Chirurgische Therapie des Pankreaskarzinoms

Das Pankreaskarzinom weist eine steigende Inzidenz auf und wird gemäß aktuellen Einschätzungen 2030 die 2.-häufigste Todesursache unter den bösartigen Tumoren darstellen (McGuigan et al. 2018). Zu den bekannten-nur teilweise beeinflussbaren- Risikofaktoren zählenDie Prognose ist weiterhin schlecht, obwohl multimodale Therapiekonzepte mit Operation und Chemotherapie während der letzten 2 Dekaden vielfach weiterentwickelt werden konnten. Molekularbiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass unterschiedlich aggressive Pankreaskarzinomsubtypen existieren mit entsprechend unterschiedlichem Progress, unterschiedlichem Rezidivverhalten nach einer Resektion und unterschiedlichem Ansprechen auf die verschiedenen Chemotherapiekombinationen (Collisson et al. 2019; Hwang et al. 2022), dies ist aber bisher ohne Relevanz im klinischen Alltag.

Nach wie vor stellt die operative Therapie – wenn vom Tumorstadium her möglich – die einzige Chance auf ein Langzeitüberleben dar. Aufgrund ihrer Komplexität sollten Pankreasoperationen in entsprechenden Zentren mit großem Patientenvolumen durchgeführt werden. Für das optimale Outcome ist sowohl im Hinblick auf den perioperativen Verlauf wie auch auf onkologische Aspekte eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit notwendig.

Uncharakteristische epigastrische Schmerzen sind häufige Beschwerden, die auch gürtelförmig ausstrahlen können. Daneben finden sich bei einem Teil der Patient:innen auch isoliert unpezifische Rückenschmerzen, die oft zunächst zu einer orthopädischen Abklärung führen, bevor die gastroenterologische Diagnostik erfolgt. Sehr häufig werden Gewichtsabnahme bei ausgeprägter Inappetenz und Diarrhöen beklagt, gelegentlich begleitet von Fettstühlen. Bei Tumoren im Pankreaskopf findet sich häufig auch ein schmerzloser Ikterus als Leitsymptom. Zur Abklärung der Beschwerden wird häufig nach orientierender Oberbauchsonografie zunächst eine Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts durchgeführt, die aber oft keinen wegweisenden Befund erbringt. Entscheidend ist eine Computertomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie (MRT), die die Tumordiagnose stellt und zudem die lokale Ausdehnung sowie eine eventuell vorhandene Metastasierung zeigen kann (Abb. 1). Die differenzialdiagnostische Unterscheidung eines chronisch-entzündlichen Prozesses von einem Tumor kann im Einzelfall schwierig sein. Außer durch die Schnittbildgebung kann daher eine endosonografische Einschätzung der lokalen Situation hilfreich sein. Hierbei ist zusätzlich eine histologische Sicherung per Feinnadelpunktion oder Core-Biopsie möglich, die benötigt wird, wenn die Therapie des neu diagnostizierten Pankreaskarzinoms mit einer neoadjuvanten Therapie starten soll. Bei operablen Befunden und typischer Bildgebung sollte keine histologische Sicherung erfolgen. Bei Cholestase mit Ikterus wird meist eine endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikografie (ERCP) – oft mit Einbringen eines Stents in den Ductus hepatocholedochus zur Dekompression des Gallengangsystems – durchgeführt. Diese Maßnahme ist aus chirurgischer Sicht, wenn aufgrund des CT-Befundes eine Operationsindikation besteht (siehe Abschnitt 2.1.), nur dann zur Überbrückung bis zur Operation nötig, wenn eine ausgeprägte Cholestase (Serumbilirubin > 300 μmol/l) oder eine Cholangitis vorliegt, um eine Einschränkung der Leberfunktion mit konsekutiv erhöhtem Risiko einer perioperativen Blutungsproblematik und Wundheilungsstörung zu vermeiden. Bei niedrigeren Bilirubinwerten ist ein kurzfristiger Operationstermin anzustreben, da das operative Outcome durch die präoperative Stentanlage nicht verbessert werden kann, sondern die Routinestenteinlage einen Risikofaktor für das postoperative Auftreten infektiöser Komplikationen darstellt (van der Gaag et al. 2010).

CT-Scan eines menschlichen Abdomens in Querschnittsansicht. Die Abbildung zeigt die inneren Organe, darunter die Nieren und die Wirbelsäule. Ein Bereich ist mit einem Kreis und einem Pfeil markiert, um eine spezifische Anomalie oder Struktur hervorzuheben. Die Darstellung dient der medizinischen Analyse und Diagnose.

