Chirurgische Therapie des Pankreaskarzinoms

Uncharakteristische epigastrische Schmerzen sind häufige Beschwerden, die gürtelförmig ausstrahlen können. Daneben finden sich bei einem Teil der Patienten auch isolierte ungeklärte Rückenschmerzen, die oft zunächst zu einer orthopädischen Abklärung führen, bevor die gastroenterologische Diagnostik erfolgt. Sehr häufig werden Gewichtabnahme bei ausgeprägter Inappetenz und Diarrhoen beklagt, gelegentlich begleitet von Fettstühlen. Bei Tumoren im Pankreaskopf findet sich häufig auch ein schmerzloser Ikterus als Leitsymptom.

Zur Abklärung der Beschwerden wird häufig nach orientierender Oberbauchsonographie zunächst eine Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts durchgeführt, die aber oft keinen wegweisenden Befund erbringt. Entscheidend ist eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die die Tumordiagnose erbringt und zudem die lokale Ausdehnung sowie eine eventuell vorhandene Metastasierung zeigen kann (Abb. 1). Bei Cholestase mit Ikterus wird meist eine endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) – oft mit Einbringen eines Stents in den Ductus hepatocholedochus zur Dekompression des Gallengangsystems – durchgeführt. Diese Maßnahme ist aus chirurgischer Sicht, wenn aufgrund des CT- oder MRT-Befundes eine Operationsindikation besteht, nur dann zur Überbrückung bis zur Operation nötig, wenn eine ausgeprägte Cholestase (Serum-Bilirubin >300 μmol/l) oder eine Cholangitis vorliegt, um eine Einschränkung der Leberfunktion mit konsekutiv erhöhtem Risiko einer perioperativen Blutungsproblematik und Wundheilungsstörung zu vermeiden. Bei niedrigeren Bilirubinwerten ist ein kurzfristiger Operationstermin anzustreben, da das operative Outcome durch die präoperative Stentanlage nicht verbessert werden kann, sondern die Routinestenteinlage einen Risikofaktor für das postoperative Auftreten infektiöser Gallengangskomplikationen darstellt (van der Gaag et al. 2010).

Die Indikation zur Resektion eines Pankreastumors wird anhand der CT- oder MRT-Bilder gestellt (Grenacher und Klauss 2009). Die differenzialdiagnostische Unterscheidung eines chronisch-entzündlichen Prozesses von einem Tumor kann im Einzelfall schwierig sein. Außer durch die Schnittbildgebung kann eine endosonographische Einschätzung der lokalen Situation hilfreich sein. Hierbei ist zusätzlich eine histologische Sicherung per Feinnadelpunktion oder Core-Biopsie möglich. Bei eindeutigen CT-/MRT-Bildern kann hierauf aber verzichtet werden, da auch ohne histologischen Malignitätsnachweis die Operationsindikation bestehen bleibt.

Um die Resektabilität mit dem Ziel einer R0-Situation einzuschätzen, sind für den Operateur

maßgeblich.

Die lokale Operabilität hängt in erster Linie davon ab, inwieweit große Gefäße von dem Tumor erreicht werden: Pankreastumoren, welche die A. mesenterica superior, den Truncus coeliacus oder die A. hepatica zu mehr als 180° ummauern oder diese infiltrieren (T4-Situation) oder die breitflächig bis an die Aorta heranreichen, sind als primär inoperabel einzuschätzen. Im Falle einer Tumorbeteiligung von Pfortader oder der V. mesenterica superior ist anhand der CT-Bilder die Möglichkeit zur Reanastomosierung nach Resektion zu prüfen (v. a. des distalen Anschlusses an der V. mesenterica superior), die bei ausreichendem Gefäßkaliber standardmäßig durchgeführt werden kann.

Lässt sich im CT eine Infiltration per continuitatem in umgebende Organe wie Magen, Kolon, Nebenniere, Niere oder Milz nachweisen, ermöglicht dies, die entsprechenden Organ(teil)resektionen bereits präoperativ zu planen. Zwölffingerdarm sowie distaler Gallengang werden bei der partiellen Pankreatikoduodenektomie sowieso mit entfernt. Die Metastasierung in lokale Lymphknoten stellt keine Kontraindikation zu einem Resektionsverfahren dar, da die Lymphadenektomie routinemäßig im Rahmen der onkologischen Resektion durchgeführt wird. Hingegen bedeutet der Nachweis von Organmetastasen, meist in Leber oder Lunge, aber auch in Wirbelsäule oder im Urogenitalsystem, eine absolute Kontraindikation für eine chirurgische Therapie.

