Fremdbluttransfusionen sind bei vielen onkologischen Eingriffen durch die Anwendung der maschinellen Autotransfusion (MAT) vermeidbar. Es ist fraglich, ob mit dem Einsatz von Leukozytendepletionsfiltern (LDF) eine ähnliche Sicherheit wie bei der Bestrahlung des autologen Blutprodukts hinsichtlich der Vermeidung von Rezidiven erreicht sowie damit eine einfachere und flächendeckendere Versorgung werden kann. Ziele der vorliegenden Übersichtsarbeit waren die Neubeurteilung der vorausgegangenen Metaanalyse aus dem Jahr 2012 aufgrund der seitdem aktualisierten Datenlage und die Ermittlung der Sicherheit von LDF zur Elimination von Tumorzellen.
Material und Methode
In dem systematischen Review wurden alle Studienpublikationen integriert, die über die gängigen Online-Bibliotheken zugängig sind sowie die Rezidivrate, Letalität, den Transfusionsbedarf und die Krankenhausverweildauer nach dem Einsatz von MAT ohne Bestrahlung mit oder ohne LDF zum Inhalt haben. Die Evidenz wurde mithilfe der „Grades-of-recommendations“(GRADE)-Methodik beurteilt.
Ergebnisse
Es fanden sich 7 neue Observationsstudien und insgesamt 7 Metaanalysen aus Teilbereichen der Onkochirurgie. Die Evidenz ist gering. Insgesamt wurden 27 Observations- und Kohortenstudien in eine Metaanalyse eingeschlossen. Bei der Versorgung von Patienten mit unfiltriertem oder leukozytendepletiertem Eigenblut war die Rezidivrate verringert („odds ratio“ [OR] 0,71, 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,58–0,86) im Vergleich zu nichttransfundierten Patienten sowie mit Fremdblut oder gelagertem Eigenblut versorgten Patienten. Letalität und Krankenhausverweildauer sind gegenüber der Versorgung mit Fremdblut- und der Eigenblutspende unverändert. Die Transfusionsrate ist wegen eines erheblichen Selektionsbias und großer Heterogenität nicht beurteilbar. Zur LDF fanden sich 14 Studien (davon 5 In-vitro-Studien). Die Sicherheit der Leukozytendepletion ist durch die Elimination von Tumorzellen im Bereich von 99,6–99,9 % gegeben.
Schlussfolgerung
Randomisierte Studien zum Vergleich von MAT und Fremdbluttransfusion als auch von LDF und Bestrahlung sind wünschenswert, aber nicht verfügbar. Im Vergleich zu homolog oder nichttransfundierten Patienten existiert keine Evidenz für eine erhöhte Tumorrezidivrate oder ein schlechteres Outcome der Patienten, bei denen MAT während der Tumorchirurgie ohne Bestrahlung des autologen Blutes eingesetzt wurde. Mit der MAT und der anschließenden Leukozytendepletion ist eine Methode zur Vermeidung von Fremdblut verfügbar, die der Bestrahlung vergleichbar sicher, aber einfacher und deshalb effektiver ist.
Die Online-Version dieses Beitrags (https://doi.org/10.1007/s00101-020-00751-4) enthält die Empfehlung der Interdisziplinären Arbeitsgemeinschaft für Klinische Hämotherapie (IAKH). Beitrag und Zusatzmaterial stehen Ihnen auf www.springermedizin.de zur Verfügung. Bitte geben Sie dort den Beitragstitel in die Suche ein; das Zusatzmaterial finden Sie beim Beitrag unter „Ergänzende Inhalte“.
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Hintergrund und Fragestellung
Patienten mit Malignomen kommen oftmals mit einer Tumoranämie zur Operation und müssen perioperativ eine Bluttransfusion erhalten. Beim kolorektalen Karzinom steigt das Risiko für ein Rezidiv („odds ratio“ [OR] 1,42, 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 1,20–1,67, [1]), die symptomfreie Zeit verkürzt sich („hazard ratio“ [HR] 1,41, 95 %-KI 1,20–1,66, [2]), und die Überlebensrate (HR 1,97, 95 %-KI 1,6–2,43 [2]) ist deutlich verringert, wenn Fremdblut transfundiert werden muss. Eine Auflistung der wichtigsten Studien zum Zusammenhang von Fremdbluttransfusion und Tumorrezidiv findet sich in Tab. 1 aus Fischer et al. [3].
Tab. 1
Gefundene Arbeiten zum Outcome, nach Studienart und Erstautor geordnet
Literaturreview aus 6 Kohortenstudien (n=217 vs. Non-MAT (Literaturkollektiv oder Fall-Kontroll-Studien) zum malignomassoziierten Überleben für Leber‑, Nieren‑, Prostata‑, Uterusmalignome, Nachbeobachtungszeit 34,8 Monate
Literaturübersicht aus 8 Kohortenstudien (n=1175) zum Outcome nach MAT (davon nur n = 230 mit LDF) vs. Fremdblut bzw. Nicht-MAT bei HCC-Chirurgie, mittlerer Nachbeobachtungszeitraum 46,9 Monate
Metaanalyse mit 40 prospektiven und retrospektiven Beobachtungsstudien von Malignomen an Lungen, gynäkologisch, hepatobiliär, gastrointestinal, urologische, Prostata, mit n=7222 MAT + LDF vs. n = 5579 ohne Transfusion bzw. Fremdblut oder ohne MAT vs. n=627 Eigenblutspende, Nachbeobachtungszeitraum 3 bis 6 Jahre
Metaanalyse mit 10 pro- und retrospektiven Kohortenstudien (n=769 vs. Fremdblut 1621) mit Leberzell‑, Zervix‑, Prostata‑, Magen- und Rektokolonkarzinom, Nachbeobachtungszeit durchschnittlich 40 Monate, nur eine Studie mit LRF
Literaturübersicht, 37 Studien mit n=2245 MAT mit oder ohne LDF; verglichen mit EBS (n = 321), Fremdblut bzw. kein MAT-Einsatz (n = 3428) oder keine Transfusion (n = 299)
Die Übersicht bemängelt zwar die Qualität der zugrunde liegenden Evidenz, kann aber keine Gründe gegen den Einsatz der MAT mit LDF bei der Tumorchirurgie des HCC, insbesondere Lebertransplantation, finden
„Feasibility“-Studie, n=60, (30 MAT + LDF vs. 30 Kontrolle [allogene Transfusion]), Ovarialkarzinom, Nachbeobachtung 10,5 Monate
Rekrutierung komplett (persönliche Mitteilung der Erstautorin vom 12.07.19), Nachbeobachtungsphase zu Ende 2019 beendet, Publikation nicht vor 2020 erwartet
Das ist eine Machbarkeitsstudie („feasibility“). Diese Studie demonstriert lediglich, dass die Studie die Fragestellung beantworten kann und durchführbar ist. Um genügend statistische Power zu erreichen, muss die eigentliche Studie mit weit größerer Fallzahl angeschlossen werden
