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Publiziert am: 28.07.2015

Neuroendokrine Neoplasien des Rektums

Verfasst von: Birgit Cremer und Martin Anlauf

Der Begriff neuroendokrine Neoplasie (NEN) umfasst eine heterogene Gruppe von Tumoren, die lediglich 0,49 % aller Malignome ausmachen und von äußerst variabler Dignität sind. Bei den rektalen neuroendokrinen Neoplasien handelt es sich meist um hochdifferenzierte neuroendokrine Tumoren (NET). Diese werden häufig inzidentell gefunden, sind asymptomatisch, prognostisch meist günstig und zeigen in der Regel keine funktionelle (endokrinologische) Aktivität. Eine durch den Tumor verursachte Obstruktion des Rektums ist selten. Neben der initialen vollständigen körperlichen Untersuchung sowie der ausführlichen Anamnese wird ein Standardlabor inklusive dem Tumormarker Chromogranin A sowie dem pankreatisches Polypeptid abgenommen. Die Mehrheit der rektalen neuroendokrinen Neoplasien werden mittels endoskopischer Biopsie diagnostiziert. Die einzige kurative Option ist die komplette Resektion im lokalisierten Stadium. Sowohl die Therapie als auch die Nachsorge richten sich nach einer Risikostratifizierung, die dem Metastasenrisiko entspricht.

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Definition
Klassifikation
Pathologie
Epidemiologie
Klinik
Diagnostik
Differenzialdiagnostik
Therapie
Verlauf und Prognose
Nachsorge

Definition

Der Begriff neuroendokrine Neoplasie (NEN) umfasst eine heterogene Gruppe von Tumoren, die lediglich 0,49 % aller Malignome ausmachen und von äußerst variabler Dignität sind. Ursprung dieser Neoplasien ist das diffuse neuroendokrine System. Entarten diese Zellen, entsteht eine neuroendokrine Neoplasie, deren Zelle sowohl Merkmale endokriner als auch neuronaler Zellen aufweist. Charakteristisch für neuroendokrine Neoplasien sind die Expression genereller neuroendokriner Marker (Chromogranin A, Synaptophysin) und häufig auch die Expression zelltypspezifischer Peptidhormone und/oder biogener Amine. Bei den rektalen neuroendokrinen Neoplasien handelt es sich meist um (hochdifferenzierte) neuroendokrine Tumoren (NET). Diese werden häufig inzidentell gefunden, sind prognostisch meist günstig und zeigen in der Regel keine funktionelle (endokrinologische) Aktivität.

Seltener finden sich im Rektum klein- oder großzellige (gering differenzierte) neuroendokrine Karzinome (NEC), die eine ebenso schlechte Prognose haben wie im Kolon. Sehr selten handelt es sich um gemischte adenoneuroendokrine Karzinome (MANEC). Auch diese hoch aggressiven neuroendokrinen Neoplasien sind endokrinologisch meist stumm (funktionelle Inaktivität). Eine Assoziation mit hereditären Syndromen ist nicht bekannt.

Klassifikation

WHO-Klassifikation

Für die neuroendokrinen Neoplasien gibt es mehrere Einteilungsprinzipien: Zunächst wurden diese Neoplasien nach embryogenetischen Gesichtspunkten nach einer Klassifikation aus dem Jahr 1963 in „Foregut“- (Lunge, Magen, Duodenum, oberes Jejunum und Pankreas), in „Midgut“- (unteres Jejunum, Ileum, Appendix, Caecum, Colon ascendens) und in „Hindgut“- (Kolon, Rektum) Tumoren unterteilt. Diese Klassifikation erfasst jedoch nicht mehr das heutige Verständnis der sehr heterogenen Tumorbiologie.

Die Einteilung der neuroendokrinen Neoplasien des gastroenteropankreatischen (GEP) Systems erfolgt daher vereinheitlicht nach der seit 2010 gültigen WHO-Klassifikation. Diese legt die spezifische Lokalisation einer neuroendokrinen Neoplasie im Verdauungstrakt zugrunde (Magen, Duodenum und oberer Dünndarm, Pankreas, unterer Dünndarm, Appendix und Kolorektum). Die rektalen neuroendokrinen Neoplasien sind somit unter den NEN des Dickdarms subsumiert. Das proliferationsbasierte Grading und die generelle Einteilung der neuroendokrinen Neoplasien entsprechend ihrer Differenzierung ist für alle NEN des Verdauungstraktes mit der neuen WHO-Klassifikation einheitlich standardisiert (Tab. 1).