Ein erhöhter Tumormarker CA 19.9 liegt in ca. 75 % der Fälle vor. Er dient insbesondere als postoperativer Verlaufs- und Prognoseparameter. Initiale Erhöhungen des CA 19.9 > 400 U/ml sind als prognostisch ungünstig einzuschätzen.

Das Alter des Patienten per se stellt kein Kriterium für die Operationsindikation dar (Makary et al. 2006). Auch Patienten >75 Jahren profitieren von einer Tumorresektion und können dieser zugeführt werden, solange aufgrund ihres biologischen Alters und geringer Komorbiditäten ein vertretbares Operations- und Narkoserisiko abzuschätzen ist.

Im Falle eines lokal fortgeschrittenen Pankreastumors mit Infiltration der großen Arterien (A. mesenterica superior, Truncus coeliacus und A. hepatica), der daher als primär inoperabel einzuschätzen ist, ist eine neoadjuvante Therapie indiziert mit dem Ziel, den Tumor noch in ein potenziell resektables Stadium zu verkleinern. Hierbei wird entweder eine Kombinationschemotherapie verabreicht (Mahaseth et al. 2013) oder eine Radiochemotherapie angewandt (Habermehl et al. 2012). Nach vier bis sechs Zyklen der Chemotherapie bzw. vier bis sechs Wochen nach Abschluss der Radiatio ist anhand eines Kontroll-CT die Operabilität erneut zu evaluieren. Die jeweilige Chemotherapie kann bis 2 Wochen vor einer geplanten Operation durchgeführt werden. Im Rahmen der Exploration mit der Intention, den Tumor zu resezieren, was bei ca. 30 % der Patienten gelingt, besteht in einigen Zentren außerdem die Möglichkeit zur intraoperativen Strahlentherapie.

Bei Nachweis von Organ- oder Peritonealmetastasen ist eine palliative Chemotherapie indiziert.

Die Resektion des Pankreaskarzinoms stellt den einzigen kurativen Therapieansatz dar. Ziel muss gemäß den interdisziplinären deutschen S3-Leitlinien die komplette Tumorentfernung im Sinne einer R0-Resektion sein (Adler et al. 2007; Seufferlein et al. 2013). Dies lässt sich jedoch lediglich bei ca. 20 % der Patienten erreichen, da der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose meist schon lokal fortgeschritten ist (Amin et al. 2013).

Lokal begrenzte Pankreastumoren werden entsprechend ihrer Lage im Pankreas operiert:

Bei lokal fortgeschrittenen Pankreastumoren können statt der genannten Standardverfahren erweiterte Resektionsstrategien notwendig sein, um das Ziel einer radikalen Tumorentfernung zu erreichen:

Wenn große Viszeralarterien (A. mesenterica superior, Truncus coeliacus oder Leberarterie) von dem Pankreastumor infiltriert sind (T4-Situation), sind deren Resektion und Rekonstruktion, z. B. durch Transposition der A. lienalis, zwar im Einzelfall technisch machbar. Diese Verfahren sind aber doch mit deutlich erhöhter Morbidität und Mortalität sowie schlechterer onkologischer Prognose verbunden und kommen daher allenfalls als individuelle Einzelfallentscheidung in Betracht (Bockhorn et al. 2011; Mollberg et al. 2011).

Ebenso ist bei Vorliegen von Metastasen, auch wenn deren Lokalisation eine Resektion erlaubte, diese prinzipiell nicht indiziert, da sich daraus gemäß der bisherigen Literatur und Erfahrung kein Vorteil erkennen lässt (Shrikhande et al. 2007). Ihre operative Entfernung bleibt daher Einzelfallentscheidungen vorbehalten.

Im Falle, dass sich entgegen der präoperativen Einschätzung anhand der Schnittbildgebung erst intraoperativ herausstellt, dass eine Resektion des Pankreaskarzinoms nicht möglich ist, sollte keine unvollständige Tumorresektion (R2-Resektion) durchgeführt werden, da hierbei eine signifikant höhere Morbidität ohne Überlebensvorteil verglichen mit Eingriffen resultiert, die in dieser Situation als Exploration beendet wurden (Köninger et al. 2008). Bei Vorliegen einer noch nicht entlasteten Cholestase oder einer eingeschränkten Nahrungspassage als Folge von Kompression durch den Tumor ist die Anlage einer biliodigestiven Anastomose oder einer Bypass-Gastroenterostomie indiziert.