Retrospektive Beobachtungstudie (n=8, keine Kontrollgruppe), MAT und HLM zur Entfernung von ins Gefäßsystem eingewachsenen Tumoren und Lungenmetastasen von Nierenzellkarzinomen und Leiomyosarkomen, Nachbeobachtung 12 Monate
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Alle 8 Patienten überlebten das erste Jahr ohne Zeichen von Metastasen und Tumorprogress
Prospektive Kohorte, n=92 (MAT 32 vs. 60 Nicht-MAT; keine Retransfusion bei niedrigen Sammelvolumina), Gastrointestinaltumoren, Nachbeobachtung 18 Monate
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Gesamtrezidivrate (28 % vs. 43 %, p = 0,9), Pankreaskarzinomrezidive (33 % vs. 24 %, p = 0,07), lokoregionale Rezidive (22 % vs. 17 %, p = 0,58), geringere Distanzrezidive (16 % vs. 25 %, p = 0,0427)
Prospektive Kohortenstudie bei radikalen Hysterektomien (n=71, 31 MAT vs. 40 Kontrolle ohne Retransfusion), vs. 231 gematchte historische Kontrollen), Nachbeobachtung 24 Monate, 12,4 Jahre später Nachpublikation von Engle et al. [50]
MAT reduzierte den Fremdblutbedarf intra- (p < 0,001) und postoperativ (p = 0,02)
Innerhalb von 24 Monate traten 3 lokale pelvine Tumorrezidive auf (davon eines in der Retransfundatgruppe), aber keine Metastasen. Nach 12,4 Jahren Mortalität MAT 12,9 % vs. Nicht-MAT 17,5 %
Retrospektive Beobachtungsstudie („single center“, n=176, MAT-LDF 63 vs. 113 Fremdblut), Metastasenchirurgie an der Wirbelsäule), retrospektiv über knapp 4Jahre
MAT + LDF ist kostenneutral und reduziert das Risiko, Fremdblut zu erhalten, um 59 % (OR = 0,407, p = 0,03)
Gleiche Überlebens- und Komplikationsrate (χ2 = 0,245, p = 0,62)
Die Verweildauer mit MAT ist 3,76 Tage kürzer (p = 0,028)
Nicht in letzter Metaanalyse von Jon Waters 2012[41]
Prospektive Beobachtungsstudie, n=96, (MAT 46 vs. Nicht-MAT (Fremdblut- und Plasma, 50), Hepatektomie bei HCC, Nachbeobachtung 8 Jahre
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Signifikant höhere Zehnjahresüberlebensraten und rezidivfreies Intervall in der MAT-Population (20 % vs. 8 %, p < 0,05), insbesondere mit kurativer Resektion und im HCC-Stadium I/II (keine Unterschiede im HCC-Stadium III/IV)
Gleiche Patienten wie in [6], jetzt längere Nachbeobachtung
Retrospektive Beobachtungsstudie, (Single center), n=67, davon 33 MAT, Nephrektomien bei Nierenzellkarzinom
Trend zum höheren Fremdbluttransfusionsbedarf in der MAT-Gruppe (21 % vs. 8 %), aber auch 3‑mal höherer Blutverlust und längere Operationsdauer
Ein Todesfall in der Nicht-MAT-Gruppe nach 23 Monaten (Interquartilen: 8 bis 42 Monate), keine Unterschiede bezüglich Rezidiv oder Metastasierung oder malignombezogener Sterblichkeit
Kein Unterschied bei Komplikationsrate (21 % vs. 17 %, p = 0,83), Verweildauer (3 vs. 3 Tage, p = 0,09)
Retrospektive Beobachtungsstudie n=103, (MAT + LRF 40 vs. EBS 63), Prostatakarzinom, Nachbeobachtung bis 3 Jahre
EBS effektiver zur Fremdblutvermeidung (0 vs. 6,3 % in MAT) aufgrund von Selektion der nichtanämischen Patienten in die EBS. Die EBS-Patienten hatten durch die Spenden prä- und postoperativ höhere Anämiewerte
Fünfjahresrezidivrate (biochemisch) nicht unterschiedlich MAT 15 % vs. 18 %; p = 0,76), rezidivfreie Überlebenszeit gleich (MAT 27,9 ± 30,3 Monate vs. 32,1 ± 29,5 Monate; p = 0,49)
Retrospektive Kohorte,n=378 (MAT 65 vs. Nicht-MAT 313), Urothelkarzinom der Blase, Nachbeobachtung 19 Monate
MAT-Patienten hatten einen wesentlich höheren Blutverlust (862 ml vs. 537 ml), erhielten zu einem höheren Prozentsatz Fremdblut (37 % vs. 16,3 %), aber gleiche Volumina an Fremdblut (652 vs. 639 ml)
Krankheitsspezifische Überlebensrate gleich (72,2 % vs. 73,0 %, p = 0,9), ebenso allgemeine Überlebensrate (63,9 % vs. 65,8 %, p = 0,7)
Retrospektive Kohorte (Single center, „single surgeon“, n=74 [MAT 42 vs. EBS 32]), radikale Prostatektomien, Vergleich zu Eigenblutspende EBS, Nachbeobachtung 4,75 Jahre
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Rate für Metastasierung in der Eigenblutgruppe höher (EBS 12,5 % vs. MAT 0 %; p = 0,03). Rezidivrate bei MAT deutlich geringer (biochemisch) (EBS 34,4 % vs. MAT 9,5 %; p = 0,02)
Keine Mortalitätsunterschiede (EBS 9,4 % vs. 0 %; p = 0,08)
Nicht in letzter Metaanalyse von Jon Waters 2012[41]
Bei 2 Patienten keine Metastasen oder Tumorprogression, ein Patient hatte vor der Tumorchirurgie schon in die Leber metastasiert, MAT + LRF war nicht ursächlich mit Tumorprogression in Verbindung zu bringen
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95%-KI 95 %-Konfidenzintervall, EBS Eigenblutspende, EK Erythrozytenkonzentrat, GRADE „grade of recommendations“, HCC hepatozelluläres Karzinom, HR „hazard ratio“I2 Maß für die statistische Heterogenität zwischen Studien, FFP „fresh frozen plasma“, LDF Leukozytendepletionsfilter, LRF Leukozytenreduktionsfilter, MAT maschinelle Autotransfusion, NT keine Transfusion, OR „odds ratio“, RCT randomisierte kontrollierte Studie, RR relatives Risiko
Der Einsatz der maschinellen Autotransfusion (MAT) könnte die mit der Fremdbluttransfusion einhergehenden Risiken [59], auch für Tumorpatienten, verringern. Die MAT wird aber bei tumorchirurgischen Eingriffen in Deutschland nur in weniger als 17 % aller Zentren genutzt [60]. Der Grund liegt in der gegenwärtigen Einschätzung der Metastasierungsgefahr und der Tumorprogression durch die Retransfusion von aufbereitetem Wundblut während tumorchirurgischer Operationen. Gemäß Kap. 2.6.4 und Kap 10.1.1.3 der Hämotherapierichtlinie aus dem Jahr 2017 [61] der aktuellen Querschnittsleitlinien der Bundesärztekammer zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten [62] ist die Anwendung der Methode zur Fremdbluteinsparung bei tumorchirurgischen Eingriffen unter der Auflage der Wundblutbestrahlung erlaubt. Es „wird eine Bestrahlung des autologen gewaschenen Erythrozytenkonzentrats mit ionisierenden Strahlen in einer Dosis von 50 Gy“ empfohlen, um die Proliferation kontaminierender Tumorzellen zu vermeiden.
