Pränatale Medizin

Eine zeitgemäße pränatalmedizinische Betreuung strebt eine weitreichende präpartale Einschätzung der Schwangerschaft an, um werdenden Eltern bei fetalen Auffälligkeiten Entscheidungswege im Hinblick auf den weiteren Schwangerschaftsverlauf, den Zeitpunkt und Ort der Entbindung und das postpartale Management für Mutter und Kind zu aufzuzeigen. Bei den meisten Schwangeren steht aber die regelmäßige Überprüfung und Bestätigung der normalen Entwicklung des Feten im Mittelpunkt.

Hierfür ist vor allem die Ultraschalldiagnostik von zentraler Bedeutung. Dazu kommen aber auch unterschiedliche laborchemische, genetische und biophysikalische Untersuchungen.

Diese unterschiedlichen Untersuchungsmethoden werden heute kombiniert, um möglichst früh in der Schwangerschaft verlässliche und präzise Diagnosen zu erstellen und um andere Screening-Untersuchungen durchführen zu können, die zur Prädiktion von Schwangerschaftskomplikationen im späteren Verlauf der Schwangerschaft dienen. Bestes Beispiel hierfür ist das Ersttrimester-Screening (ETS) in der 12. bis 14. SSW. Hierfür wird die Ultraschalluntersuchung mit biophysikalischen und biochemischen Untersuchungen sowie der zellfreien DNA-Analyse (cfDNA) kombiniert, um fetale Fehlbildungen oder Chromosomenstörungen frühzeitig zu erkennen und um das Risiko für typische Schwangerschaftskomplikationen wie zum Beispiel der Präeklampsie beurteilen zu können.

Sollte eine fetale Fehlbildung oder eine besondere Risikokonstellation vorliegen, zeichnet sich die moderne Prä- und Perinatalmedizin dadurch aus, dass ein interdisziplinäres Team aus vor- und nachgeburtlichen Spezialisten zur Verfügung steht, das die werdenden Eltern gemeinsam berät. Dies reicht von der intrauterinen Therapie bis zur nachgeburtlichen Akut- und Langzeitversorgung.

In der pränatalen Beratung liegt eine große Verantwortung gegenüber den werdenden Eltern und dem Ungeborenen. Im Mittelpunkt steht hierbei immer die Schwangere und ihre persönlichen Lebensumstände, sodass eine professionelle und interdisziplinäre, aber auch empathische und individuelle Beratung erforderlich ist.

In jeder Schwangerschaft sind drei Ultraschalluntersuchungen in der 9.–12. SSW, in der 19.–22. SSW und in der 29.–32. SSW vorgesehen. Diese Untersuchungen sollen Komplikationen in der Schwangerschaft frühzeitig aufdecken und dienen dem Schutz von Mutter und Kind.

Bei fetalen Fehlbildungen oder einem auffälligen Screening-Test für Chromosomenstörungen, sind weiterführende genetische Analysen indiziert, die eine diagnostische Punktion erforderlich machen. Voraussetzung hierfür ist die eingehende Beratung des Paares, bei der der Nutzen der diagnostischen Punktion für den weiteren Fortgang der Schwangerschaft und das nachgeburtliche Management geklärt werden müssen.

Zu den gängigen diagnostischen Punktionen zählt die Fruchtwasserpunktion (Amniozentese) und die Chorionzottenbiopsie. In seltenen Fällen kann auch eine Nabelschnurpunktion sinnvoll sein. Bei der Amniozentese wird ab der 16. SSW unter sonografischer Kontrolle von abdominal eine Nadel in die Fruchthöhle eingeführt und 10–15 ml Fruchtwasser entnommen. Der Eingriff dauert meist nur 1–2 min, das Fehlgeburtsrisiko liegt bei etwa 0,1 %. Bei der Chorionzottenbiopsie wird eine etwas dickere Nadel ebenfalls von abdominal in die Plazenta geschoben, um etwa 10–15 mg Chorionzottengewebe zu gewinnen. Der Eingriff kann ab der 12. SSW durchgeführt werden. Das Abortrisiko liegt beim transabdominalen Zugang auch etwa bei 0,2 %. Der transzervikale Zugang ist aufgrund des höheren Fehlgeburtsrisikos verlassen worden (Kähler et al. 2022).

