Aktuelle Möglichkeiten und Herausforderungen bei der Therapie des laryngopharyngealen Refluxes

Die Therapie des LPR wird zwar grundsätzlich kontrovers diskutiert, dennoch hat sich das Behandlungsmanagement im Verlauf der letzten 20 Jahre kaum geändert. Sie basiert primär auf der Gabe von Protonenpumpeninhibitoren (PPI; Übersicht s. auch Tab. 1; [23]). Je nach Literatur beträgt der Anteil an Non-Responder-Patienten bis zu 40 %, welche nicht oder kaum auf diese empirische Therapie ansprechen [26, 30, 33]. Es ist ebenfalls nach wie vor unklar, ob der Einsatz von PPI im Vergleich zu Placebo tatsächlich zur signifikanten Abnahme der Symptomatik bei LPR führen kann [33, 41]. Die Komplexität der Problematik wird noch dadurch erhöht, dass es basierend auf neuen diagnostischen Verfahren nun auch eine Unterteilung in einen sauren, nichtsauren und gemischten LPR mit potenziell unterschiedlichem Ansprechen auf eine PPI-Therapie gibt [28]. Zudem kann das Refluat neben der Magensäure aus weiteren Komponenten wie Mikroorganismen, Pepsin und Gallensäuren zusammengesetzt sein, welche potenziell die ösophageale oder extraösophageale Schleimhaut schädigen können und allenfalls nur unzureichend durch eine PPI-Therapie beeinflusst werden.

PPI werden seit rund 25 Jahren im klinischen Alltag eingesetzt, insbesondere zur Behandlung von säureassoziierten Erkrankungen wie dem gastroösophagealen Reflux oder peptischen Ulzerationen [49]. Ihren Wirkmechanismus entfalten PPI, indem sie die aktive Säuresekretion von Parietalzellen im Magen durch kovalente Bindung an die H⁺/K⁺-ATPase hemmen. PPI sind im sauren Magenmilieu allerdings labil, werden hier vorzeitig aktiviert und verlieren dadurch ihre Wirkung. Um dies zu verhindern, besitzen PPI-Tabletten eine magensaftresistente Beschichtung, durch die sie erst im Dünndarm aktiviert werden. Von dort können sie hämatogen in den Magen zurückzirkulieren, um dort ihre hemmende Wirkung auszuüben. Aufgrund der Aktivierung der PPI in saurem Milieu (pH ≤ 2,0–2,5) kann zudem eine hohe örtliche Selektivität und Sicherheit dieser Medikamente mit entsprechend geringer Anzahl unerwünschter Nebenwirkungen erzielt werden [47]. Pharmakologisch haben die klassischen PPI eine durchschnittliche Halbwertszeit von ca. 90 min. Eine Dosis von 20 mg hemmt dabei rund 70 % der Protonenpumpen, wodurch die Säuresekretion im Magen durchschnittlich über einen Zeitraum von ca. 24 h blockiert wird [48]. Ist eine maximale Einzeldosis im Normalfall von 40 mg erreicht, so kann die Inhibitionswirkung nicht durch eine weitere Dosiserhöhung, sondern nur durch die Erhöhung der Dosisfrequenz verbessert werden. Insgesamt kann so bei 12-stündlicher PPI-Gabe eine 80%ige Inhibition der Pumpleistung erreicht werden [35, 48]. Neben der säurehemmenden Wirkung der PPI kann über eine Erhöhung des pH-Werts im Magenlumen die Konversion von Pepsinogen zu Pepsin reduziert werden, sodass die Schleimhäute im Magen und Ösophagus, aber auch im laryngopharyngealen Bereich zusätzlich geschützt werden [20]. Diese Pharmaka haben allerdings keinen hemmenden Effekt auf die intrazelluläre Pepsinwirkung, das pankreatische Trypsin oder unkonjugierte Gallensäuren. So ist beispielsweise beschrieben, dass Trypsin synergistisch mit Gallensäuren zu einer ösophagealen und auch laryngopharyngealen Schleimhautschädigung führen kann [16]. Entsprechend wäre auch die laryngopharyngeale Schleimhaut im Rahmen eines LPR bei einem nichtsauren oder gemischten (duodenalen) Refluat nicht durch eine PPI-Gabe geschützt oder könnte im Fall des pankreatischen Trypsins durch die Erhöhung des pH-Werts bei PPI-Therapie sogar zusätzlich geschädigt werden [17, 18]. Ebenfalls sollte in diesem Zusammenhang angemerkt werden, dass durch die PPI-Therapie zwar die Säurekonzentration im Refluat gesenkt, nicht jedoch die Häufigkeit der täglichen ösophagealen und laryngopharyngealen Refluxepisoden selber reduziert wird [42, 52].