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Begründet ist dieser Vorbehalt mit einer Untersuchung von Hansen et al. [63], die im experimentellen Setting nach dem Waschvorgang der MAT noch vitale Tumorzellen nachweisen konnten. Die Schlussfolgerung der Autoren, dass deshalb ausschließlich eine Bestrahlung mit 50 Gy sicher sei, entspricht jedoch nicht mehr dem aktuellen Stand der internationalen Literatur (z. B. Empfehlungen der ESA [64] oder in den UK [65]).
Da die Vitalität von Tumorzellen im MAT-Erythrozytenkonzentrat nicht zur Metastasenbildung ausreicht [66] und mit der Leukozytendepletion ein alternativer Sicherheitsschritt verfügbar ist, könnte die Bestrahlung als Methode entfallen. Die Bestrahlung der MAT-Konserve erfordert laut der Richtlinie Hämotherapie 2017 eine (aufwendige) Herstellungserlaubnis gemäß § 13 des Arzneimittelgesetzes (AMG, [67]), was vielerorts die Durchführung in der Praxis deutlich erschwert und für die seltene Durchführung der MAT in der Tumorchirurgie maßgeblich ist. Es konnte nachgewiesen werden, dass im Kreislauf von Tumorpatienten präoperativ sehr viel mehr Malignomzellen als in der MAT-Konserve zu finden sind [68]. Nur 0,01–0,000001 % der zirkulierenden Tumorzellen haben die Fähigkeit, Metastasen zu bilden [69]. Insofern ist die autologe Retransfusion von Tumorzellen in einen Blutkreislauf des Patienten von fraglichem Schaden für den Patienten, da die kanzerogene Aktivität von Zellen nach dem Waschvorgang der MAT bezweifelt werden kann [66]. Zusätzlich wird die Zahl der Tumorzellen durch die Verwendung eines Leukozytendepletionsfilters (LDF) erheblich und signifikant reduziert. Leukozytenreduktionsfilter und ältere Modelle von LDF waren nicht immer komplett erfolgreich [40, 70, 71]. Experimentelle Studien mit neueren Modellen demonstrieren jedoch die zufriedenstellende 99,9 %ige Beseitigung von Tumorzellen im Retransfundat mithilfe der LDF auf eine Konzentration von 0,1 Malignomzellen/µl [72]. Einige Studien konnten zudem zeigen, dass die Vitalität der Tumorzellen nach Zentrifugation während der MAT und Filtration durch den LDF sicher verloren geht [73]. Andere Studien fanden überhaupt keine vitalen Tumorzellen im gefilterten Retransfundat mehr ([33]; Übersicht über die Filtrationsstudien: Trudeau et al. [74]). Im Vergleich dazu beseitigt die Bestrahlung mit 35–50 Gy 99,97 % aller Tumorzellen [75].
Im internationalen Vergleich scheint die Leukozytendepletion etablierter zu sein als die nur in Deutschland und Österreich empfohlene Bestrahlung: Die European Society of Anaesthesiology (ESA) erachtet den Einsatz nicht für kontraindiziert, wenn ein Leukozytendepletionsfilter benutzt und die Absaugung von Blut aus dem Tumor vermieden wird [64]. Die spanischen medizinischen Fachgesellschaften für Anästhesiologie, Transfusionsmedizin und Zelltherapie, Hämatologie und Hämotherapie, Intensivmedizin, Thrombose und Homöostase sowie auch die Gesellschaft für Reanimation empfehlen interdisziplinär die gleichberechtigte Verwendung der Leukozytendepletion oder der Bestrahlung [76] beim MAT-Einsatz in der Chirurgie von Leberzellkarzinom und urologischen Tumoren (Empfehlungsgrad 2C). Die Società Italiana di Anestesia, Analgesia, Rianimazione e Terapia intensiva (SIAARTI) erwähnt nur den effektiven Einsatz der Leukozytendepletionsfilter für den Einsatz der MAT in Gynäkologie und Tumorchirurgie als Bestandteil aller blutsparenden Maßnahmen, nicht aber die Bestrahlung [77]. Die Gesundheitsbehörde in UK „National Institute for Health and Care Excellence“ ([78], NICE), die Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland [79], die Obstetric Anaesthetists’ Association, die American College of Obstetricians and Gynecologists und die britische „Confidential enquiry into maternal and child health“, the Association of Anaesthesists of Great Britain and Irland (AAGBI, [65]), das Royal College of Anaesthetists, das Royal College of Surgeons [65] u. a. empfehlen den Einsatz bei allen Tumoroperationen. Die Organisationen weisen jedoch darauf hin, dass der Patient dafür gesondert aufgeklärt werden sollte. In Kanada ist der Einsatz der MAT bei Tumoroperationen zur Vermeidung von Fremdblut eine akzeptierte Option und wird bei Zeugen Jehovahs als lebensrettend erachtet [74]. Die amerikanischen Leitlinien der Transfusionsmediziner und Hämatologen (Guidelines for Blood Recovery and Reinfusion in Surgery and Trauma der AABB) empfehlen den Einsatz auch in der Onkochirurgie, betonen aber die dafür notwendige interdisziplinäre Teamentscheidung zwischen Chirurg, Anästhesist, Blutbank und dem „Autotransfusionisten“ (dem dafür speziell ausgebildeten Assistenzpersonal) [80]. Im UK, in den USA und in Italien wird die Leitlinienempfehlung auch von den Chirurgen und Hämatoonkologen mitgetragen. Speziell die Herz- und Thoraxchirurgen, die einen erheblichen Teil der Tumorchirurgie mit höheren Blutverlusten und Transfusionsraten bedingen, unterstützen den MAT-Einsatz mit LDF in den USA mit einem Empfehlungsgrad von IIb für Hochrisikopatienten [81].