Tab. 1

Systematik der Tumorpathologie der neuroendokrinen Neoplasien entsprechend der WHO-Klassifikation 2010 (Rindi et al. 2010)

Neuroendokriner Tumor (NET) (gut differenzierte Neoplasie)	G1 (Ki67-Index ≤2 %)
	G2 (Ki67-Index 3–20 %)
	G3 (Ki67-Index >20 %)
Neuroendokrines Karzinom (NEC) (schlecht differenzierte Neoplasie)	G3 – kleinzellig
	G3 – großzellig
„Mixed adenoneuroendocrine carcinoma“ (MANEC)	≥30 % Adenokarzinom und ≥30 % neuroendokrines Karzinom
Hyperplasie und Präneoplasie

Mittels des proliferationsbasierten Gradings (Tab. 2) wird die Gruppe der neuroendokrinen Tumoren in G1-Tumoren und in die proliferationsaktiveren G2-Tumoren unterteilt. Sehr selten sind neuroendokrine Neoplasien mit einer hohen Wachstumstendenz (G3), aber histologisch guter Differenzierung, die sog. G3-NET. Die Gruppe der neuroendokrinen Karzinome sind definitionsgemäß stets hochproliferativ, also immer G3. MANEC zeigen nahezu immer eine hohe Proliferation (G3), da der neuroendokrine Anteil oft aus einem klein- oder großzelligen neuroendokrinen Karzinom besteht.

Tab. 2

Proliferationsbasierte Gradierung von neuroendokrinen Neoplasien des gastroenteropankreatischen Systems nach WHO 2010 (Rindi et al. 2006; 2007)

Grad	Mitosezahl (10 HPF)*	Ki67-Index (%)**
G1	<2	≤2
G2	2–20	3–20
G3	>20	<20

*10 HPF („high power fields“) = 2 mm²

**MIB-1/Ki67-Antikörper: % von 2000 Zellen im Bereich der stärksten Proliferation (sog. Hot-Spot-Region)

TNM-Klassifikation

Die WHO-Klassifikation wird beim klinischen Staging ergänzt durch das organspezifische TNM-Klassifikationsystem der UICC (Sobin et al. 2010). Ausgehend von den T-, N- und M- Kategorien werden hierbei klinische Stadiengruppierungen vorgenommen. Die Kriterien zur TNM-Einteilung variieren dabei je nach Ursprungsorgan (Tab. 3).

Tab. 3

TNM-Klassifikation für neuroendokrine Neoplasien des Rektums

Stadium	T	N	M
0	Tis	N0	M0
Ia	T1a	N0	M0
Ib	T1b	N0	M0
IIa	T2	N0	M0
IIb	T3	N0	M0
IIIa	T4	N0	M0
IIIb	Jedes T	N1	M0
IV	Jedes T	Jedes N	M1

Rektale neuroendokrine Neoplasien haben in den letzten Jahren deutlich an Häufigkeit zugenommen. Dies liegt wahrscheinlich an der Einführung der Vorsorgekoloskopie. Hierbei werden nicht nur kolorektale Adenome bzw. Adenokarzinome früh erkannt, sondern eben auch häufig sehr kleine rektale neuroendokrine Neoplasien inzidentiell diagnostiziert. Die rektalen neuroendokrinen Neoplasien sind häufig kleine gut differenzierte NET-G1, die aufgrund ihrer geringen Größe bei Erstdiagnose nur selten metastasiert sind. Etwa 92 % befinden sich im Stadium I.

Pathologie

Die histopathologische Diagnosestellung erfolgt meist durch eine endoskopisch gewonnene Biopsie aus dem Primarius oder sehr selten, bei metastasierter Erkrankung, mittels Sonographie- oder Computertomographie(CT)-gesteuerter Leber- bzw. Lymphknotenbiopsie. Neben der konventionellen Histopathologie spielt die Immunhistochemie bei allen neuroendokrinen Neoplasien eine wichtige Rolle. Die obligate Pathologiebasisdiagnostik umfasst neben der konventionellen Histologie die kombinierte Anwendung der Färbungen gegen die generellen neuroendokrinen Markerproteine Chromogranin A und Synaptophysin sowie die Bestimmung des Ki67-Index mittels MIBI-Antikörper oder Ki67-Antikörper. Trotz der Präsenz von großen neurosekretorischen Granula sind rektale neuroendokrine Neoplasien meist Chromogranin-A-negativ.

Bei den rektalen neuroendokrinen Neoplasien handelt es sich meist um hochdifferenzierte, innerhalb der Submukosa gelagerte Tumoren. Histologisch sind eine monomorphe hochdifferenzierte Zytologie und eine hochdifferenzierte trabekuläre Architektur nachweisbar.

Der Proliferationsindex ist niedrig (meist G1). Die rektalen neuroendokrinen Neoplasien entstehen aus den L-Zellen (distales Kolon und Rektum), die dadurch charakterisiert sind, dass sie „glucagon-like peptide“ (GLP), pankreatisches Polypeptid sowie PYY (Peptid YY) produzieren. Endokrinologisch tritt diese Peptidhormonexpression jedoch nicht in Form eines klinisch relevanten Syndroms in Erscheinung.

Höherproliferative neuroendokrine Tumoren (G2-NET) mit einem Ki67-Index zwischen 3 und 20 % sind ebenso wie gering differenzierte neuroendokrine Karzinome selten.

Eine Assoziation mit hereditären Syndromen ist nicht bekannt (Abb. 1).

