Pädiatrie

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Publiziert am: 02.12.2019

Morbus haemolyticus neonatorum

Verfasst von: Christian P. Speer

Die häufigsten Ursachen für einen Morbus haemolyticus neonatorum sind Blutgruppenunverträglichkeiten zwischen Mutter und Fetus, die Rhesusinkompatibilität (Rh), die AB0-Erythroblastose und seltene Unverträglichkeiten gegen andere erythrozytäre Antigene (Kell, Duffy u. a.). Durch Übertritt von fetalen inkompatiblen Erythrozyten während der Schwangerschaft oder vorherige Transfusion mit nicht blutgruppengleichen Erythrozyten (Sensibilisierung) reagiert das mütterliche Immunsystem mit der Bildung spezifischer IgG-Antikörper. Diese Immunglobuline sind plazentagängig und binden sich nach Übertritt auf das Kind an spezifische Antigenstrukturen fetaler Erythrozyten. Die Folge ist ein vorzeitiger und vermehrter Abbau der fetalen Erythrozyten. Der Fetus beantwortet diese In-utero-Hämolyse mit einer Steigerung vorwiegend der extramedullären Blutbildung (Leber, Milz). Es gelangen unreife Erythrozyten (Erythroblasten) in die Blutbahn des Kindes. Das durch die gesteigerte Hämolyse anfallende indirekte Bilirubin wird über die Plazenta transportiert und vom hepatischen Enzymsystem der Mutter glukuronidiert und biliär ausgeschieden, selbst bei schwerer fetaler Hämolyse sind die Bilirubinkonzentrationen des Kindes intrauterin kaum erhöht.

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Allgemeine Ätiopathogenese
Rh-Erythroblastose
AB0-Erythroblastose
Weitere hämolytische Krankheiten

Allgemeine Ätiopathogenese

Rh-Erythroblastose

Grundlagen

Epidemiologie

Ungefähr 15 % der europäischen Bevölkerung sind Rh-negativ und ca. 5 % der amerikanischen schwarzen Bevölkerung. Vor Einführung der Anti-D-Prophylaxe betrug die Prävalenz der Rh-Inkompatibilität 45 erkrankte Kinder pro 10.000 Lebendgeborene. Die Erkrankungshäufigkeit konnte durch Präventivmaßnahmen um weit mehr als 90 % reduziert werden.

Ätiopathogenese

Das erythrozytäre Rhesus-Antigensystem besteht aus 5 Antigenen: C, D, E, c und e; d hat keine antigenen Eigenschaften. Bei ca. 90 % der Rh-Inkompatibilität sensibilisiert das D-Antigen des Fetus die Rh(d)-negative Mutter, die in der Folge IgG-Antikörper (Anti-D-Antikörper) bildet. Da in der Frühschwangerschaft nur ausnahmsweise Erythrozyten des Kindes in den Kreislauf der Mutter gelangen, bildet die Mutter keine oder nur geringe Mengen an Anti-D-Antikörpern. Das 1. Kind bleibt entweder gesund oder entwickelt nur eine hämolytische Anämie und/oder Hyperbilirubinämie, vorausgesetzt, dass eine frühere Sensibilisierung durch vorangehende Aborte oder Bluttransfusionen ausgeschlossen ist. Unter der Geburt und bei der Plazentalösung kann eine größere Menge von Erythrozyten des Kindes in die mütterliche Blutbahn übertreten. Die Rh-Erythroblastose bei unterlassener Rh-Prophylaxe manifestiert sich typischerweise während der 2. und weiteren Schwangerschaften mit zunehmendem Schweregrad der fetalen Erkrankung, die in einen Hydrops fetalis einmünden kann.

Klinische Symptome

In Abhängigkeit vom Schweregrad der Krankheit bestehen: eine mehr oder weniger ausgeprägte Anämie, ein Icterus praecox (Gesamtbilirubin >7 mg/dl innerhalb der ersten 24 Lebensstunden), ein Icterus gravis (Gesamtbilirubin >15 mg/dl bei reifen Neugeborenen) und als Ausdruck der extramedullären Blutbildung eine Hepatosplenomegalie.