Mit der Fragestellung, ob ein operatives Vorgehen möglich ist, sollte die Vorstellung von Patient:innen bei Verdacht auf ein Pankreaskarzinom – sofern keine Metastasen vorliegen – in einem pankreaschirurgischen Zentrum erfolgen, da dessen Erfahrung für die prognostisch entscheidende Radikalität der Resektion bei möglichst geringer postoperativer Morbidität und Mortalität maßgeblich ist (Birkmeyer et al. 2002; Krautz et al. 2018; Lidsky et al. 2017). Hier erfolgt die Diskussion zur Therapieentscheidung unter Berücksichtigung von

Die Indikation zur Resektion eines Pankreastumors wird in erster Linie anhand von CT-Bildern des Abdomens mit arterieller und venöser Kontrastmittelphase sowie oraler Wasserfüllung von Magen und Dünndarm, und (zum kompletten Staging) mit einer CT des Thorax gestellt (Grenacher und Klauss 2009). Zum Ausschluss von Lebermetastasen bei unklarem CT-Befund sollte eine kontrastmittelverstärkte Sonografie (CEUS) bzw. eine MRT durchgeführt werden. Falls ein operatives Vorgehen erwogen werden soll, eignet sich eine MRT nur bedingt zur Primärdiagnostik eines Pankreastumors, da hier dessen Ausdehnung und Gefäßbeteiligung meist weniger exakt als in einer CT abzugrenzen ist. Ziel eines chirurgischen Vorgehens ist die komplette Tumorentfernung mit einer R0-Situation. Anhand der initialen Bildgebung erfolgt daher die Beurteilung, ob der Tumor

Einer neoadjuvanten Therapie beim Pankreaskarzinom kommt aufgrund entscheidender Verbesserungen in der onkologischen wie in der chirurgischen Therapie eine zunehmende Bedeutung zu. Bei ca. 80 % der Patient:innen mit Pankreaskarzinom besteht zum Zeitpunkt der Diagnose keine Indikation zu einem primären operativen Vorgehen, die Kriterien hierzu finden sich in Abschn. 2. Ziel einer Vorbehandlung ist es, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit eine R0- oder R1-Resektion mit geringerer Gefäßbeteiligung und -resektion als bei einer sofortigen Operation nach Diagnosestellung eines Pankreaskarzinoms durchführen zu können, was die Möglichkeit auf Heilung oder zumindest ein längeres Überleben bietet.

Aktuell wird bei einer Borderline-Situation mit arterieller Tumorbeteiligung oft, bei lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom immer und in individuellen Fällen auch bei oligometastasierter Situation eine Chemotherapie in neoadjuvanter Absicht empfohlen. In erster Linie werden gemcitabinbasierte und oxaliplatinbasierte Chemotherapieregime angewandt. Seitdem das modifizierte FOLFIRINOX-Protokoll mit einer deutlich verbesserten Verträglichkeit zur Verfügung steht und im adjuvanten Setting den Goldstandard darstellt, wird dieses häufig auch in der Vorbehandlung von Borderline- und primär irresektabeln Tumoren eingesetzt (Springfeld et al. 2019; Nießen et al. 2022). Eine zusätzliche Radiatio wird gelegentlich bei lokal ausgedehntem Tumorbefall und ungenügendem oder ausbleibendem Ansprechen auf eine Chemotherapie empfohlen, hier gibt es jedoch keinen Standard zu Bestrahlungsmodus und -sequenz. Wird bei einer Borderline-Situation oder einem primär irresektablen Tumor eine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt, ist deren Ziel die Wiedervorstellung des Kasus im chirurgischen Zentrum zur erneuten Evaluation. Hierbei werden bildmorphologische Kriterien in der vergleichenden CT von Thorax und Abdomen (Größenkonstanz bzw. -regredienz, kein Nachweis von neu aufgetretenen Metastasen) sowie ein adäquater Tumormarkerabfall (mindestens um 50 % des Ausgangswertes) als Ansprechen auf die Chemotherapie gewertet, und nach 4–12 Zyklen kann in diesen Fällen eine Exploration mit dem Ziel der Tumorresektion reevaluiert werden. Ein Ansprechen auf die Chemotherapie ist präoperativ bisher anhand der Bildgebung oft nicht abschätzbar, zeigt sich jedoch häufig in einer veränderten Biologie des Tumors, sodass sich statt ehemals vitaler Tumorformationen (v. a. entlang der großen Gefäße) lediglich narbig-fibrotisches Gewebe findet. Dieses Regressionsverhalten der Tumorbiologie erlaubt intraoperativ häufig den Erhalt z. B. von Arterien, da der Tumor von diesen „abgeschält“ werden kann (sog. „arterial divestment“, Schneider et al. 2021). Daher sollten Patient:innen nach neoadjuvanter Therapie auch dann immer im Rahmen einer chirurgischen Exploration evaluiert werden, wenn bildmorphologisch kein eindeutiges Ansprechen besteht. Lediglich bei klarem Tumorprogress oder technischer Irresektabilität (v. a. bei zu weit in der Mesenterialwurzel gelegener Gefäßbeteiligung) sollte dies nicht erfolgen. Insgesamt kann bei ca. 40–60 % der vorbehandelten Personen schließlich eine radikale Resektion durchgeführt werden (Hackert et al. 2016; Klaiber und Hackert 2020). Zur optimalen Dauer der Vorbehandlung gibt es noch keine klare Datenlage (Nießen et al. 2022; Springfeld et al. 2019).