Epidemiologie

Die Inzidenz der neuroendokrinen Neoplasien allgemein wird derzeit mit etwa 1–5/100.000 Einwohnen/Jahr angegeben. Nach der US-amerikanischen Surveillance Epidemiology and End Results Registers (SEER-Register) stieg die Inzidenz neuroendokriner Tumoren von 10,9 auf 52,4 pro eine Millionen Einwohner zwischen 1973 und 2004 (Modlin et al. 2008; Yao et al. 2008).

Die Inzidenz der rektalen neuroendokrinen Neoplasien zeigte in den letzten Jahren ebenfalls einen deutlichen Anstieg: die SEER Datenbank zählte 2004 0,86 rektale NEN pro 100.000 Einwohner pro Jahr, im Jahr 1973 waren es hingegen nur 0,2/100.000 Einwohner/Jahr, was einer Zunahme von fast 1000 % in den letzten 30 Jahren entspricht (Scherübl und Klöppel 2009). Im Vergleich zu der amerikanischen Datenbank machen die rektalen neuroendokrinen Neoplasien in Europa prozentual auf alle NEN mit 5–14 % einen etwas geringeren Anteil aus. Es wird vermutet, dass die echte Inzidenz auch in Europa höher liegt und die Unterschätzung der unvollständigen Meldung der benignen, meist inzidentell detektieren rektalen neuroendokrinen Tumoren geschuldet ist. In japanischen Studien hingegen beanspruchen die rektalen neuroendokrinen Neoplasien sogar einen Anteil von 60–89 % aller gastroenteropankreatischen NEN. Auch in den USA zeigen sich Unterschiede bezüglich der Inzidenz zwischen den Bevölkerungsgruppen, in der afroamerikanischen und asiatischen Bevölkerung liegt die Inzidenz höher als in der kaukasischen. Das durchschnittliche Alter bei Diagnose liegt bei 56,2 Jahren (Modlin et al. 2008; Yao et al. 2008).

Es ist anzunehmen, dass eine Ursache für die Zunahme der Inzidenz rektaler neuroendokriner Neoplasien die Einführung der Vorsorgekoloskopie ist. Bei 50.148 Vorsorgekoloskopien wurden in 0,05 % ein Rektum-NEN gefunden (Kaminski und Regula 2007).

Patienten, die an einem Rektum-NEN erkrankt sind, haben ein 10–22 % erhöhtes Risiko an einem Zweitmalignom (syn- oder metachron) zu erkranken (Kwaan et al. 2008). Die Ursache hierfür ist nicht bekannt. Diskutiert wird jedoch, ob es möglicherweise am Vorliegen gemeinsamer prädisponierender Faktoren wie Diabetes mellitus und Adipositas liegt.

Klinik

Die Mehrzahl der rektalen neuroendokrinen Neoplasien sind asymptomatisch und stellen wie bereits beschrieben Zufallsbefunde im Rahmen einer Endoskopie dar. Das Vorliegen eines Karzinoidsyndroms ist aufgrund der Rarität von serotoninproduzierenden neuroendokrinen Tumoren im Rektum sehr selten und liegt <1 % (Scherubl et al. 2009). Die von den L-Zellen produzierten Hormone sind das „glucagon-like peptide“ (GLP) sowie das pankreatische Polypeptid (PP), beide rufen keine spezifischen klinischen Symptome hervor.

Symptomatische rektale neuroendokrine Neoplasien äußern sich mittels unspezifischer Symptome, wie beispielsweise peranalem Blutabgang, Obstipation, Stuhlunregelmäßigkeiten, Gewichtsverlust oder anorektalem Missempfinden. Eine durch den Tumor verursachte Obstruktion des Rektums ist eher selten.

Metastsasierte Erkrankungen können sich mittels Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Hepatomegalie, Gewichtsverlust bis hin zur Anorexie sowie Fatigue bemerkbar machen.

Diagnostik

Labor

Neben der initialen vollständigen körperlichen Untersuchung sowie der ausführlichen Anamnese inklusive Familienanamnese wird ein Standardlabor (Elektrolyte, Leberwerte, Nierenwerte, Laktatdehydrogenase, C-reaktives Protein, kleines Blutbild, Schilddrüsenparameter, Gerinnung) inklusive dem Tumormarker Chromogranin A (CgA) abgenommen.

Da es sich meist nicht um serotoninproduzierende Tumoren handelt (es sei denn, es liegt klinisch ein Karzinoidsyndrom vor), sollte routinemäßig keine Untersuchung des 24-Stunden-Sammelurin auf 5-Hydroyindolessigsäure (5-HIES) durchgeführt werden.

Lediglich bei Vorliegen eines Karzinoidsyndroms (Kap. Neuroendokrine Neoplasien des Jejunums und Ileums) sollte eine Bestimmung des Serotoninabbauprodukts im angesäuertem 24-Stunden-Sammelurin durchgeführt werden. Neben der Bestimmung des CgA-Serumwertes kann fakultativ die Messung des pankreatischen Polypeptids, der prostataspezifischen sauren Phosphatase (PAP) sowie des β-HCG-Wertes (humanes Choriongonadotropin) vorgenommen werden.