PPI gehören bei der Therapie des ösophagealen und laryngopharyngealen Refluxes zwar zu den am meisten rezeptierten Medikamenten, im Vergleich zu Placebo konnte jedoch allenfalls nur eine leichtgradige Wirkung der PPI in Bezug auf den LPR demonstriert werden [32, 33]. So konnte in einer Studie bei Patienten mit LPR durch eine PPI-Einnahme zwar eine verbesserte Symptomkontrolle der klassischen Refluxsymptome wie dem retrosternalen Brennen beschrieben werden. Chronische, extraösophageale und insbesondere laryngopharyngeale Beschwerden konnten demgegenüber durch die PPI-Therapie in einer anderen Studie nicht signifikant gebessert werden [51].

Weiterhin sind in jüngster Vergangenheit auch Zweifel über den Kurz- und Langzeiteffekt dieser PPI-Therapie aufgekommen, welche in einer kürzlich veröffentlichten Übersichtsarbeit zusammengefasst wurden (Tab. 1; [1]). Darunter sind auch seltene Störungen wie eine bakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarms, Vitamin-B12-Mangel, eine Hypomagnesiämie oder Clostridium-difficile-Infektionen beschrieben [1]. Bei sehr schwachem Evidenzgrad wird zudem ein Zusammenhang der PPI-Einnahme mit Osteoporose, chronischer Niereninsuffizienz, Demenz, ambulant erworbenen Pneumonien oder kardiovaskulären Ereignissen kontrovers diskutiert [1].

Zusammenfassend kann auch im Hinblick auf die ungenügende Datenlage zur Therapie des LPR keine abschließende, konklusive Empfehlung bezüglich der PPI-Therapie abgeben werden. In Zusammenschau der dargelegten Fakten wird von zahlreichen Experten jedoch weiterhin eine probatorische PPI-Therapie (z. B. 40 mg Pantoprazol 2 × tgl.) für 2 Monate empfohlen. Eine zu kurze Einnahme von nur 3–4 Wochen, wie es im klinischen Alltag gehäuft verordnet wird, ist nicht zielführend. Vor Therapiebeginn könnte bei Unsicherheiten der Diagnose oder zur Abgrenzung eines sauren von einem nichtsauren Reflux noch eine ergänzende oropharyngeale oder ösophageale 24-h-pH-Metrie durchgeführt werden und bei der Therapieentscheidung hilfreich sein [44, 45].

Eine weitere Möglichkeit in der Hemmung der gastralen Säureproduktion besteht in der Applikation von H₂-Rezeptorantagonisten. Bisher konnte in verschiedensten Studien kein Vorteil durch den Einsatz von H₂-Rezeptorantagonisten im Vergleich zu einer PPI-Gabe bei säureassoziierten Erkrankungen wie dem gastroösophagealen Reflux, Magengeschwüren oder der Zollinger-Ellison Krankheit identifiziert werden. Im Hinblick auf die im vorherigen Kapitel zu den PPI beschriebene nächtlich vermehrte Magensäureproduktion konnte zwar durch die zusätzliche abendliche Gabe eines H₂-Rezeptorantagonisten eine Reduktion der Säureproduktion erzielt werden. Dieser interessante Aspekt wurde bis anhin aber nicht in Bezug auf den LPR untersucht [46]. In verschiedenen Studien wurde untersucht, ob die gleichzeitige Gabe von H₂-Rezeptorantagonisten mit einem PPI im Vergleich zu einer zweimal täglichen PPI-Gabe zu einer zusätzlichen Besserung führt. Bisher konnte jedoch kein klinischer Nutzen für die Anwendung in der Therapie der LPR abgeleitet werden. Zudem sind auch die Kosten einer Kombinationstherapie höher [4, 42, 50, 58].