Laparoskopische Operationsverfahren haben sich in der onkologischen Pankreaschirurgie bisher nicht allgemein durchgesetzt. Einzelne Zentren berichten über größere Serien mit vergleichbaren Raten an R0-Resektionen und Anzahl der entfernten Lymphknoten (Mehrabi et al. 2015). Dennoch bleibt bislang unklar, ob Tumorpatienten von dem geringeren Blutverlust und einer möglicherweise schnelleren Rekonvaleszenz beim laparoskopischen Verfahren profitieren und die Langzeitergebnisse vergleichbar mit den offenen Verfahren sind.

Bei unkompliziertem postoperativem Verlauf ist nur eine kurze (maximal 1- bis 2-tägige) Überwachung auf der Intensivstation notwendig. Nach Übernahme auf Normalstation erfolgt die schrittweise Mobilisation sowie der gezielte Kostaufbau. Hierbei werden die Patienten in der Substitution von Pankreasenzymen bei jeder Mahlzeit geschult, welche zumindest für die ersten postoperativen Monate bei allen Patienten erforderlich ist. Die Dosierung erfolgt bedarfsadaptiert. Zur besseren Resorption der Enzyme sowie im Falle einer Gastrojejunostomie nach partieller Pankreatikoduodenektomie zum Schutz der Anastomose ist die Einnahme eines Protoneninhibitors indiziert. Regelmäßige Blutzuckerkontrollen sind obligat. Dernach totaler Pankreatektomie immer resultierende pankreoprive Diabetes mellitus bedarf häufig der initialen Blutzuckereinstellung unter stationären Bedingungen sowie der langfristigen Betreuung durch einen erfahrenen Diabetologen, wobei der Patient insbesondere auf die Gefahren einer Hypoglykämie hingewiesen werden muss. Anders als in der Behandlung des Typ-II-Diabetes sind auch deutlich erhöhte HbA1C-Werte zu tolerieren.

Bis zu 45 % der Patienten nach partieller Pankreatikoduodenektomie leiden vorübergehend unter einer verzögerten Magenentleerung („delayed gastric emptying“, DGE) (Welsch et al. 2010). Nach gastroskopischem Ausschluss einer Anastomosenstenose der Gastrojejunostomie erfolgt die medikamentöse Therapie mit Prokinetika (Metoclopramid, Erythromycin) unter gleichzeitiger Entlastung mit einer Magensonde.

Insuffizienzen können prinzipiell an allen Anastomosen nach partieller Pankreatikoduodenektomie auftreten (Pankreatikojejunostomie, Hepatikojejunostomie, Gastro- bzw. Duodenojejunostomie). Am häufigsten ist hierbei die Pankreasanastomose betroffen. Meist können diese Komplikationen konservativ und radiologisch-interventionell durch Drainageneinlage zur Sekretableitung beherrscht werden. Nur bei komplizierten Fisteln, die sehr selten nach Pankreatikoduodenektomie im Sinne einer nicht beherrschten Sepsis oder einer Arrosionsblutung, die nicht interventionell-angiographisch therapiert werden kann, auftreten, wird eine Reoperation notwendig. Diese bedeutet in der Regel die chirurgische Blutungskontrolle und Restpankreatektomie zur Fokussanierung (Büchler et al. 2003).

Postoperative Pankreasfisteln nach Pankreaslinksresektion treten dagegen wesentlich häufiger auf (in ca. 30 % der Fälle), unabhängig von der Resektions- und Nahttechnik, verlaufen aber meist unkompliziert (Diener et al. 2011b; Hackert und Büchler 2012). Sie bedürfen dementsprechend des längeren Belassens oder ebenfalls der CT-gesteuerten Neuanlage einer Drainage.

Gemäß den Leitlinien und als Ergebnis der ESPAC-Studien ist nach erfolgter R0- oder R1-Resektion bei allen duktalen Pankreaskarzinomen eine postoperative Chemotherapie zu empfehlen. In der ESPAC-1-Studie konnte zunächst die Wirksamkeit von 5-Fluoruracil (5-FU) demonstriert werden, eine postoperative Bestrahlung erbrachte dagegen keinen Vorteil (Neoptolemos et al. 2001). In der Fortsetzungsstudie ESPAC-3(v2) konnte außerdem ein gleichwertiger Effekt von 5-FU/Folinsäure zu Gemcitabin bei geringerem Nebenwirkungsprofil von Gemcitabin gezeigt werden (Neoptolemos et al. 2009). Derzeitiger Standard nach Resektion eines Pankreaskarzinoms ist daher seit 2007 der Einsatz von sechs Zyklen Gemcitabin mono, 1000 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15, Therapiepause am Tag 22 und Wiederaufnahme am Tag 29, Beginn vier bis sechs Wochen postoperativ (Oettle et al. 2007).