Bei einem erhöhten Risiko für eine Trisomie 21, 18 oder 13 wird in der Regel eine zytogenetische Analyse durchgeführt. Hierbei werden numerische Chromosomenstörungen und strukturelle Störungen mit einer Größe von über 5–10 Megabasenpaaren erkannt. Bei komplexeren Fehlbildungskonstellationen ist der zytogenetische Ansatz nicht ausreichend, um das gesamte Spektrum möglicher Chromosomenstörungen suffizient zu erfassen. In diesen Fällen werden molekulargenetische Untersuchungen wie die Mikro-Array-Analyse oder das „Whole exome sequencing“ diskutiert, die eine Auswertetiefe bis hin zur einzelnen Basenpaarabfolge bieten (Mellis et al. 2022). Diese weiterführenden Analyse-Methoden sind für die korrekte Prognoseeinschätzung und Beratung der werdenden Eltern von großer Bedeutung.

Während der Schwangerschaft werden bei etwa einem von 40 Feten Fehlbildungen gefunden. Der Diagnose folgt die weiterführende Abklärung des Befundes und die Beratung hinsichtlich der nachgeburtlichen Prognose.

Diese erfolgt interdisziplinär zusammen den Spezialisten, die in die nachgeburtliche Behandlung eingebunden sind. Dadurch wird versucht, den werdenden Eltern ein möglichst klares Bild der zur erwartenden Erkrankung des Kindes aufzuzeigen. Diese können sich auf die möglichen postpartalen Probleme einstellen oder sich bei entsprechendem Schweregrad auch gegen den Fortgang der Schwangerschaft entscheiden.

Von besonderer Bedeutung ist die vorgeburtliche Detektion von Herzfehlern sowie von Bauchwand- und Neuralrohrdefekten, da diese im Vergleich zu anderen Fehlbildungen häufig vorkommen, und da sie das peripartale Management direkt beeinflussen. Dabei wurde insbesondere für Herzfehler gezeigt, dass durch das pränatale Erkennen der Fehlbildung das postnatale Outcome verbessert werden kann (Peyvandi et al. 2016). Heute stellt sich dabei zusätzlich die Frage nach der intrauterinen Therapie bei einzelnen Fehlbildungen. Im weiteren wird exemplarisch auf Herzfehler und Neuralrohrdefekte eingegangen.

Für den Feten relevante antenatale Infektionen sind insbesondere die Zytomegalie- und Parvovirus B19- sowie die Toxoplasmose-Infektion.

Mit der Einführung der Rhesusprophylaxe und der Möglichkeiten der pränatalen Diagnostik und Therapie ist der immunologische Hydrops fetalis und konsekutive Fruchttod infolge von Anti-D-Antikörpern selten geworden. Dennoch stellt die Rhesusinkompatibilität auch heute noch eine wichtige Differenzialdiagnose bei einem Hydrops fetalis dar. Neben den RhD-Antikörpern gibt es zahlreiche weitere Antikörper, die zur fetalen Anämie führen können. Diesbezüglich sind vor allem Anti-c- und Anti-Kell-Antikörper zu nennen.

Der erste Hinweis auf eine Rhesusinkompatibilität ergibt sich durch einen auffälligen Antikörpersuchtest zu Beginn der Schwangerschaft. Zur weiteren Abklärung kann mithilfe der cfDNA-Analyse die fetale Blutgruppe bestimmt werden. Sollte sich eine entsprechende Inkompatibilität zeigen, sind regelmäßige Kontrollen der Spitzengeschwindigkeit in der A.cerebri media indiziert, um eine fetale Anämie erkennen zu können (Abb. 11). Die ansteigende Flussgeschwindigkeit bei einer fetalen Anämie reflektiert vor allem die abnehmende Viskosität des fetalen Blutes. Bei einer Spitzengeschwindigkeit über dem 1,5-fachen des gestationsaltersspezifischen Medians sollten eine Nabelschnurpunktion und ggf. eine fetale Transfusion erfolgen. Diese müssen im Abstand von zwei bis drei Wochen wiederholt werden (Abbasi et al. 2021).

