdeckt, ohne dass die Betroffenen über Beschwerden klagen. Dies betrifft insbesondere Tumoren, die mehr in der Peripherie der Lunge liegen. Manchmal wird erst nach Jahren die richtige Diagnose gestellt. Bis dahin wurden die Betroffenen häufig auf Asthma oder auf eine unklare Lungenerkrankung behandelt (Kaifi et al. 2015). Werden Beschwerden berichtet, so unterscheiden sie sich nicht von anderen Lungenerkrankungen. Typischerweise berichten die Betroffenen über anhaltenden Husten, Luftnot und rezidivierende Lungenentzündungen (Caplin et al. 2015). In 75 % der Fälle sind die zentralen Atemwege durch die Karzinoidtumoren betroffen. Da die Tumoren typischerweise gut vaskularisiert sind, kommt es häufiger zu Bluthusten (Kaifi et al. 2015). Die restlichen 25 % sind meist atypische Karzinoidtumoren, die eher in der Lungenperipherie lokalisiert sind. Wird zur weiteren Abklärung ein Röntgenbild angefertigt, so zeigt sich bis in 75 % eine Atelektase aufgrund einer bronchialen Obstruktion (Kaifi et al. 2015).

Ein Karzinoidsyndrom aufgrund eines neuroendokrinen Lungentumors ist sehr selten und tritt in weniger als 1 % der Fälle auf (Kaifi et al. 2015). Im Gegensatz zu den gastrointestinalen neuroendokrinen Tumoren liegen bei den neuroendokrinen Lungentumoren nicht unbedingt Lebermetastasen vor, wenn ein Karzinoidsyndrom auftritt (Kaifi et al. 2015).

Liegt klinisch und/oder konventionell radiologisch der Verdacht auf einen Lungentumor vor, so sollte als nächster Schritt eine Computertomografie (CT) des Thorax und des Oberbauches mit Kontrastmittel durchgeführt werden. Durch diese Untersuchung lässt sich klären, ob überhaupt ein Tumor vorliegt. Wenn ja, so lässt sich seine Größe und Lage zu den Nachbarorganen eindeutig beschreiben. Zusätzlich können Fernmetastasen und möglicherweise tumorbefallene Lymphknoten erkannt werden. Der typische Karzinoidtumor zeigt im CT meist eine homogene, gelappte Tumormasse mit teilweisen Verkalkungen auf (siehe Abb. 1a). Alle mediastinalen Lymphknoten größer als 1 cm gelten als suspekt auf einen Tumorbefall. Als nächsten Schritt sollte eine Bronchoskopie zusammen mit einem endobronchialen Ultraschall zur Abklärung der mediastinalen Lymphknoten durchgeführt werden. In der Bronchoskopie lassen sich endobronchiale Pathologien abklären, insbesondere können multilokuläre Tumoren erkannt werden. Bei den zentral sitzenden Tumoren zeigen sich häufig Bronchusverschlüsse von Lappen- oder Segmentbronchien (siehe Abb. 2). Die Karzinoidtumoren weisen meist eine gut vaskularisierte Oberfläche auf. Nach Biopsie können sie heftig bluten, sodass schon während der Bronchoskopie interveniert werden muss. Meistens wird eine oberflächliche Koagulation durch einen Argonbeamer notwendig. In seltenen Fällen muss der Bronchus tamponiert werden. Guarino et al. (2016) empfahl in seiner Studie eine präoperative Rekanalisation, da der Patient hinsichtlich einer Operation in einem besseren klinischen und respiratorischen Zustand sei. Idealerweise wird der behandelnde Chirurg zu der Untersuchung hinzugezogen, um den Lokalbefund einzuschätzen. Er kann so das Resektionsausmaß besser planen. In jedem Falle sollten Biopsien in der Nähe des Tumors durchgeführt werden, um die lokale Ausdehnung des Tumors näher einzugrenzen. Zusätzlich sollte eine endosonografische systematische Punktion der zentralen mediastinalen Lymphknoten erfolgen. Sind die endoskopisch entnommenen Biopsien nicht ergiebig, so sollte überlegt werden, zur Histologiegewinnung eine CT-gesteuerte Biopsie des Tumors durchzuführen. Bei zytologischem oder histologischem Nachweis auf einen G1/G2-neuroendokrinen Lungentumor sollte ein ⁶⁸Gallium-DOTATATE-PET-CT durchgeführt werden (Lococo et al. 2014) (siehe Abb. 1b). In fast 80 % der untersuchten Fälle ließen sich eine lymphogene Tumormetastasierung oder eine Fernmetastasierung nachweisen (Granberg et al. 2003; Lim et al. 2008). Zusätzlich kann der Somatostatinrezeptorbesatz des Tumors eingeschätzt werden (Leboulleux et al. 2008). Die ENETS-Leitlinie empfiehlt die Durchführung eines ⁶⁸Gallium-DOTATATE-PET-CT bei gut differenzierten neuroendokrinen Lungentumoren (Empfehlungsgrad C) (Caplin et al. 2015). Kayani I. et al. zeigte, dass je schlechter differenziert ein neuroendokriner Lungentumor ist, desto höher sein Uptake in einer FDG-PET-CT-Untersuchung war. SUVmax-Werte > 11,7 wurden angegeben (Kayani et al. 2009). Diese Ergebnisse wurden durch andere Studien bestätigt (Bromińska et al. 2019; Chong et al. 2007). Das FDG-PET-CT gehört bei den großzelligen neuroendokrinen Tumoren (LCNC) und den Kleinzellern (SCLC) zur sensitivsten Untersuchung (Daniels et al. 2007; Park et al. 2009). Bei allen schlecht differenzierten neuroendokrinen Lungentumoren sollte gemäß der ENETS-Leitlinie ein FDG-PET-CT durchgeführt werden (Empfehlungsgrad C) (Caplin et al. 2015).