Da demnach auch andere Fachgesellschaften den gefilterten Einsatz der maschinellen Autotransfusion in der Tumorchirurgie als akzeptable Alternative zur Bestrahlung ansehen, hat sich die Interdisziplinäre Arbeitsgemeinschaft für Klinische Hämotherapie (IAKH) der Herausforderung gestellt, die Literatur im Hinblick auf die zugrunde liegende Evidenz für den Einsatz der MAT ohne Bestrahlung zu überprüfen und eine Empfehlung der IAKH „Bewertung der Metaanalyse zur MAT in der Tumorchirurgie“ (Zusatzmaterial: online) abzugeben.
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Material und Methode
Die aktuelle Literatur (Mai 1988 bis Mai 2019) wurde von 2 unabhängigen Autoren systematisch vom Juli bis September 2019 gesichtet. Alle Publikationen in PubMed, Cochrane, Cochrane Reviews und Web of Science mit den primären Stichworten „autologous transfusion/autotransfusion/cell salvage“ (n = 2214/156/4673) und den Verknüpfungen „tumor, cancer, metastasis, outcome, oncology, leukodepletion“ ausgewählt. Die Daten wurden doppelt extrahiert und in eine gemeinsame Tabelle auf einem gesicherten Cloud-Server eingetragen und abgeglichen. Die Angaben über die Qualität der Evidenz sollte von beiden im Screeningprozess befindlichen Autoren nach einem modifizierten „Grades-of-recommendations“(GRADE)-System als „hoch“, „moderat“, „niedrig“, „sehr niedrig“ beurteilt werden. Das Risiko einer Verzerrung wurde nicht mitbeurteilt, da es sich bei den zu analysierenden Untersuchungen ausschließlich um Observationsstudien handelt und daher von einem hohen Verzerrungsrisiko ausgegangen werden muss.
In der Bewertung der gefundenen Arbeiten wurden in einer „Outcome-Recherche“ alle Studien mit Retransfusion des MAT-Bluts/der MAT-Erythrozyten mit oder ohne Leukozytenreduktion (LRF) bzw. Leukozytendepletion (LDF) bei tumorchirurgischen Eingriffen erfasst, bei der die Studienziele Überleben/Letalität, Rezidivrate, Transfusionsbedarf und Krankenhausverweildauer formuliert waren. Die Effektschätzer der Einzelstudien wurden mit einer Metaanalyse zusammengefasst. Bereits publizierte Metaanalysen und Fallberichte wurden lediglich zur qualitativen Synthese hinzugezogen, flossen aber nicht in die quantitative Synthese ein.
Wurde in der MAT-Gruppe zwischen Patienten unterschieden, die das Retransfundat erhielten, und solchen, die es nicht erhielten, wurde die Gruppeneinteilung im Sinne einer „Intention-to-treat“-Bewertung unabhängig von der tatsächlich erfolgten „Per-protocol-Behandlung“ in den statistischen Vergleich zur Kontrollgruppe einbezogen (z. B. Connor et al. [5]). Bei differenzierter Angabe von lokoregionären Metastasen und Fernmetastasierung wurden die Raten der aufgetretenen Fernmetastasen verwendet. Die Gesamtletalität wurde aus der Gesamtüberlebensrate errechnet, wenn nicht gesondert angegeben. Wurden sowohl gesamte bzw. allgemeine Daten zu Überleben oder Sterblichkeit als auch krankheitsspezifische Daten angegeben, wurden die allgemeinen übernommen. Bei den Fall-Kontroll-Studien wurden die gematchten Ergebnisse verwendet (z. B. Fujimoto et al. [6]). Zum Fremdblutbedarf fanden sich in einigen Publikationen Angaben bezüglich des Transfusionsvolumens, in anderen bezüglich der Rate der Fremdblutempfänger. Alle angegebenen Blutkomponenten wurden zusammengerechnet und einbezogen. Erythrozyten- sowie Thrombozytenkonserven und Frischplasma wurden näherungsweise mit 275 ml, Vollblut mit 450 ml veranschlagt, um eine Vergleichbarkeit des Gesamttransfusionsvolumens herzustellen. Wurde zwischen intra- und postoperativem Transfusionsbedarf unterschieden, wurden die intraoperativen Angaben, sonst die Gesamtsumme bis zur Entlassung oder bis zum Ende des Beobachtungszeitraums verwendet.
Für binäre Endpunkte (Rezidive, Letalität, Patienten mit Transfusionsbedarf) wurde das „odds ratio“ (OR) mit 95 %-Konfidenzintervallen (95 %-KI), für die stetigen Endpunkte transfundiertes Volumen und Krankenhausverweildauer die Mittelwertdifferenz (MD) mit 95 %-KI als Effektmaße verwendet. Das OR wurde mithilfe der Mantel-Haenszel-Methode [82] kombiniert. Ein Gesamtschätzer für die MD wurde mithilfe der Inverse‑Varianz Methode [82] berechnet. Allen Metaanalysen liegt ein „Random-effects“-Modell zugrunde. Die statistische Heterogenität zwischen den Studien wurde mithilfe des I2 [82] untersucht, wobei folgende sich überlappende Einteilung vorgenommen wurde: Ein I2-Wert von 0–30 % charakterisiert keine oder nur geringe Heterogenität, ein Wert von 30–60 % eine moderate, ein Wert von 50–90 % eine erhebliche sowie ein Wert über 75 % eine bedeutsame statistische Heterogenität.