Endoskopie

Die Mehrheit der rektalen neuroendokrinen Neoplasien werden mittels endoskopischer Biopsie diagnostiziert. Neuroendokrine Neoplasien des Rektums sind meist klein (90 % <2 cm), polypös, gut beweglich und mit einem gelblichen Schimmer belegt. Sie liegen meist 4–20 cm von der Linea dentata entfernt und befinden sich häufig an der anterioren bzw. lateralen Rektumwand. Meist handelt es sich um solitäre Tumoren. In 2–4,5 % der Fälle können die submukosal gelegenen Tumoren jedoch multiple rektale neuroendokrine Tumoren vorliegen (Scherubl et al. 2009; Mandair und Caplin 2012).

Die Zangenbiopsie führt selbst bei kleinen Polypen (≤5 mm) aufgrund des submukösen Wachstums histologisch häufig zu einer unvollständigen Abtragung und sollte daher unterlassen werden. Außerdem erschwert eine Zangenabtragung in darauffolgenden Endoskopien das Auffinden der verbliebenen Tumoranteile (Scherübl und Köppel 2009). Aus diesem Grund sollten auch Tumoren <1 cm in der tiefen Submukosa abgetragen werden, um möglichst bei der ersten Intervention eine R0-Resektion zu erreichen. Bei der Detektion eines Polypen unabhängig von seiner Größe wird eine ligatur- oder kappenunterstützte endoskopische Mukosaresektion (EMR-L, EMR-C) oder sogar eine endoskopische Submukosadissektion (ESD) angestrebt. Wenn dennoch eine Zangenbiopsie oder eine einfache Schlingenbiopsie vorgenommen wird, sollte aufgrund des hohen Risikos einer unvollständigen Resektion oder einer Rx-Situation die Stelle zur eventuellen Nachresektion markiert werden bzw. die Abtragungsstelle im Befundtext genau beschrieben sein. Zeigt die polypöse Läsion Schleimhauteinsenkungen bzw. oberflächliche Ulzerationen, kann dies ein Hinweis für ein hohes Metastasierungspotenzial sein und sollte nicht mittels einfacher Schlingenresektion abgetragen werden. Eine vollständige hohe Koloskopie sollte zum Ausschluss weiterer Läsionen immer durchgeführt werden.

Endoskopischer Ultraschall

Mittels endoskopischem Ultraschall (EUS) kann die Infiltrationstiefe des Tumors (T1, T2 und T3) bestimmt werden sowie eine Aussage über den pararektalen Lymphknotenstatus getroffen werden. Die Sensitiviät des EUS liegt bei 87–93 %. Der EUS ist somit in Kombination mit der Endoskopie eine wichtige Untersuchung und wegweisend für die Therapieentscheidung und sollte stets durchgeführt werden.

Bildgebung

Handelt es sich in der histologischen Begutachtung um einen vollständig abgetragenen Tumor (R0-Resektion), der <1 cm groß ist und eine niedrige Wachstumstendenz besitzt (Proliferationsindex Ki67 ≤2 %; d. h. G1-NET) ist entsprechend den ENETS-Leitlinien 2012 (Mandair und Caplin 2012) keine weitere Bildgebung notwendig.

Handelt es sich jedoch um einen nicht vollständig abgetragenen Tumor (R1 oder Rx) oder um eine Tumorgröße >1 cm, einen G2-Tumor, endoskopisch sichtbare Ulzerationen der Schleimhaut oder einen auffälligen Lymphknoten im EUS oder einer histologisch nachgewiesenen Lymphgefäß- oder Angioinvasion, sollte ein Kontrastmittel-CT oder -MRT des Beckens inklusive einer Kontrastmittelfüllung des Rektums vorgenommen werden. Hier kann der Lymphknotenstatus, der außerhalb der Reichweite des EUS liegt, beurteilt werden und somit eine Aussage zur TNM-Klassifikation vorgenommen werden (T-Stadium, N-Stadium).

Liegt einer der genannten Risikofaktoren vor, empfiehlt sich zum Ausschluss einer Fernmetastasierung wenn möglich eine Somatostatinrezeptor-basierte nuklearmedizinische Bildgebung. Die höchste Sensitivität liegt für das DOTATATE/DOTATOC-PET-CT vor. Als funktionelle Bildgebung bietet sich im Falle einer hochproliferativen Neoplasie eher ein Fluordesoxyglukose(FDG)-PET als ein DOTATATE-PET-CT an.

Zur genauen Beurteilung der Leber sollte ein leberspezifisches MRT (diffusionsgewichtet und leberspezifisches Kontrastmittel) durchgeführt werden. Ist kein Somatostatinrezeptor-PET-CT verfügbar oder handelt es sich um einen proliferationsaktiven Tumor (Ki67-Index ab 20 %), sollte eine Dünnschicht-CT des Thorax und des Abdomens sowie ein MRT der Leber veranlasst werden.