Die Resektion des Pankreaskarzinoms stellt den einzigen kurativen Therapieansatz dar. Ziel muss gemäß den interdisziplinären deutschen S3-Leitlinien die komplette Tumorentfernung im Sinne einer R0-Resektion sein (Seufferlein et al. 2022). Dies lässt sich jedoch lediglich bei ca. 20 % der Betroffenen erreichen, da der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose meist schon lokal fortgeschritten ist (Klaiber und Hackert 2020). In den vergangenen 2 Dekaden hat die neoadjuvante Vorbehandlung des Pankreaskarzinoms erheblich an Bedeutung gewonnen und erlaubte bzw. erforderte auch einige Weiterentwicklung im chirurgischen Therapieansatz.

Allgemein gesehen werden Pankreastumoren entsprechend ihrer Lage im Pankreas operiert:

Laparoskopische Operationsverfahren haben sich in der onkologischen Pankreaschirurgie bisher nicht allgemein durchgesetzt. Einzelne Zentren berichten über größere Serien mit vergleichbaren Raten an R0-Resektionen und Anzahl der entfernten Lymphknoten (Mehrabi et al. 2015; Nickel et al. 2020). Dennoch bleibt bislang unklar, ob Tumorpatient:innen von dem geringeren Blutverlust und einer möglicherweise schnelleren Rekonvaleszenz bei meist längeren Operationszeiten beim laparoskopischen Verfahren profitieren, und ob die Langzeitergebnisse vergleichbar mit den offenen Verfahren sind (Nickel et al. 2020). Zunehmend werden bei Eingriffen wegen Pankreaskarzinoms auch roboterassistierte Operationsverfahren angewandt. Vorteile gegenüber laparoskopischen und offenen Eingriffen sind bisher aber anhand von Metaanalysen bzw. Registerstudien nicht nachgewiesen (van Hilst et al. 2019a, b; Kamarajah et al. 2020; Nassour et al. 2020). Die Ergebnisse zeigen andererseits auch keine Nachteile, weder hinsichtlich onkologischer Radikalität und Überleben, noch bezüglich perioperativer Risiken. Auch hier zeichnet sich ab, dass die Patient:innen von einem geringeren intraoperativen Blutverlust und einem kürzeren Krankenhausaufenthalt mit schnellerer Rekonvaleszenz profitieren. Die bisherige Datenlage stützt sich jedoch auf die genannten Analysen von sehr heterogenen Parametern, und bisher gibt es keine randomisiert kontrollierten Studien, sodass eine abschließende Bewertung von roboterassistierten Eingriffen bei Pankreaskarzinom noch nicht möglich ist.

Wird nach neoadjuvanter Therapie im Rahmen einer Exploration festgestellt, dass aufgrund der ausgedehnten Gefäßbeteiligung keine sinnvolle Möglichkeit einer Tumorresektion besteht, kann in Einzelfällen eine irreversible Elektroporation (IRE) erwogen werden mit dem Ziel einer nichtthermischen Tumorzellzerstörung (Heger et al. 2021).