Um ein MEN1-Syndrom, das mit einem neuroendokrinen Lungentumor assoziiert sein kann, auszuschließen, sollten Serumkalzium, PTH und eine MEN1-Genmutationsanalyse durchgeführt werden (Dotzenrath et al. 2001). Zusätzlich empfiehlt es sich, im 24-Stunden-Sammelurin 5-HIAA (5-Hydroxyinodylessigsäure) zu untersuchen. Bei klinischen Hinweisen auf ein Karzinoidsyndrom werden im Serum Cortisol, ACTH (adrenokortikotropes Hormon), GHRH (Growth hormone releasing hormone) und IGF-1 (Insulin-like growth factor 1) bestimmt.

Da in seltenen Fällen bei neuroendokrinen Tumoren auch das Herz befallen sein kann, sollte zum Ausschluss eine Echokardiografie erfolgen (Caplin et al. 2015).

Bei dem zytologischen oder histologischen Nachweis eines gut und mittelgradig differenzierten Lungentumors ist eine Kernspintomografie des Schädels zur Klärung einer Hirnmetastasierung nicht notwendig. Liegt allerdings ein schlecht differenziertes Karzinom vor, sollte eine Kernspintomografie des Schädels durchgeführt werden, da die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Hirnmetastasen erhöht ist (Caplin et al. 2015).

Kommt bei den Betroffenen eine Operation in Betracht, so sollte in jedem Falle eine Überprüfung der kardiopulmonalen Reserven erfolgen. Bei Einschränkungen sollten eine Perfusionsszintigrafie und eine kardiale Belastungsuntersuchung zur weiteren Abklärung erfolgen.

Der folgende Algorithmus soll einen Überblick über die Diagnostik bei neuroendokrinen Lungentumoren geben (siehe Abb. 3).

Nachdem alle notwendigen Untersuchungen durchgeführt wurden, wird das Tumorstadium nach der TNM-Klassifikation eingeordnet (siehe Tab. 2). Es empfiehlt sich aufgrund der Komplexität der Erkrankung, alle Befunde in einem interdisziplinären Tumorboard vorzustellen. Hier wird ein Behandlungsvorschlag für den Betroffenen erarbeitet.

Wann immer technisch möglich und onkologisch sinnvoll, sollte die operative Entfernung eines neuroendokrinen Tumors im Gesunden angestrebt werden (Caplin et al. 2015). Die angewandte chirurgische Technik ist abhängig von der Größe und Lokalisation des zu entfernenden Tumors.