Die vorliegenden klinischen Studien setzen nicht durchgängig eine Leukozytendepletion oder Leukozytenreduktion ein. In der Absicht, den Effekt der MAT ohne Bestrahlung darzustellen, wurde für die Outcome-Recherche zunächst auf diese Unterscheidung verzichtet. Fände sich in allen Studien ein Hinweis auf eine erhöhte Tumorrezidivrate und Letalität, sollten die Studien mit Leukozytenreduktion oder -depletion gesondert ausgewertet werden, um den Effekt dieser Technik auf das Outcome zu bewerten. Dann wäre jedoch anzunehmen, dass die Fallzahl der behandelten Patienten deutlich sinken und die Datengrundlage damit schwächer würde. Allerdings wurde die Bestrahlungstechnik auch lediglich nach theoretischen Überlegungen und experimentellen Arbeiten ohne klinische Outcome-Daten in die Richtlinie Hämotherapie [61] übernommen.
Um eine gleiche Argumentationsgrundlage zur Effektivität der alternativen Techniken Bestrahlung und Leukozytendepletion zu schaffen, sollte eine zusätzliche Recherche nach verfügbaren experimentellen Arbeiten zur Klärung der Bedeutung von vitalen Tumorzellen im Retransfundat angestrengt werden. Dabei sollte die Effektivität der Leukozytenreduktion aus allen klinischen und auch experimentellen In-vitro- oder Ex-vivo-Studien untersucht werden („Ex-vivo-Recherche“). Die Ergebnisse dieser Recherche sollten deskriptiv aufgeführt werden.
Ergebnis
Bei dem systematischen Review fanden sich 4 Fallberichte, 2 Fallserien, 3 Metaanalysen, 5 Literaturübersichten, keine randomisierten kontrollierten Studien sowie 27 pro- oder retrospektive Kohorten- oder Observationsstudien mit Vergleichsgruppen (Abb. 1). Die Details der Outcome-Recherche sind in Tab. 1, die der Ex-vivo-Recherche zu Filtration und Reduktion von Tumorzellen in der MAT-Konserve in Tab. 2 dargestellt. Die Metaanalysen und Fallberichte sind in Tab. 1 aufgeführt, ohne dass sie in die statistische Analyse eingeflossen sind. Alle aufgeführten Metaanalysen (insgesamt 8, sechs neuere seit 2012) mit sehr unterschiedlichen chirurgischen Kollektiven fanden keine erhöhte Rezidivrate oder Letalität bei der Verwendung von MAT. Im Vergleich zur Metaanalyse von Waters aus dem Jahr 2012 [41] fanden sich weitere 7 neuere Einzelstudien, die Tumorrezidiv und Letalität als Outcome untersuchten (in der Tab. 1 markiert mit „Nicht in der Metaanalyse von Jon Waters“). Nur 6 der 31 Einzelstudien benutzten Leukozytenfilter (behandelte Patienten n = 432 vs. 1822 ohne Leukozytenreduktion).
Tab. 2
Gefundene Ex-vivo-Arbeiten, nach Erstautor geordnet
Prospektive Beobachtungsstudie für die Malignomchirurgie an Endometrium, Ovar und Gebärmutterhals (n=50, MAT + LDF)
Dichtegradientenzentrifugation, „Cytospin-specimen“‐Identifikation von Zytokeratinen mithilfe von 2 monoklonalen Zytokeratinantikörpern (MNF116) und Zytokeratin (AE1/AE3) und negativer Kontrollen, Hämatoxylinfärbung
LDF erfolgreich: keine vitalen Zellen im gefilterten Retransfundat
In-vitro-Experiment mit Prostatakarzinom‑, Hypernephrom- und transitionellen Tumorzellen
„Cell counter“ (Hämazytometer) und Trypan-blue-Exklusionsmethode
Beobachtung: LDF (Pall Filter RC-400, Pall Biomedical Products Corp., NY, USA) erfolgreich zur Tumorzellbeseitigung, Nachweis in Reservoir und Retransfundat, nicht mehr nach LDF
Ex-vivo-Modell ohne MAT, nur zur Kapazität der Filter mit Kolorektaltumorzellen HT29 und von dessen Lebermetastasen, Magenkarzinom- und Leberzellkarzinomzellen
Cell counter, Immunzytochemie und Mikroskopie
Beobachtung: Die mediane Depletionsrate betrug 99,96% (99,6–100%), Effektivität ohne Nachweis einer Korrelation zur Tumorzellzahl. Verwendet wurde der Pall Filter LeucotrapWB® RC-100, Pall Biomedical, Deutschland
Prospektive „Case-control“-Studie bei n=61 Patienten mit abdominalen, orthopädischen, urologischen, gynäkologischen oder Kopf-Hals-Tumoren vs. 15 Kontrollpersonen ohne Malignom
Dichtegradientenzentrifugation, Cytospin-specimen‐Identifikation von Zytokeratinen und nukleolären „Organizer“-Regionen, Zellkolonie-Assay; Invasivität in Boyden Kammern und Tumorgenität in Nacktmäusen
Beobachtung: Tumorzellzahl im gewaschenen Autotransfusionsblut erstreckt sich von 1 × 101 bis 7 × 106. Die Zellen sind zu Proliferation, Invasivität und Tumorabsiedlung befähigt
Prospektive Beobachtung (n=11), Nasopharynx‑, Bronchial‑, Mamma‑, Nierenzell- und Prostatakarzinome
Durchflusszytometrie und Markierung mit Panzytokeratinantikörper
LDF erfolgreich: Tumorzellquantität im Reservoir wurde durch Waschen und LDF signifikant reduziert(p = 0,04). Zwar im MAT-EK noch bei 27,3 % der Patienten Tumorzellen zu finden, aber nicht mehr nach LDF
Hämatoxylin-Eosin-Färbung, „cytokeratin immunostains“ mit monoklonalem Mausantikörper für AE1/3, MNF116 und CAM5.2
LDF erfolgreich: Tumorzellen fanden sich im MAT-Reservoir von 24 von 50 Patienten und im MAT-EK bei 4 von 50 Patienten, nach LDF keine Tumorzellen gefunden
Prospektive Beobachtungsstudie, n=32, MAT+LDF, HCC, Nachweis von Tumorzellen