Der transabdominelle Ultraschall hat in diesem Setting eine geringere Sensitivität als die oben genannten Untersuchungsmethoden und wird empfiehlt sich daher nicht.

Differenzialdiagnostik

Bei Nachweis eines rektalen Polypen sollten mittels histologischer Untersuchung andere Differenzialdiagnosen wie beispielsweise das Adenokarzinom oder das rektale Adenom ausgeschlossen werden (Abschn. 3).

Therapie

Chirurgische und endoskopische Therapie

Die einzige garantierte kurative Option ist die komplette Resektion im lokalisierten Stadium. Der Nutzen einer radikalen Chirurgie im regional metastasiertem Stadium ist derzeit noch unklar. Neben der Tumorgröße ist die Infiltration der Muscularis propria ein Hinweis auf ein aggressives Tumorverhalten. Außerdem sollte zur Beurteilung des Tumorverhaltens zusätzlich noch die Proliferationsaktivität in der Histologie (Mitoserate bzw. Ki67-Index) sowie die Lymph- und Angiogefäßinvasion herangezogen werden. Ziel ist die R0-Resektion, die entweder endoskopisch oder chirurgisch erreicht werden kann. Generell kann man bei der Planung der Therapie die rektalen neuroendokrinen Neoplasien in folgende Subgruppen unterteilen:

Neuroendokrine Tumoren <1 cm
Neuroendokrine Tumoren 1–2 cm
Neuroendokrine Tumoren >2 cm, neuroendokrine Karzinome und neuroendokrine Tumoren mit Risikofaktoren.

Neuroendokrine Tumoren <1 cm

Diese Subgruppe macht mit einem Anteil von 66–80 % die größte der rektalen neuroendokrinen Neoplasien aus und birgt ein Metastasenrisiko von <3 %. Wenn bei einer Koloskopie ein submuköser rektaler Tumor ≤1 cm entdeckt wird und mittels EUS die Infiltration der Muscularis propria ausgeschlossen wurde, kann dieser in der gleichen Untersuchung aus diagnostischen und therapeutischen Gründen endoskopisch durch eine endoskopische Mukosaresektion abgetragen werden. Häufig angewandte Verfahren sind hierbei die endoskopische Schlingenresektion (EMR), die saugkappenunterstützte endoskopische Mukosaresektion (EMR-C) sowie die gummibandunterstützte Mukosaresektion (EMR-L).

Da die rektalen neuroendokrinen Neoplasien meist Submukosatumoren sind, ist die Abtragung mittels Biopsiezange selbst bei Tumoren ≤5 mm oft unvollständig oder zumindest histologisch nicht sicher nachzuweisen (Rx) und sollte daher bei Verdacht auf einen neuroendokrinen Tumor unterlassen werden. Das bevorzugte endoskopische Verfahren ist daher die EMR-C, da sie der einfachen Schlingenabtragung bezüglich der R0-Resektion überlegen ist (Schlingenabtragung 53–80 %, Kappenresektion 100 %) (Mashimo et al. 2008; Zhao et al. 2012). Für die endoskopische Submukosadissektion (ESD), die angesichts der häufigen Submukosainfiltration ein sinnvolles Verfahren darstellt, wurden R0-Resektionsraten von bis zu 100 % berichtet. Die ESD kann allerdings zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht als Standardverfahren angesehen werden, da dieses Verfahren zum einen sehr zeitaufwendig ist und zum anderen viel Expertise des Untersuchers voraussetzt. Nach erfolgter R0-Resektion und bei fehlendem Nachweis pathologischer Lymphknoten im EUS ist eine weitere Akutdiagnostik nicht erforderlich.

Liegen Hinweise für eine Infiltration der Muscularis propria vor, ist die einfache Polypektomie einer mikrochirurgischen Vollwandresektion (transanale endoskopische Mukosaresektion, TEM) unterlegen. Eine aggressive Chirurgie, beispielsweise eine anteriore Rektumresektion, führt bei Läsionen ≤1 cm ohne Risikofaktoren zu keinem höheren Nutzen, im Gegenteil erhöht es die Gefahr von therapieassoziierten Komplikationen sowie anschließenden Einschränkungen der Lebensqualität.

Wird histologisch eine Infiltration der Lymph- oder Blutgefäße oder aber der Muscularis propria nachgewiesen, sollte zweizeitig eine Lymphknotendissektion erfolgen (Tsukamoto et al. 2008).