Bisher gibt es keine Leitlinienempfehlung zur postoperativen Nachsorge des Pankreaskarzinoms (Seufferlein et al. 2013). In einigen Zentren werden vierteljährliche Kontrollen mittels CT, Anamnese, körperliche Untersuchung und Laborbestimmung (Blutbild, Elektrolyte, Leber-, Nieren- und Pankreaswerte, CRP, HbA1C, Tumormarker CEA und CA 19.9 sowie der fettlöslichen Vitamine) durchgeführt. Nach zwei Jahren Rezidivfreiheit können die Intervalle auf halbjährlich verlängert werden. Im Rahmen der Untersuchungstermine ist neben der Tumornachsorge auch auf Folgen der exokrinen und endokrinen Funktionsverluste nach Resektionen am Pankreas zu achten. Ein pankreopriver Diabetes mellitus, also ein resektionsbedingter Insulinmangel, tritt in ca. 20 % der Fälle nach Pankreaslinksresektion und in ca. 5 % nach Pankreatikoduodenektomie auf. Eine frühzeitige Substitution mit Insulin ist hier indiziert. Durchf älle Blähungen und Malabsorption als Folge der resektionsbedingt eingeschränkten exokrinen Funktion erfordern oft die lebenslange individuell bedarfsadaptierte Einnahme von Pankreasenzymen zu jeder Mahlzeit. Eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit ist auch hier für ein langfristiges optimales Outcome operierter Pankreaskarzinompatienten notwendig.

Um bei Pankreaskarzinompatienten ein Langzeitüberleben zu erreichen, stellt die operative Therapie mit anschließender Chemotherapie die einzige Option dar. Das 5-Jahres-Überleben liegt in großen Serien bei 25–30 %. Dabei ist von entscheidender prognostischer Bedeutung das Erzielen einer möglichst kompletten Tumorentfernung (R0-Situation) (Tab. 1).

Folgende patientenbezogenen Faktoren sind außerdem mit günstigeren Überlebensprognosen für Patienten mit Pankreaskarzinom, die operiert werden können, verbunden:

In den entsprechenden Subgruppen großer Patientenkollektive konnten 5-Jahres-Überlebensraten bis zu 60 % nachgewiesen werden, sodass gerade diese Patienten von einer operativen Therapie profitieren (Hartwig et al. 2011).

Von besonderer Bedeutung ist daher die Früherkennung von Risikokonstellationen, insbesondere beim Management von Patienten mit IPMN (intraduktale papillär muzinöse Neoplasien). Diese werden mit zunehmender Inzidenz diagnostiziert und bieten die Chance zur rechtzeitigen Resektion entweder im noch prämalignen oder in einem sehr frühen Tumorstadium, was zu einer exzellenten Langzeitprognose führt (Fritz et al. 2015).

Nach Resektion eines Pankreaskarzinoms liegt in großen Kollektiven die Rate eines isolierten Lokalrezidivs bei 25–35 % (Hishinuma et al. 2006; Neoptolemos et al. 2004). Im CT ist die Differenzialdiagnose zwischen Rezidiv und unspezifischer postoperativer Weichgewebsreaktion häufig schwierig. Wegweisend sind hier – soweit vorhanden – steigende Tumormarker sowie ein positiver Befund in der PET-Untersuchung. Weitere Tumormanifestationen sollten ausgeschlossen werden, um eine erneute operative Therapie erwägen zu können. Da das Rezidiv häufig im Bereich der großen arteriellen Gefäße lokalisiert ist, muss zur Planung einer Resektion eine akkurate präoperative Bildgebung – aufgrund der sehr guten Ortsauflösung bevorzugt mittels CT – erfolgen. Bei bis zu 70 % der Patienten ist eine Resektion möglich und kann im Sinne eines neoadjuvanten Ansatzes mit einer Vorbestrahlung und ggf. auch intraoperativen Radiatio kombiniert werden (Roeder et al. 2012). Bei einem medianen Überleben von 26 Monaten ist die Prognose nach chirurgischer Resektion eines Lokalrezidivs signifikant besser als bei rein palliativer Therapie (Strobel et al. 2013).