Nachweis der Zellen mithilfe der „nested reverse transcription-polymerase chain reaction“ (RT-PCR) mit einer hohen Sensitivität (bis zu 1–10 Zellen/5 ml Blut) und ausschließlichen Spezifität für HCC-Zellmaterial
LDF im Normalfall ohne hohe Tumorzellzahl erfolgreich: Im Reservoir fanden sich bei 62,5 % der Patienten Tumorzellen, die zu 75 % auch in MAT-EK (Retransfundat) gelangen. Der Filtergebrauch eliminiert in 80 % der Fälle die restlichen Tumorzellen, außer bei den 20 % der Fälle mit rupturierten Tumoren
RT-PCR und Tumormarker (prostatakarzinomspezifisches Gen GSTP‑1)
Leukozytendepletion nicht getestet, LRF (Leukotrap® RC, Pall Medical, East Hill, NY, USA und TLR®, Pall Medical Lakewood, CO, USA) nur bedingt erfolgreich, abhängig vom verwendeten Filter; es fanden sich noch Hinweise auf biochemisch diagnostiziertes Rezidiv (Prostataspezifisches Antigen) bei 2 von 15 untersuchten Patienten (Das Retransfundat war jedoch nicht retransfundiert worden)
EK Erythrozytenkonzentrat, FACS „fluorescence-activated cell sorting“, HCC hepatozelluläres Karzinom, HLM Herz-Lungen-Maschine, LDF Leukozytendepletionsfilter, LRF Leukozytenreduktionsfilter, MAT maschinelle Autotransfusion, Antikörpernachweise auf humanes Zytokeratin, Nachweis auf epitheliale Tumoren in stark entdifferenzierten Zellen, RT-PCR „reverse transcription polymerase chain reaction“
Abb. 1
Flussdiagramm der Recherche gemäß Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses for Protocols (PRISMA). LOS Krankenhausverweildauer (Moher et al. [86])
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Datenqualität
Die Evidenz nach GRADE war bei allen in die Metaanalyse einfließenden Originalarbeiten bezüglich Konsistenz und Präzision minderwertig: niedrig bis sehr niedrig (Evidenzspalte in Tab. 1).
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Tumorrezidiv
Ausgewertet wurden die Daten von insgesamt 1606 MAT-Behandlungen und 3277 Kontrollpatienten. Die Chance für ein Rezidiv in der Gruppe, die mit MAT behandelt wurde, war gegenüber der Vergleichsgruppe signifikant geringer (OR 0,71, 95 %-KI 0,58–0,86; Abb. 2). Es wurde keine statistische Heterogenität beobachtet (I2 = 0 %).
Abb. 2
Rezidivrate aus den Studien (n = 17, Patientenanzahl MAT vs. Kontrolle 1606 vs. 3277), die Tumorrezidive untersuchten. Die Anzahl der erfassten Patienten wird in der Abbildung des „odds ratio“ mit der Größe des Quadrats angegeben, die horizontalen Linien sind die Konfidenzintervalle der Einzelstudien. Nicht in der Graphik angegeben ist die Länge der Nachbeobachtungsperiode (dafür siehe Tab. 1). KI Konfidenzintervall; LOS Krankenhausverweildauer, MAT maschinelle Autotransfusion; OR „odds ratio“
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Letalität
Ausgewertet wurden die Daten von insgesamt 1210 MAT-Behandlungen und 2816 Kontrollpatienten aus 27 Observations- und Kohortenstudien. Es konnte kein Unterschied bezüglich der Letalität beobachtet werden (OR 0,97, 95 %-KI 0,70–1,36); Abb. 3; nicht in der Grafik angegeben ist die Länge der Nachbeobachtungsperiode (dafür: Tab. 1). Jedoch zeigte sich eine erhebliche statistische Heterogenität zwischen den Studien (I2 = 56 %). Der Beobachtungszeitraum hinsichtlich der Letalität war sehr unterschiedlich: Er reichte von 30 Tagen bis zu 10 Jahren.
Abb. 3
Letalitätsrate aus den Studien (n = 15, Patientenanzahl MAT vs. Kontrolle 1210 vs. 2816), die die Sterblichkeit oder die Überlebensrate untersuchten. Die Anzahl der erfassten Patienten wird in der Abbildung des „odds ratio“ mit der Größe des Quadrats angegeben, die horizontalen Linien sind die Konfidenzintervalle der Einzelstudien. Nicht in der Graphik angegeben ist die Länge der Nachbeobachtungsperiode (dazu siehe Tab. 1). KI Konfidenzintervall; MAT maschinelle Autotransfusion; OR „odds ratio“
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Fremdblutexpositon: Transfusionsrate und -bedarf
Die Transfusionsrate aus den Studien (n = 13 Studien, Patientenanzahl MAT vs. Kontrolle 1305 vs. 3288) sollte die Anzahl der allogen transfundierten Patienten erfassen. Ein OR konnte aufgrund der zu hohen Heterogenität (I2 = 92 %; Abb. 4) zwischen den Studienergebnissen nicht berechnet werden. Die statistische Aufarbeitung des Fremdblutbedarfs (das notwendige Transfusionsvolumen an homologen Konserven) aus den Studien (n = 7, MAT-Patientenzahl vs. Kontrollpersonen 590 vs. 742, Abb. 5), die das transfundierte Fremdblutvolumen erfasste, war nicht möglich, da die Studien nicht vergleichbar waren (erhebliche statistische Heterogenität I2 = 100 %) und einige Studien aufgrund der Patientenselektion erheblich voneinander abwichen (z. B. Ubee et al. [28]). Die Selektionskriterien in vielen relevanten Studien (z. B. [13, 16, 22, 24, 32] etc.) waren so beschaffen, dass die MAT-Gruppe sich über stärkere Blutungen, schwierige Resektionen und komplexere Fälle definierte. Oftmals waren die Blutverluste in den MAT-Gruppen höher, was aber wegen des Selektionsbias nicht näher untersucht werden konnte.