Anhand einer Computertomografie des Thorax kann das Ausmaß und die anzuwendende chirurgische Technik durch den behandelnden Chirurgen geplant werden. Der Zugangsweg kann entweder offen oder minimalinvasiv erfolgen. Liegt ein peripherer Herd vor, so wird ein minimalinvasiver Zugang für die Segment- oder Lappenresektion gewählt. Der Zugang hat den Vorteil, dass die postoperativen Schmerzen deutlich reduziert und eine Frühmobilisation der Patienten möglich erscheint. Ist eine anatomische Resektion aufgrund einer reduzierten Lungenfunktion nicht möglich, so kann ebenfalls minimalinvasiv eine nichtanatomische Resektion durchgeführt werden. Wird aufgrund des Lokalbefundes eine Manschettenlobektomie notwendig, so wird diese in der Regel über eine anterolaterale Thorakotomie durchgeführt. Einzelne Zentren sind in der Lage, diesen Eingriff ebenfalls minimalinvasiv durchzuführen (Huang et al. 2016). Pneumonektomien werden nur noch selten zur Resektion von neuroendokrinen Tumoren vorgenommen. Bei einem limitierten Befall des Hauptbronchus durch einen neuroendokrinen Tumor erfolgt die notwendige Hauptbronchusresektion über eine posterolaterale Thorakotomie. Wesentlich bei allen Eingriffen an den zentralen Atemwegen ist es, die Tumorfreiheit der Bronchusabsetzungskanten durch einen Schnellschnitt zu dokumentieren. Bei noch im Schnellschnitt nachgewiesenem Tumor an der Bronchusabsetzungskante sollte in der Regel noch in gleicher Sitzung eine Nachresektion bis zur Tumorfreiheit erfolgen.

In seltenen Fällen kommt es intraoperativ zu einer relevanten Blutung. Ursache kann eine Verletzung der Pulmonalarterie oder -vene bei der Präparation sein. Die Versorgung kann über einen minimalinvasiven Zugang erschwert sein, sodass in dieser Situation zur offenen Operation konvertiert werden muss. Nach Ausklemmen des Hauptstammes der Pulmonalarterie kann dann in der Regel die Blutung versorgt werden. Eine postoperative Blutung kann nach einem videothorakoskopischen Eingriff in 2 % und nach offener Chirurgie in bis zu 3 % der Fälle auftreten (Sirbu et al. 1999). Verliert der Patient in der ersten Stunde nach Operation über 1000 ml Blut, so muss er sofort wieder in den Operationssaal. Sezerniert er blutig ca. 200–300 ml pro Stunde nach Korrektur der Gerinnungssituation, so müsste ebenfalls eine operative Revision in Betracht gezogen werden. Postoperative Arrhythmien treten in 10–20 % der Operierten nach Lobektomie und in 40 % nach Pneumonektomie auf (Asamura et al. 2006). Risikofaktoren für die Tachyarrythmie sind vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen, eine eingeschränkte Lungenfunktion und Alter (Amar et al. 2002). Perioperative Myokardinfarkte treten in 1,2 % nach den Operationen auf (von Knorring et al. 1992). Als Risikofaktoren sind Blutdruckabfälle und eine eingeschränkte kardiale Belastungsfähigkeit zu sehen. In 10 % treten prolongierte Luftverluste (> 5 postoperative Tage) über die Thoraxdrainagen auf. (Okereke et al. 2005). Sie sind mit weiteren Komplikationen wie Pneumonien, Atelektasen und Empyemen assoziiert. In den meisten Fällen sistieren die Luftverluste spontan. Nur in wenigen Fällen ist ein erneuter Eingriff notwendig. Anders ist der Fall gelagert, wenn eine Bronchusnahtinsuffizienz nach Lobektomie (1–5 %) oder nach Pneumonektomie (20 %) vorliegt. Diese Luftleckagen verschließen sich nicht spontan. In dieser Situation ist eine erneute Operation mit Bronchusverschluss und einer Deckung mit körpereigenem Gewebe (Muskel, Perikard) notwendig. Bei 5–24 % der Operierten treten nach Eingriffen an der Lunge Pneumonien und Pleuraempyeme auf (Radu et al. 2007). Die Folgen sind meist ein verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt und eine Mortalität bis zu 19 %. In der Regel ist eine antibiotische Behandlung zwingend erforderlich, in seltenen Fällen ist bei einem Pleuraempyem eine erneute Operation notwendig.

Die Rate an intra- und postoperativen Komplikationen ist insgesamt nach resezierenden Lungeneingriffen niedrig. Die postoperative 30-Tage-Mortalität lag bei 1 % nach Lobektomie (Cantarutti et al. 2018) und 7,7 % nach Pneumonektomie (Blanc et al. 2018).