Bei unkompliziertem postoperativem Verlauf ist nur eine kurze (maximal 1- bis 2-tägige) Überwachung auf der Intensivstation notwendig. Nach Übernahme auf Normalstation erfolgt die schrittweise Mobilisation sowie der gezielte Kostaufbau. Hierbei werden Schulungen für die Substitution von Pankreasenzymen bei jeder Mahlzeit durchgeführt, welche zumindest für die ersten postoperativen Monate bei allen Patient:innen erforderlich ist. Die Dosierung erfolgt bedarfsadaptiert. Zur besseren Resorption der Enzyme sowie im Falle einer Gastrojejunostomie nach partieller Pankreatikoduodenektomie zum Schutz der Anastomose ist die Einnahme eines Protoneninhibitors indiziert (Sulieman et al. 2020). Regelmäßige Blutzuckerkontrollen sind obligat. Der nach totaler Pankreatektomie immer resultierende pankreoprive Diabetes mellitus bedarf häufig der initialen Blutzuckereinstellung unter stationären Bedingungen sowie der langfristigen Betreuung durch einen erfahrenen Diabetologen, wobei die Betroffenen insbesondere auf die Gefahren einer Hypoglykämie hingewiesen werden müssen. Anders als in der Behandlung des Typ-II-Diabetes sind auch deutlich erhöhte Hämoglobin A1c (HbA_1C-) Werte zu tolerieren. Bis zu 45 % der partiell Pankreatikoduodenektomierten leiden vorübergehend unter einer verzögerten Magenentleerung („delayed gastric emptying“, DGE) (Welsch et al. 2010). Nach gastroskopischem Ausschluss einer Anastomosenstenose der Gastrojejunostomie erfolgt die medikamentöse Therapie mit Prokinetika (Metoclopramid, Erythromycin) unter gleichzeitiger Entlastung mit einer Magensonde.

Insuffizienzen können prinzipiell an allen Anastomosen nach partieller Pankreatikoduodenektomie auftreten (Pankreatikojejunostomie, Hepatikojejunostomie, Gastro- bzw. Duodenojejunostomie). Am häufigsten ist hierbei die Pankreasanastomose betroffen. Meist können diese Komplikationen konservativ und radiologisch-interventionell durch Drainageneinlage zur Sekretableitung beherrscht werden. Nur bei komplizierten Fisteln, die sehr selten nach Pankreatikoduodenektomie im Sinne einer nicht beherrschten Sepsis oder einer Arrosionsblutung, die nicht interventionell-angiografisch therapiert werden kann, auftreten, wird eine Reoperation notwendig. Diese bedeutet in der Regel die chirurgische Blutungskontrolle und Restpankreatektomie zur Fokussanierung (Loos et al. 2022b).

Postoperative Pankreasfisteln nach Pankreaslinksresektion treten dagegen wesentlich häufiger auf (in ca. 30 % der Fälle), unabhängig von der Resektions- und Nahttechnik, verlaufen aber meist unkompliziert (Diener et al. 2011b; Hackert und Büchler 2012). Sie bedürfen dementsprechend des längeren Belassens oder ebenfalls der CT-gesteuerten Neuanlage einer Drainage.

Im Gegensatz zur neoadjuvanten Chemotherapie existieren zur adjuvanten Therapie nach erfolgter R0- oder R1-Resektion klare Empfehlungen in Leitlinien aufgrund der Ergebnisse großer Studien (Seufferlein et al. 2022). Vor 20 Jahren bereits konnte in der ESPAC-1-Studie die Wirksamkeit von 5-Fluoruracil (5-FU) demonstriert werden, eine postoperative Bestrahlung erbrachte dagegen keinen Vorteil (Neoptolemos et al. 2001). In der Fortsetzungsstudie ESPAC-3(v2) konnte außerdem ein gleichwertiger Effekt von 5-FU/Folinsäure zu Gemcitabin bei geringerem Nebenwirkungsprofil von Gemcitabin gezeigt werden (Neoptolemos et al. 2010), sodass bis 2016 als Goldstandard Gemcitabin Mono für 6 Monate empfohlen wurde. In ESPAC-4 dann zeigte sich die Kombination mit Capecitabin der Monotherapie mit Gemcitabin überlegen (Neoptolemos et al. 2017), und fast gleichzeitig ergaben die Ergebnisse der PRODIGE-Studie, dass das beste Überleben nach Resektion eines Pankreaskarzinoms durch eine Chemotherapie mit dem modifizierten FOLFIRINOX-Schema zu erreichen ist (Conroy et al. 2018). Dies stellt seitdem den Standard dar, mit Anwendung alle 2 Wochen über 6 Monate. Alternativ wird Gemcitabin in Kombination mit Capecitabin oder nab-Paclitaxel gegeben (Springfeld et al. 2019; Tempero et al. 2021).