Abb. 4
Transfusionsrate aus den Studien (n = 13, Patientenanzahl MAT vs. Kontrolle 1305 vs. 3288), die die Anzahl der allogen transfundierten Patienten erfasste. Eine „odds ratio“ kann hier aufgrund der zu hohen Heterogenität (I2=92%) der Ergebnisse nicht errechnet werden. KI Konfidenzintervall; MAT maschinelle Autotransfusion; OR „odds ratio“
Abb. 5
Fremdblutbedarf (das notwendige Transfusionsvolumen an homologen Konserven) aus den Studien (n = 7, Patientenanzahl MAT vs. Kontrolle 590 vs. 742), die das transfundierte Fremdblutvolumen erfassten. Die statistische Aufarbeitung ist nicht möglich, da die Daten nicht vergleichbar (Heterogenität I2 = 100 %) sind und einige Studien aufgrund der Patientenselektion erheblich abweichen (z.B. [28]). KI Konfidenzintervall; MAT maschinelle Autotransfusion; MD Mittelwertdifferenz; MW Mittelwert; SD „standard deviation“ (Standardabweichung)
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Krankenhausverweildauer
Ausgewertet wurden die Daten von insgesamt 327 MAT-Behandlungen und 326 Kontrollpatienten. In der Studie von Raval et al. wurde in der Kontrollgruppe eine Standardabweichung von 0 berechnet; daher wurde diese nicht in die Metaanalyse aufgenommen. Es konnte kein Unterschied bezüglich der Krankhausverweildauer beobachtet werden (MD −0,17 Tage, 95 %-KI −0,62–0,28; Abb. 6). Jedoch fand sich eine erhebliche statistische Heterogenität zwischen den Studien (I2 = 72 %).
Abb. 6
Krankenhausverweildauer in Tagen aus den Studien (n = 5, Patientenanzahl MAT 227 vs. Kontrolle 326), die dieses Outcome untersuchten. Die Studie von Raval et al. [26] hat in der Kontrollgruppe eine Standardabweichung von 0 und wurde nicht in die Meta-Analyse mit aufgenommen. Die Heterogenität war beträchtlich (I2 = 72 %). KI Konfidenzintervall; MAT maschinelle Autotransfusion; MD „mean difference“ (Mittelwertdifferenz); MW Mittelwert; SD „standard deviation“ (Standardabweichung)
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Wirksamkeit von Leukozytenreduktion/-depletion
Die Studien zur Effektivität der Depletionsfilter für die Retransfusion von prozessiertem Wundblut wurden zusammengetragen und in Tab. 2 dargestellt. Es fanden sich 14, meist experimentelle Studien (5 davon In-vitro-Studien), die Filter auf verschiedenen Entwicklungsstufen untersuchten. Aufgrund der unterschiedlichen Methodik, der oftmals fehlenden Kontrollgruppen und der verschiedenen Modelle der verwendeten Filter war eine Zusammenfassung aller Resultate nicht sinnvoll. Die neuesten Entwicklungen der Filtrationstechnik resultierten in allen Studien bei normalem Einsatz der Absaugung ins Autotransfusionsgerät im fehlenden Nachweis von Tumorzellen im filtrierten Retransfundat. Lediglich in der Studie von Liang et al. [3] ergab sich ein Hinweis auf die quantitative Erschöpfung der Filtrationskapazität bei rupturierten Tumoren und extrem hoher Anzahl von Tumorzellen im Reservoir. Der von Liang et al. verwendete chinesische Filter hat eine Kapazitätsgrenze von 1 × 106 Leukozyten/400 ml Blut; die von den Autoren des vorliegenden Beitrags üblicherweise verwendeten Filter eliminieren 107–108 Zellen/200 ml Blut. Hansen et al. [75] berichten von einer Tumorzellzahl bei verschiedenen chirurgischen Eingriffen von 1 × 101 bis zu 7 × 106. Eine einfache Filterpassage beseitigt bei normalem chirurgischem Verlauf diese Menge von enthaltenen Tumorzellen. In der Arbeit von Liang et al. wurde das Cell-saver-Blut nach der Ruptur eines hepatozellulären Tumors mit 2 Filtern behandelt und die Ergebnisse wurden mithilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) untersucht. In 2 von 15 Fällen mit hohem Tumorzellgehalt waren in der ersten Filterpassage nicht alle MAT-Konserven tumormaterialfrei, aber alle nach der 2. Filtration.
In 2 nachfolgenden Arbeiten mit kolorektalen Tumorzellen wurde die Effektivität des einmaligen Filtrationsprozesses untersucht: Die Filtrationseffektivität beim Retransfundats durch einen LDF betrug 99,6 % [70] bis 99,9 % [72].
Diskussion
Der Einsatz von MAT bei tumorchirurgischen Eingriffen ist mit einem verringerten Tumorrezidivrisiko für die behandelnden Patienten sowie einer mit den jeweiligen Kontrollgruppen vergleichbaren Letalität und Krankenhausverweildauer verbunden. Obwohl die Datenqualität der zur Verfügung stehenden Studien gering ist und keine randomisierten Studien existieren, ergeben sich keine Hinweise auf die klinische Relevanz evtl. im Retransfundat verbliebener Tumorzellen. Das ist hinsichtlich der großen Seltenheit der Tatsache, dass viele Studien bei der Untersuchung desselben Objekts zum gleichen Ergebnis kommen, bemerkenswert.
Outcome nach Retransfusion (Outcome-Recherche)
Aus den analysierten Outcome-Studien ergibt sich im Vergleich zu untransfundierten, eigenblut- oder fremdbluttransfundierten Patienten kein Hinweis auf ein nachteiliges Outcome der Patienten, die autologe MAT-Erythrozytenkonzentrate unbestrahlt zurücktransfundiert bekamen. Der Einsatz der MAT bewirkte in 11 von 18 Studien mit Kontrollgruppen eine Fremdbluteinsparung. In keiner Studie (beachte: auch nicht im Vergleich zu keiner Transfusion oder zum Eigenblut) war/waren eine verringerte Überlebens-, eine erhöhte Rezidivrate, Hinweise auf Tumorprogression oder ein verkürztes rezidivfreies Intervall nachzuweisen. Untersucht wurden fast alle gängigen operativ therapierbaren Tumorarten mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit im Median von 36 Monaten (1 + 3. Quartil 22 bis 48 Monate).