Prokinetika fördern die Vorwärtsperistaltik und hemmen die Rückwärtsperistaltik der Darmmotilität und werden vor allem bei Übelkeit und Erbrechen oder bei Obstipation eingesetzt. Der Einsatz bei einer gastroösophagealen Refluxerkrankung (GERD) wird in der Literatur kontrovers diskutiert, und auch der Einsatz in der Behandlung des LPR wurde schon untersucht, mit gemischten Ergebnissen [12]. In einer randomisierten kontrollierten Studie konnte eine verbesserte Symptomkontrolle bei gleichzeitiger Gabe von Prokinetika in Kombination mit einem PPI nachgewiesen werden [8]. Diese Ergebnisse konnten in einer Studie von Hunchaisri et al. jedoch nicht bestätigt werden [15]. Dadurch könnte auch die Rolle des unteren Ösophagussphinkters (UÖS) in der Pathogenese des LPR hinterfragt werden, da der Sphinkterdruck des UÖS durch Prokinetika erhöht wird. Aktuell kann gemäß der aktuellen Studienlage keine Empfehlung bezüglich des Einsatzes von Prokinetika bei LPR abgegeben werden [12].

Der Anwendungsbereich von Alginaten findet sich vor allem in der Medizin, aber auch der Nahrungsmittelindustrie. In der Medizin werden sie als Bestandteil von Verbandsmaterial eingesetzt oder als Kombinationspräparat mit Natriumbicarbonat und Calciumcarbonat zur symptomatischen Therapie von gastroösophagealem Reflux und Sodbrennen. Es bildet mit der Magensäure einen Gelschaum, welcher dem Mageninhalt aufliegt und so die Schleimhäute vor der Magensäure schützt. Zusammenfassend kann beispielsweise das Präparat Natriumalginat (Gaviscon®) einen schützenden Biofilm über die Schleimhäute des Magens, des Ösophagus sowie über den oberen Atemwegen formen, welcher über rund 4 h seine schützende Wirkung behält [55].

Magaldrate hingegen wirken antazid, indem sie als Schichtgitterantazid H⁺-Protonen binden und so den pH-Wert neutralisieren. Schichtgitterantazida neutralisieren mit ihrer speziellen Gitterstruktur nur so viel Magensäure, dass der optimale pH-Bereich von 3–5 aufrechterhalten bleibt (Abb. 1; [13]). So werden die Beschwerden effektiv durch das Präparat beseitigt, während die Magenfunktion weiterhin erhalten bleibt [13].

Vor allem für den nichtsauren oder gemischten Reflux könnte der Einsatz von Alginaten oder Magaldraten sinnvoll sein, da sie eine Art Schutzschicht über die Magen-, die Ösophagusschleimhaut und den oberen aerodigestiven Trakt bilden und somit auch vor nichtsauren gastroduodenalen Komponenten (Trypsine, konjugierte und nichtkonjugierte Gallensäuren) schützen [29, 34]. Zudem konnte interessanterweise gezeigt werden, dass dies im Gegensatz zu PPI die Häufigkeit von Refluxepisoden reduzieren kann [61]. Somit könnten Alginate als Alternative oder Ergänzung einer PPI-Therapie bei nichtsaurem oder gemischtem Reflux in Betracht gezogen werden [29, 54]. Daten hierzu und vor allem in Bezug auf den LPR sind hier jedoch noch ausstehend.