Obwohl der natürliche Verlauf von unvollständig abgetragenen neuroendokrinen Tumoren in den meisten Fällen unkompliziert ist, sind doch Lokalrezidive bzw. Fernmetastasierungen nach inkompletten Resektionen beschrieben worden (Scherübl und Klöppel 2009). Handelt es sich also um einen unvollständig abgetragenen Tumor, sollte ein Staging mittels EUS (wenn noch nicht erfolgt) sowie ein CT/MRT und eine Somatostatinrezeptorbildgebung (Abschn. 6.4) erfolgen. Ist eine Metastasierung ausgeschlossen, kann dann die vollständige endoskopische Resektion erfolgen. Es sollte jedoch unbedingt schnell gehandelt werden, denn die Abtragungsstellen werden rasch reepithelialisiert und sind dann nicht mehr auffindbar. Aus diesem Grund wird auch die Markierung bei einfachen Abtragungen von Polypen empfohlen (Abschn. 6.2). Ein weiteres Problem ist neben dem Wiederfinden die Vernarbung des Gewebes.

Neuroendokrine Tumoren 1–2 cm

Der Therapieerfolg dieser Subgruppe ist unklar und das Vorgehen bisher nicht standardisiert. Das Metastasenrisiko wird mit 17–42 % angegeben (Scherübl und Klöppel 2009). Es existieren keine prospektiven randomisierten Studien, sodass sich die jeweiligen Empfehlungen lediglich auf retrospektive Analysen begründen. Die japanischen Kollegen präferieren aufgrund des relativ hohen Metastasierungsrisikos die onkologische Tumorresektion inklusive Lymphknotendissektion. Andere Analysen deuten daraufhin, dass eine radikale onkologische Chirurgie keine Vorteile bringt. Die ENETS-Leitlinien von 2012 empfehlen bei Tumoren bis zu 2 cm Größe weitere Risikofaktoren, die das Metastasenrisiko erhöhen, in die Entscheidungsfindung mit einzubeziehen. Rektale neuroendokrine Neoplasien mit niedriger Mitoserate bzw. niedrigem Ki67-Index, ohne Invasion der Muscularis propria und nach Ausschluss pathologischer Lymphknoten im EUS, MRT-Becken sowie in der nuklearmedizinischen Somatostatinrezeptorbildgebung (SRI) können analog den ENETS-Leitlinien endoskopisch reseziert werden. Es wird jedoch ausdrücklich betont, dass diese Patienten auf die unvollständige Datenlage und die eingeschränkte Evidenz hingwiesen werden müssen. Eine weitere wichtige Rolle bei der individualisierten Entscheidung zwischen endoskopischer Resektion und radikal onkologischer Chirurgie spielt sicherlich auch das biologische Alter des Patienten (Komorbiditäten). Ergibt die histologische Untersuchung des Präparats keine R0-Resektion, sollte eine transanale endoskopische Mikrochirurgie angeschlossen werden.

Erfolgen vor einer endoskopischen R0-Resektion eines 1,1–2 cm großen neuroendokrinen Tumors nicht PET/CT und MRT-Becken (weil z. B. die Tumorgröße vor Resektion nicht bekannt war), sollte diese Diagnostik frühestens nach etwa drei Monaten komplettiert werden, um Fehldiagnosen durch Artefakte und reaktive Lymphknotenvergrößerungen nach EMR zu vermeiden (Schirra und Neu 2012).

Neuroendokrine Tumoren >2 cm, neuroendokrine Karzinome und neuroendokrine Tumoren mit Risikofaktoren

Bei neuroendokrinen Tumoren >2 cm ist die Muscularis propria meistens infiltriert und das Metastasenrisiko liegt demnach mit 60–80 % signifikant höher als in den beiden anderen Subgruppen. Tumoren von dieser Größe, einem Ki67-Index >20 % (NEC), Vorliegen einer Angio- oder Lymphgefäßinvasion, Nekrosen oder Zellatypien sollten biologisch wie ein rektales Adenokarzinom eingestuft werden. In der Hoffnung auf einen kurativen Ansatz wird in der Praxis daher auch meist analog der Behandlung von Adenokarzinomen die Tumorresektion im Gesunden mit totaler Resektion des Mesorektums (TMR) vorgenommen. Je nach Abstand zur Linea dentata geschieht dies mittels anteriorer Rektumresektion oder mittels abdominoperinealer Rektumexstirpation inklusive Anlage eines endständigen Descendostomas. Eine Garantie für einen Überlebensvorteil gibt es jedoch nicht. In individuellen Fällen ohne Hinweis für das Vorliegen von Metastasen kann die radikale Chirurgie trotz hohem Metastasenrisiko eine kurative Behandlungsoption darstellen (Kwaan et al. 2008).

Die lokale Resektion sowie die lokoregionale Resektion ohne TMR dient lediglich der Vermeidung lokaler Komplikationen und hat keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben dieser Patienten.

Handelt es sich um eine metastasierte Erkrankung (Stadium IV, Fernmetastasierung), verbessert eine radikale Chirurgie des Primarius nicht die Prognose, in individuellen Fällen verbessert sie jedoch die Lebensqualität bei lokalen Symptomen. Die Primariusresektion kann dann sinnvoll ein, wenn eine intestinale Obstruktion oder ischämische Komplikationen drohen. In diesem Fall kann die Resektion des Primarius, je nach Größe inklusive Stomaanlage, die Lebensqualität deutlich verbessern. Die Metastasenchirurgie der Leber sollte unabhängig von der Primariusresektion erfolgen, meist wird eine atypische Resektion im Sinne einer „limited resection“ favorisiert. Fest steht, dass bezüglich jeglicher chirurgischer Intervention für diese Patientengruppe interdisziplinäre Individualentscheidungen getroffen werden müssen.