Bei der fetalen Alloimmunthrombozytopenie gelangen von der Mutter gebildete und gegen Thrombozyten gerichtete IgG-Antikörper (in 80 % Anti-HPA-1a-Alloantikörper) in den fetalen Kreislauf und führen zu einer Zerstörung der Thrombozyten des Kindes, sodass bereits intrauterin intrakranielle Blutungen auftreten können. Die Diagnose wird üblicherweise nach dem unerwarteten Befund einer neonatalen Thrombozytopenie gestellt. In nachfolgenden Schwangerschaften ist meist mit einer zunehmenden Problematik zu rechnen. Die Höhe des Titers korreliert dabei nicht mit der fetalen Thrombozytopenie. Therapeutisch wird die maternale Immunglobulin-Gabe empfohlen. Die intrauterine Thrombozytentransfusion ist angesichts der hohen Komplikationsrate weitgehend verlassen worden (Bussel et al. 2021).

Die Rate an Mehrlingsgeburten liegt bei etwa 1–2 % und wird maßgeblich durch die Inanspruchnahme von reproduktionsmedizinischen Maßnahmen beeinflusst.

Ungefähr 2/3 der Zwillingsschwangerschaften sind dizygot und 1/3 monozygot. Während dizygote Mehrlinge immer jeweils eine eigene Plazenta und ein eigenes Amnion besitzen, also immer dichorial-diamniot sind, stellt sich dies bei monozygoten Mehrlingen entsprechend des Zeitpunktes ihrer Teilung unterschiedlich dar. Eine frühe embryonale Teilung innerhalb der ersten 3 Tage führt zu monozygoten Mehrlingen mit dichorial-diamnialen Plazenta-Eihaut-Verhältnissen. Eine embryonale Teilung innerhalb von 4–8 Tagen nach Befruchtung führt zu monochorial-diamnialem Status, während aus einer Teilung nach dem 8. Tag monochorial-monoamniale Verhältnisse resultieren, die sich allerdings nur in etwa 1 % der Fälle finden. Verbundene („siamesische“) Zwillinge entstehen durch eine embryonale Teilung nach dem 12. Tag (Abb. 12). Die Eihautverhältnisse lassen sich nur im ersten Trimenon zuverlässig bestimmen.

Die prä- und perinatalen Komplikationsraten sind bei monochorialen höher als bei dichorialen Mehrlingen, was größtenteils auf das feto-fetale Transfusionssyndrom, die selektive Wachstumsretardierung und die Anämie-Polyzytämie-Sequenz (TAPS) zurückgeführt werden kann. Daher erfordern diese Schwangerschaft auch eine deutlich intensivere Überwachung (von Kaisenberg et al. 2020).

Ursache des FFTS sind arterio-venöse Anastomosen auf der Oberfläche einer monochorialen – meist diamnioten – Plazenta, die das jeweilige Gefäßbett der beider Feten verbinden. In etwa einem Drittel der Fälle wird eine Volumenverschiebung vom Donor zum Rezipienten über die Anastomosen beobachtet. Diese ist in 10–15 % der Fälle so ausgeprägt, dass eine vorgeburtliche Intervention erforderlich wird. Dabei ist der Donor durch die Hypovolämie, der Rezipient durch die Hypervolämie geprägt.