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Es handelt sich bei den der Analyse zugrunde liegenden Publikationen allerdings bestenfalls um prospektive Kohorten- oder Observationsstudien mit relevanten Vergleichsgruppen (solche ohne Retransfusion des MAT-Bluts, Patienten, die mit Fremdblut oder vorher gespendetem Eigenblut transfundiert wurden, oder Patienten, die gar keine Transfusion benötigten). Eine prospektive randomisierte Studie in diesem Bereich existiert nicht. Die Evidenz der Outcome-Recherche entspricht daher weitestgehend einer Expertenmeinung (je nach verwendeter Systematik) und ist damit nicht zufriedenstellend. Allerdings wurden in den bisherigen Metaanalysen große Fallzahlen analysiert (Range 217–4883) und in den Kohorten- bzw. Observationsstudien insgesamt 2254 MAT-Patienten mit 4080 Kontrollpatienten verglichen. Von allen MAT-behandelten Patienten erhielten nur 397 ein leukozytenfiltriertes/depletiertes Retransfundat zurück.
Effektivität der Leukozytenfiltration (Ex-vivo-Recherche)
Die Effektivität der Filtration des Retransfundats durch einen Leukozytendepletionsfilter beträgt 99,6 % [70] bis 99,9 % [72]. Dieser Filtrationserfolg ist von mehreren Arbeitsgruppen überzeugend in vivo bestätigt worden (Tab. 2, z. B. [33, 40, 87]). Zum Vergleich mit der Effektivität der Bestrahlung des autologen MAT-Produkts zur Beseitigung der malignen Zellen geben Hansen et al. und einer Zellzahl von 107 malignen Zellen eine Effektivität der Bestrahlung mit 50 Gy von 99,86 % [75] an. Zum Outcome nach Retransfusion der bestrahlten MAT-Konserven existieren keine Daten. Somit stehen beim Einsatz der MAT zwei nahezu gleichwertige Methoden zur Elimination der Tumorzellen zur Verfügung.
Die vorliegende aktuelle Metaanalyse konnte in Übereinstimmung mit den früheren Metaanalysen darlegen, dass es entgegen den Empfehlungen der deutschen Querschnittsleitlinien aus dem Jahr 2014 und der Hämotherapierichtlinie 2017 keinen Nachweis gibt, dass MAT ohne Bestrahlung Tumoraussaat und -progression fördert. Im Gegenteil: Die Reduktion der Tumorzellen mithilfe des LDF ist ebenso wirksam oder sogar effektiver als die Bestrahlung. Das ist nicht nur für die gut belegte Sicherheit in der onkologischen Chirurgie der Prostata nachgewiesen, sondern bei einer Vielzahl von Tumoren und Metastasen. Eher können die Effekte der verminderten Fremdbluttransfusion, verkürzte Krankenhausverweildauer und wie in der vorliegenden Analyse sogar ein verringertes Rezidivrisiko angenommen werden (Abb. 2, Tab. 1). Allerdings muss auch eingeräumt werden, dass die zugrunde liegende Evidenz niedrig ist: Es gibt zu diesem Thema keine einzige prospektive randomisierte Studie. Die Studie „Trial of intraoperative cell salvage versus transfusion in ovarian cancer“ (TIC TOC) mit randomisiertem kontrolliertem Design zum MAT-Einsatz beim Ovarialkarzinom hat gerade die Patientenrekrutierung abgeschlossen [47].
Natürlich kann bei dieser Datengrundlage nicht absolut sicher ausgeschlossen werden, dass durch die mangelnde Randomisierung und Verblindung der Studien in der vorliegenden Analyse Effekte verdeckt werden. Ob die gegenwärtige Richtlinienempfehlung, die sich auf eine unbewiesene Sicherheitsüberlegung stützt, die Risiken der derzeitigen Alternativen (selten Bestrahlung, meist Fremdbluttransfusion) im Bereich der Onkochirurgie korrekt einschätzt, ist ebenso unbewiesen. Die Tatsache, dass die in der Onkochirurgie häufig präsente Anämie einen eigenen Einfluss auf die Tumorprogression und die Letalität hat [88, 89], stellt zumindest in den in der vorliegenden Metaanalyse betrachteten Studien keinen relevanten „confounder“ bei der Bewertung von transfusionsassoziierten Effekten dar, da relevante Vergleichsgruppen vorhanden waren.
Gegenüber der Metaanalyse von Waters [41] ergaben sich bei den vorliegenden Berechnungen des Risikoschätzers OR zum Endpunkt „Rezidivrate“ geringfügige Abweichungen. Die Diskrepanz konnte auch nach persönlicher Korrespondenz nicht geklärt werden. Die hier ermittelte OR errechnete sich aus den in den Originalarbeiten angegebenen Absolutzahlen. Die Abweichung ist extrem gering, wenn die in der vorliegenden Studie angewandte Methode mit der von Waters et al. [41] für dieselben 10 Studien verglichen wird: Ergebnis Waters: OR 0,65 (95 %-KI 0,43–0,98), Ergebnis der vorliegenden Arbeit: OR 0,62 (95 %-KI 0,44–0,87).
Fazit für die Praxis
Für ein schlechteres Outcome durch den Einsatz der maschinellen Autotransfusion (MAT) mit Leukozytendepletion in der Tumorchirurgie gibt es keinen ernstzunehmenden Hinweis.
Die Methode der Leukozytendepletion sollte allerdings angewandt werden und muss mindestens als gleichwertig zur Bestrahlung und trotz schlechter Datenqualität als besser erprobt angesehen werden.
In der vorliegenden Metaanalyse konnten keine Kriterien, wie erhöhte Rezidivrate, Letalität oder verlängerte Krankenhausverweildauer, die die Anwendung der MAT mit Leukozytendepletion als kontraindiziert erscheinen lassen, gefunden werden. Demnach kann die MAT mit Leukozytendepletion unter Berücksichtigung der entsprechenden Empfehlungen (s. Appendix) angewendet werden.
Danksagung
Wir danken der IAKH und der Sektion Hämotherapie der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) für die Finanzierung und Unterstützung dieser Studie. Wir danken Christian von Heymann und Patrick Meybohm für die kritische Durchsicht des Manuskripts. Wir danken allen Beratenden, Wissenschaftlern und Anwendern der MAT für die konzeptuelle Unterstützung und inhaltliche Feedbacks.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
T. Frietsch hat Vortragshonorare und Aufwandsentschädigungen von Janssen Cilag, Astra Zeneca, Vifor Pharma und Pharmacosmos erhalten sowie Beratertätigkeiten für Janssen Cilag, Vifor Pharma und Pharmacosmos ausgeführt. A.U. Steinbicker, M. Hackbusch, X.D. Nguyen und G. Dietrich geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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