Adjuvante Therapie

Für eine adjuvante Therapie in einer der drei genannten Subgruppen existiert keine Evidenz. Handelt es sich um einen resezierten schlecht differenzierten oder hochproliferativen G3-Primarius (neuroendokrines Karzinom) und/oder um eine inkomlette Resektion kann eine Chemotherapie mit Cisplatin (alternativ Carboplatin) und Etoposid durchgeführt werden. Der Patient sollte jedoch auf die fehlende Datenlage für dieses Vorgehen hingewiesen werden.

Palliative Therapie

Somatostatinanaloga (SSA)

Da es sich bei rektalen neuroendokrinen Neoplasien meist um nicht funktionelle Neoplasien handelt, ist die antifunktionelle Indikation nur selten gegeben. Liegt jedoch ein Karzinoidsyndrom vor, verbessern die SSA die hormonell bedingten Symptome genauso effektiv wie bei den ilealen Karzinoidsyndromen. Daten für den antiproliferativen Einsatz von SSA speziell bei neuroendokrinen Tumoren des Rektums sind limitiert und beschränken sich lediglich auf die Daten der prospektiv randomisierten Clarinetstudie, wo eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gezeigt werden konnte. Dies konnte in der vorausgegangenen Promidstudie ebenfalls belegt werden, hier wurden allerdings lediglich Patienten mit einem jejunoilealen neuroendokrinen Tumor eingeschlossen.

Interferon

„Anekdotenhafte Evidenz“ suggeriert einen potenziellen Nutzen für metastasierte niedrigproliferative neuroendokrine Tumoren, diese Therapie kann nicht als Standardtherapie angesehen werden.

Systemische Chemotherapie

Für G1- und G2-Tumoren kommt eine systemische Chemotherapie lediglich bei progredienter metastasierter Erkrankung infrage (Van Essen et al. 2009). Streptozotocin (SZT) und 5-Fluoruracil (5-FU), optional plus Doxorubicin, ist das meist verwendete Regime, jedoch liegt das Therapieansprechen bei <25 %. Kommt es nach zwei Zyklen Polychemotherapie zu einem Progress der Erkrankung, sollte eine andere Therapiemodalität angestrebt werden. Temozolomid-basierte Regime können ebenfalls in Betracht gezogen werden. Handelt es sich um neuroendokrine Karzinome, ist das Ansprechen auf eine Polychemotherapie deutlich besser. Platinbasierte Protokolle wie Cisplatin und Etoposid sind effektiv in der Behandlung von gering differenzierten rektalen neuroendokrinen G3-Neoplasien.

Zielgerichtete Therapien

Der m-TOR-Inhibitor Everolimus, der Tyrosinkinaseinhibitor Sunitinib und der Angiogeneseinhibitor Bevacizumab wurden bisher für rektale neuroendokrine Neoplasien noch nicht in Studien untersucht und können derzeit lediglich als „off-label use“ im Rahmen eines individuellen Heilversuchs angesehen werden.

Peptidradiorezeptortherapie (PRRT)

Die PRRT kann bei inoperablen Patienten mit rektalen neuroendokrinen Tumoren (G1 und G2) und positiver Somatostatinrezeptorbildgebung (Octreoscan oder DOTATATE-PET-CT) eine Behandlungsoption darstellen. Verwendet wird mit Yttrium-90 oder Lutetium-177 gelabeltes Octreotid bzw Octreotate (Van Essen et al. 2009; Kwekkeboon et al. 2010). Ansprechdaten für neuroendokrine Neoplasien des Kolorektums existieren nur wenige, jedoch deuten die Ansprechraten bei neuroendokrinen Tumoren anderer Organe mit ähnlicher Histologie aber darauf hin, dass der Einsatz der PRRT auch bei rektalen neuroendokrinen Tumoren durchaus sinnvoll sein kann (Abb. 2).

Verlauf und Prognose

Metastasierungsrisiko

Aufgrund ihrer geringen Größe sind die rektalen neuroendokrinen Tumoren meist nicht metastasiert, sodass die endoskopische bzw. transanale Resektion häufig kurativ ist. 75–85 % der rektalen neuroendokrinen Neoplasien werden im lokalisierten Stadium diagnostiziert. Handelt es sich um größere Tumoren, haben diese ein deutlich höheres Risiko, in Knochen, Leber und Lymphknoten zu metastasieren. Fernmetastasen liegen lediglich bei 2–8 % der Fälle vor (Modlin et al. 2008; Yao et al. 2008). In der SEER-Datenbank werden 4 % regional metastasierte sowie 5 % fernmetastasierte Erkrankungen gezählt. Hingegen werden in der japanischen Datenbank die regional metastasierten neuroendokrinen Neoplasien mit 30 %, die fernmetastasierten mit 8 % angegeben.