Die in der Operation angelegten Thoraxdrainagen werden in der Regel 3–4 Tage nach der Operation entfernt. Vorausetzung dafür sind keine Luftverluste und eine moderate Sekretion (<200 ml) über die Drainagen. Wurde eine Manschettenresektion durchgeführt, so wird die Intaktheit der Bronchusanastomose durch eine Endoskopie am ersten und 7. postoperativen Tag überprüft (Lee et al. 2011; Predina et al. 2010). Im Falle einer Pneumonektomie wird schon am ersten postoperativen Tag die Thoraxdrainage entfernt. Die Thoraxhöhle füllt sich im weiteren Verlauf sukzessive mit Sekret.

Nach Eingang des endgültigen pathologischen Berichtes wird die Gesamtsituation in der interdisziplinären Tumorkonferenz besprochen, um eine Empfehlung für die Weiterbehandlung zu geben. Liegt ein typischer Lungenkarzinoidtumor vor, so sollte nach 3 und 6 Monaten, danach jährlich eine Nachsorgeuntersuchung durchgeführt werden. Nach Ablauf von 2 Jahren sollten alle 3 Jahre eine Computertomografie des Thorax durchgeführt werden (Caplin et al. 2015). Ein ⁶⁸Gallium-DOTATATE-PET-CT sollte ein Jahr nach der Operation durchgeführt werden, dies gilt auch bei einem Verdacht auf ein Rezidiv. Aufgrund der Aggressivität der atypischen neuroendokrinen Lungentumoren sollte im ersten Jahr nach der Operation alle 3 Monate, danach bis zum 5. postoperativen Jahr alle 6 Monate eine Nachsorgeuntersuchung erfolgen. Nach Ablauf von 5 Jahren erfolgt die Nachsorgeuntersuchung jährlich. Eine SomatostatinrRezeptor-basierte Bildgebung sollte ein Jahr nach der Operation und bei dem Verdacht auf ein Rezidiv durchgeführt werden (Caplin et al. 2015). Da bei allen neuroendokrinen Lungentumoren auch nach vielen Jahren ein Rezidiv auftreten kann, sollte sich die Nachsorge über mindestens 15 Jahre erstrecken (Ferolla et al. 2014). Das Rezidivrisiko ist je nach Tumorart unterschiedlich zu bewerten. Das höchste Risiko liegt bei den High-grade-Tumoren.

Studien, die sich auf die Lebensqualität nach Operationen aufgrund eines neuroendokrinen Lungentumors beziehen, fehlen bislang. Das Langzeitüberleben hängt vom Proliferationsgrad und dem Befall der mediastinalen Lymphknoten ab. Nach kompletter Entfernung eines typischen Karzinoidtumors leben nach 5 und 10 Jahren über 80 % der Betroffenen (Kaifi et al. 2015). Liegt ein atypischer Karzinoidtumor ohne Lymphknotenmetastasen vor, so leben nach 5 Jahren 80 % der Betroffenen. Bei dem intraoperativen Nachweis von Lymphknotenmetastasen sind nach 5 Jahren noch 60 % am Leben (Kaifi et al. 2015). Jackson et al. (2020) untersuchte das Langzeitüberleben aller neuroendokrinen Tumoren, die in der nationalen Datenbank für die Jahre 2004 bis 2014 eingegeben waren. Für die typischen Karzinoide (n = 6866) im Stadium 1A ergab sich eine 5-Jahres-Überlebensrate von 92 %. Für die atypischen Karzinoidtumoren (n = 394) im Stadium 2B zeigte sich eine 5-Jahres-Überlebensrate von 61 %. Im Stadium 3B (n = 161) belief sich die 5-Jahres-Überlebensrate auf 41 % bei den high-grade (G3) neuroendokrinen Tumoren. Asamura et al. (2006) analysierte ebenfalls die 5-Jahres-Überlebensrate eines Kollektivs von 383 behandelten Patienten mit einem neuroendokrinen Lungentumor. Sie betrug für die typischen Karzinoide 96,2 %, für die atypischen Karzinoide 77,8 %, für die großzelligen neuroendokrinen Karzinome 40,3 % und für die kleinzelligen Karzinome 35,7 %.