Klinisch äußert sich das FFTS, das typischerweise zwischen der 16. und 26. SSW auftritt, in einem zunehmenden und meist ausgeprägten Polyhydramnion aufgrund der Hypervolämie-bedingten Polyurie des Rezipienten. Der Rezipient selbst ist vor allem durch die zunehmende Herzinsuffizienz vital gefährdet. Die Urinausscheidung des Donors ist aufgrund der Hypovolämie sehr eingeschränkt, wodurch sich ein ausgeprägtes Oligo- bis Anhydramnion ausbildet. Dadurch kann der Donor durch die Amnionmembran an der Uteruswand oder der Plazenta fixiert erscheinen (stuck twin). Je nach Ausprägung wird das FFTS in Quintero-Stadien I bis V unterteilt, wobei das Stadium I durch das erhebliche Ungleichgewicht der Fruchtwassermengen (Oligo- und Polyhydramnion) und das Stadium V durch den Tod eines Zwillings definiert ist (Abb. 13). Bei Versterben eines Geminus ist auch der überlebende Co-Zwilling durch die mögliche akute Exsanguination in den verstorbenen Zwilling hinein gefährdet zu versterben oder eine neurologische Entwicklungsstörung zu erleiden (Khalil et al. 2020). Das FFTS muss von der TAPS-Problematik abgegrenzt werden. Während das FFTS früher im Verlauf der Schwangerschaft auftritt, ist das TAPS (Twin Anemia Polycythemia Sequence) eine Komplikation, die vor allem am Ende des zweiten und im dritten Trimenon beobachtet wird. Das TAPS zeichnet sich durch eine Verschiebung der Hämoglobin-Konzentration beider Feten aus, sodass es zu einer Anämie und eine Polyzytämie kommt, jedoch nicht zu einer Volumenverschiebung. Das FFTS ist dagegen durch die Volumenverschiebung gekennzeichnet. Die kausale Therapie stellt die fetoskopische Laserkoagulation der Anastomosen dar, um eine weitere feto-fetale Transfusion zu verhindern. Der fetoskopische Eingriff wird minimal invasiv in Lokalanästhesie durchgeführt. Dabei werden die Anastomosen auf der Chorionplatte identifiziert und mittels Lasers koaguliert. In mehr als 80 % der Fälle überlebt zumindest ein Kind, in etwa 60 % der Fälle sogar beide Kinder. Die Entbindung erfolgt in der Regel um die 35. SSW, die Rate an signifikanten neurologischen Entwicklungsstörungen liegt bei etwa 10 % (Khalil et al. 2020).

Das Management der intrauterinen Wachstumsretardierung beinhaltet zum einen die Klärung der möglichen Ursachen (Plazentainsuffizienz, fetale Fehlbildungen, falscher Termin und konstitutionell bedingt) und zum anderen die adäquate Betreuung der Schwangeren. Dazu gehören die regelmäßige Überwachung sowie die Bestimmung des richtigen Entbindungszeitpunkts und des Entbindungsorts.

Die Plazentainsuffizienz als zentrale Ursache der Wachstumsretardierung wird entsprechend des Gestationsalters beim Auftreten der Symptome in eine Frühform bis zur 34. SSW und eine Spätform unterteilt. Die Spätform ist deutlich schwieriger zu erkennen, wobei sich die Behandlung mit der Entbindung unkomplizierter gestaltet. Maßgeblichster Parameter zur Abgrenzung der späten Wachstumsretardierung von einem konstitutionell kleinen Kind ist die dopplersonografische Beurteilung der A. cerebri media.

Die frühe Wachstumsretardierung ist leichter zu erkennen, jedoch führt die Entbindung nicht selten zu einer extremen Frühgeburt mit sehr geringem Geburtsgewicht. Daher liegt das Ziel der Überwachung in der maximal möglichen Prolongation und gleichzeitiger Reduktion der Mortalität und Morbidität.

Relevante dopplersonografische Parameter sind vor allem der Widerstand in den Umbilikalarterien und in der A. cerebri media. Selbst bei einer fetalen Zentralisation als Ausdruck einer fortgeschrittenen Plazentainsuffizienz ist eine weitere Prolongation der Schwangerschaft möglich. In diesen Fällen orientiert man sich an der Perfusion des Ductus venosus und an der Kurzzeitvariabilität des Cardiotokogramms (Kehl et al. 2017).