Neuroendokrine Tumoren bis 1 cm und ohne lymphvaskuläre Invasion haben nahezu kein Risiko zu metastasieren, bei neuroendokrinen Tumoren <1 cm oder einer lymphvaskulären Invasion liegt das Risiko bei 16 %, bei neuroendokrinen Tumoren >1 cm und lymphvaskulärer Invasion bei 76 % (Tab. 4) (Konishi et al. 2007).

Tab. 4

Metastasierungsrisiko in Relation zur Tumorgröße (Shiels et al. 2010) und in Relation zur Tumorgröße und der lymphovaskulären Invasion (Konishi et al. 2007)

<1 cm 66–80 %	>1–2 cm	>2 cm	<1 cm ohne LVI	<1 cm oder LVI	>1 cm und LVI
<3 %	10–15 %	60–80 %	Nahezu 0 %	16 %	76 %

LVI lymphovaskuläre Invasion

Zusammenfassung aller bekannten Risikofaktoren bezüglich des Metastasierungspotenzials:

Größe >2 cm
G3-Neoplasie
Schlecht differenzierte Neoplasien (neuroendokrine Karzinome)
Infiltration der Muscularis propria
Angio- und/oder Lymphgefäßinvasion
Nervenscheideninfiltration
Endoskopischer Nachweis von Ulzerationen
Angiogenese

Prognose

Da die Erkrankung meist bereits im lokalisierten Stadium entdeckt wird, haben die rektalen neuroendokrinen Neoplasien eine gute Prognose. In der SEER-Datenbank liegt das 5-Jahres-Überleben zwischen 75,2 und 88,3 % (Modlin et al. 2008). Das mittlere Überleben bei lokalisierter Erkrankung liegt bei 290 Monaten, bei regional metastasierter Erkrankung bei 90 und bei fernmetastasierter Erkrankung nur noch bei 22 Monaten (Tab. 5) (Yao et al. 2008). Faktoren, die das Überleben beeinflussen, sind Tumorgröße, Histologie inklusive Lymphgefäßinvasion sowie der Proliferationsindex (G1, G2, G3).

Tab. 5

5-Jahres-Überleben und mittleres Überleben abhängig vom Tumorstadium aus der SEER Datenbank (Scherübl und Klöppel 2009; Yao et al. 2008)

	5-Jahres-Überleben (%)	Mittleres Überlebens in Monaten
Lokalisierte Erkrankung	98,9–100*	290
Lokoregionale Erkrankung	54–73**	90
Metastasierte Erkrankung	15–30	22

*Ohne Infiltration der Muscularis propria, ohne Gefäßeinbruch, Größe <1 cm

**Gut differenzierte Neoplasien (NET)

Nachsorge

Nachsorge bei R0-Resektion:

NET <1 cm (T1a), N0, L0, V0: Laut den aktuellen ENETS-Leitlinien von 2012 kann bei dieser benignen Subgruppe auf eine weitere Nachsorge verzichtet werden (Mandair und Caplin 2012). Neue Daten (Holinga et al. 2012) weisen jedoch darauf hin, dass in Einzelfällen Lymphknotenmetastasen noch zwei Jahre nach stattgehabter R0-Resektion auftreten können. Aus diesem Grund gibt es Zentren, die eine jährliche Rektoskopie inklusive rektalem EUS über zwei Jahre empfehlen.
NET <1 cm (T1b), G3 oder Tumoren 1–2 cm (T1b), G1, G2, G3: In dieser Subgruppe wird eine jährliche Nachsorge mittels Rektoskopie, EUS und Becken- sowie Leber-MRT empfohlen. Außerdem sollte die Bestimmung des Chromogranin-A-Wertes, optional auch β-HCG, pankreatisches Polypeptid sowie die Bestimmung der prostataspezifischen sauren Phosphatase erfolgen.
NET >2 cm: Alle Tumoren, die größer als 2 cm sind, gehören unabhängig von anderen Faktoren stets nachgesorgt. G1- und G2-Tumoren sollten einmal pro Jahr nachgesorgt werden. G3-Tumoren initial alle vier Monate, nach einem Jahr kann das Intervall nach Ermessen des behandelnden Arztes auf alle sechs Monate erweitert werden.

Insgesamt sollte die Nachsorge über 10 Jahre durchgeführt werden, da Spätmetastasierungen auftreten können. Im Stadium IV richten sich die Restagingintervalle vor allem nach dem Grading (G1/G2- vs. G3-Neoplasien), nach dem Wachstumsverhalten und der aktuell verabreichten Therapie (Kap. Neuroendokrine Neoplasien des Jejunums und Ileums).

Literatur

ENETS-Guidelines von 2008 und 2012

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Internetadressen

Deutsches NET-Register: www.net-register.org

Europäische Gesellschaft für neuroendokrine Tumoren: www.enets.org

Nordamerikanische NET-Gesellschaft NANETS: www.nanets.net