Bisher gibt es in Deutschland keine Leitlinienempfehlung zur postoperativen Nachsorge des Pankreaskarzinoms (Seufferlein et al. 2022), obwohl Rezidive häufig asymptomatisch sind und somit früher im Rahmen einer strukturierten Nachsorge erkannt und behandelt werden können (Tjaden et al. 2016). In einigen Zentren werden vierteljährliche Kontrollen mittels CT, Anamnese, körperlicher Untersuchung und Laborbestimmung (Blutbild, Elektrolyte, Leber-, Nieren- und Pankreaswerte, C-reaktives Protein (CRP), HbA_1C, Tumormarker CEA und CA 19-9 sowie der fettlöslichen Vitamine) durchgeführt. Nach 2 Jahren Rezidivfreiheit können die Intervalle auf halbjährlich verlängert werden. Im Rahmen der Untersuchungstermine ist neben der Tumornachsorge auch auf Folgen der exokrinen und endokrinen Funktionsverluste nach Resektionen am Pankreas zu achten. Ein pankreopriver Diabetes mellitus, also ein resektionsbedingter Insulinmangel, tritt in ca. 20 % der Fälle nach Pankreaslinksresektion und in ca. 5 % nach Pankreatikoduodenektomie auf. In diesen Fällen sollte frühzeitig mit Insulin substituiert werden. Durchfälle, Blähungen und Malabsorption als Folge der resektionsbedingt eingeschränkten exokrinen Funktion erfordern oft die lebenslange individuell bedarfsadaptierte Einnahme von Pankreasenzymen zu jeder Mahlzeit. Eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit ist auch hier für ein langfristiges optimales Outcome unter Berücksichtigung der Lebensqualität operierter Pankreaskarzinompatient:innen notwendig (Tjaden et al. 2016).

Um bei Pankreaskarzinompatient:innen ein Langzeitüberleben zu erreichen, stellt die Kombination von chirurgischer Tumorresektion und Chemotherapie die einzige Option dar. Das 5-Jahres-Überleben liegt in großen Serien bei 25–30 %. Dabei ist von entscheidender prognostischer Bedeutung, eine möglichst komplette Tumorentfernung (R0-Situation) zu erzielen. In Tab. 1 sind die Überlebensdaten nach Pankreasresektion in heterogenen Kollektiven mit unterschiedlichen Fragestellungen aus den vergangenen 10 Jahren aufgeführt. Insbesondere die ESPAC 4- und die PRODIGE-Studie (Neoptolemos et al. 2017; Conroy et al. 2018) haben einen wichtigen Fortschritt in der multimodalen Behandlung von Pankreaskarzinomen bedeutet (Springfeld et al. 2019). Weitere Forschungsbemühungen sind jedoch notwendig, insbesondere auch hinsichtlich zielgerichteter Therapien zur Unterstützung der Standardchemotherapieregime, um das Langzeitüberleben von Pankreaskarzinompatient:innen entscheidend verbessern zu können.

Angesichts der schlechten Prognose ist die Früherkennung von Risikokonstellationen von großer Bedeutung, insbesondere beim Management von Menschen mit IPMN (intraduktale papillär muzinöse Neoplasie) und MCN (muzinös zystische Neoplasie). Diese werden mit zunehmender Inzidenz diagnostiziert und bieten die Chance zur rechtzeitigen Resektion entweder im noch prämalignen oder in einem sehr frühen Tumorstadium, was oft parenchymschonende Resektionen erlaubt und zu einer exzellenten Langzeitprognose führt (Tjaden et al. 2021; Torphy et al. 2020).

Nach Resektion eines Pankreaskarzinoms ist mit einer erneuten Tumormanifestation in Form eines Lokalrezidivs oder metachroner Organmetastasen (z. B. Leber, Lunge, Peritoneum) innerhalb von 2–3 Jahren bei ca. 70 % der Betroffenen zu rechnen (Groot et al. 2018; Tanaka et al. 2019; Kovač et al. 2019). In großen Kollektiven liegt die Rate eines isolierten Lokalrezidivs bei 25–35 % (Jones et al. 2019; Zambirinis et al. 2022). In der CT ist die Differenzialdiagnose zwischen Rezidiv und unspezifischer postoperativer Weichgewebsreaktion häufig schwierig. In der Regel wird zunächst eine erneute Chemotherapie empfohlen, insbesondere bei einem frühen Lokalrezidiv innerhalb der ersten 2 Jahre nach Resektion. Bei späteren Lokalrezidiven bzw. nach entsprechender Vorbehandlung ist bei bis zu 70 % der Patient:innen eine Resektion möglich (Strobel et al. 2013). Retrospektive Untersuchungen konnten sogar ein Langzeitüberleben von bis zu 47 Monaten nach Resektion eines Lokalrezidivs (oder auch per sog. video-assisted toracoscopic surgery (VAT)S bei singulären pulmonalen Metastasen) mit geringer Morbidität und Mortalität zeigen (D’Haese et al. 2020). Die Aussagekraft der aktuellen Literatur ist allerdings limitiert, da aufgrund der geringen Fallzahlen keine prospektiven randomisierten Studiendesigne möglich sind.