Trotz der vielfältigen pränataldiagnostischen Möglichkeiten sind die intrauterinen Therapieansätze von fetalen Erkrankungen begrenzt. Jedoch kann allein durch die Detektion von Fehlbildungen und der konsekutiv optimierten peripartalen Betreuung eine Verbesserung der Versorgung von Kind und Mutter erreicht werden. Dazu gehören die Auswahl der Entbindungsklinik, die frühe postnatale Bestätigung der Diagnose und die Stabilisierung des Neugeborenen sowie die Planung der weiteren Therapie.

Besonders deutlich wird dies bei Erkrankungen, die mit einer Verlegung der oberen Atemwege einhergehen. Auch wenn für diese Art von Fehlbildungen, wie zum Beispiel der Pierre-Robin-Sequenz, meist keine intrauterinen Therapieansätze zur Verfügung stehen, ist die pränatale Diagnose von zentraler Bedeutung, um das peripartale Management zu koordinieren. Insbesondere die nachgeburtliche Sicherstellung der Atmung bzw. des Gasaustauschs ist von zentraler Bedeutung, was unter anderem auch Verfahren wie die EXIT-Prozedur beinhaltet. Dabei erfolgt nach Uterotomie und Entwicklung des Kindes die Erstversorgung durch die Neonatologen bei noch bestehender Versorgung über die Nabelschnur.

Eine medikamentöse Behandlung des Feten kann transplazentar oder direkt durch Injektion in die Nabelschnurvene erfolgen. Ein anschauliches Beispiel stellt die medikamentöse Behandlung mit Antiarrhythmika bei fetalen supraventrikulären Tachykardien dar. Hier kann ein adäquater Wirkspiegel beim Feten durch die mütterliche orale Einnahme des Medikaments – beispielsweise Flecainid – erreicht werden. Bei mit Hydrops assoziierten Tachykardien kommt auch die direkte anti-arrhythmische Behandlung des Feten via Nabelschnurpunktion in Betracht.

Große Bedeutung hat die Nabelschnurpunktion auch bei der Behandlung der fetalen Anämie infolge einer Blutgruppeninkompatibilität oder einer Parvovirus-B19-Infektion. Durch die wiederholte Transfusion eines speziell aufbereiteten fetalen Erythrozytenkonzentrats mit einem Hämatokrit von etwa 80 % kann die fetale Hämoglobinkonzentration durch eine intrauterine Transfusion so angehoben werden, dass ein intrauterines Überleben mit gutem fetalen Outcome möglich wird.

Die intrauterine Anlage von vesikoamnialen Shunts wird kontrovers diskutiert, erscheint aber bei ausgewählten Fällen mit Urethralobstruktion mit ansonsten infauster Prognose infolge einer konsekutiven Nierenschädigung und Lungenhypoplasie erwägenswert. In diesen Fällen ist vor allem die frühzeitige Anlage des Shunts wichtig, bevor eine irreversible Schädigung entstanden ist. Auch bei einem Hydrothorax kann die Anlage eines Shunts notwendig sein, um der Entwicklung einer Lungenhypoplasie entgegenzuwirken. Jedoch tragen diese Eingriffe ein erhöhtes Risiko für eine Katheterdislokation und einer Amnioninfektion, die eine Früh- oder Fehlgeburt nach sich ziehen können.

Die intrauterine Chirurgie fokussiert vor allem auf die Laserkoagulation kommunizierender Gefäße im Rahmen eines feto-fetalen Transfusionssyndroms. Zusätzlich hat sich auch die intrauterine, endoskopische Trachealokklusion bei einer großen fetalen Zwerchfellhernie etabliert. Durch die passagere Applikation eines flüssigkeitsgefüllten Ballons in die Trachea kann die von der Lunge sezernierte Flüssigkeit nicht entweichen, sodass es zu einer Vergrößerung des Lungenvolumens kommt. Insbesondere bei infauster Prognose steigt die Chance auf eine postpartale Oxygenierbarkeit deutlich. Auch der intrauterine Verschluss der Spina bifida aperta ist heute für einzelne Fälle etabliert.

Bei den letztgenannten Fällen muss jedoch berücksichtigt werden, dass der grundsätzliche Behandlungsansatz in der Regel in der Verbesserung der Prognose liegt, nicht aber in der Geburt eines gesunden Kindes.