Hydrops fetalis

Bei schwerer fetaler Anämie (Hämoglobin <8 g/dl) können sich eine intrauterine Hypoxie und Hypoproteinämie infolge einer verminderten Albuminsynthese entwickeln. Veränderungen der Zellpermeabilität und Verminderungen des onkotischen Drucks führen zu generalisierten Ödemen, Höhlenergüssen (Aszites, Pleuraerguss, Perikarderguss), Hypervolämie und Herzinsuffizienz. Beim generalisierten Hydrops kann bereits ein intrauteriner Fruchttod oder eine irreparable zerebrale Schädigung auftreten.

Diagnose

Nach der Geburt sind beim Neugeborenen unverzüglich folgende Bestimmungen durchzuführen:

Hämoglobinkonzentration,
Serumbilirubin,
Blutgruppenbestimmung,
Coombs-Test,
Retikulozytenzahl,
Blutausstrich.

Bei Neugeborenen mit Rh-Erythroblastose sind in der Regel als Zeichen der gesteigerten Hämatopoese Erythroblasten und Retinulozyten im peripheren Blut in großer Zahl nachweisbar und immer ein positiver direkter Coombs-Test zu finden (Nachweis von inkompletten, an Erythrozyten des Kindes gebundenen Antikörpern). Unmittelbar nach der Geburt kann die Konzentration des indirekten Bilirubins stark ansteigen; es sind engmaschige Bilirubinbestimmungen erforderlich.

Im Rahmen der Schwangerschaftsvorsorge wird bei allen Frauen im Verlauf der Schwangerschaft nach irregulären Antikörpern gesucht, um Inkompatibilitäten in Rh-, Duffy-, Kell- oder anderen Blutgruppensystemen zu erkennen. Mit dem indirekten Coombs-Test werden plazentagängige IgG-Antikörper nachgewiesen. Bei vorhandenen Antikörpern ist eine engmaschige fetale Ultraschalldiagnostik imperativ. Da keine Korrelation zwischen der Höhe vorhandener Antikörper und dem Schweregrad der möglichen kindlichen Erkrankung besteht, ist bei vorhandenen Antikörpern eine sequenzielle Bestimmung der fetalen zerebralen Durchblutung indiziert. Die dopplersonografische Messung der Flussgeschwindigkeit korreliert mit dem Grad der Anämisierung. Nur noch selten wird eine Fruchtwasseruntersuchung (Amniozentese) zur Bilirubinbestimmung durchgeführt. Das Ausmaß der Hämolyse lässt sich durch spektrofotometrische Analyse der optischen Dichte (450 nm) des Fruchtwassers ablesen (Liley-Diagramm).

Therapie

Die Therapie beruht auf unterschiedlichen Ansätzen.

Intrauterine Therapie des Feten

Bei ausgeprägter fetaler Anämie ist eine intrauterine Transfusion in die Bauchhöhle des Kindes oder neuerdings durch Chordozentese in die Nabelvene möglich. Bei ersten Zeichen eines Hydrops fetalis ist eine vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft durch Sectio caesarea notwendig.

Fototherapie

Bei leichten Verläufen (einer Rh-Inkompatibilität) kann eine Fototherapie zur Behandlung der Hyperbilirubinämie ausreichen (Kap. „Icterus neonatorum und Hyperbilirubinämie“). Die Indikation für den Beginn einer Fototherapie hängt vom Gestationsalter, Lebensalter, Höhe der Bilirubinkonzentration, Dynamik des Bilirubinanstiegs, vom Ausmaß der Anämie und anderen Risikofaktoren ab.

Austauschtransfusion

Zur Vermeidung der Bilirubinenzephalopathie wird nach wie vor eine Austauschtransfusion bei reifen Neugeborenen mit Bilirubinserumkonzentrationen >20 mg/dl empfohlen. Bei schweren Grundkrankheiten (Asphyxie, neonatale Sepsis, hämolytische Anämie u. a.) sowie einer Hyperbilirubinämie in den ersten 3 Lebenstagen liegt die Austauschgrenze in dieser Gruppe niedriger. Für Frühgeborene gelten besondere Austauschgrenzen (Frühgeborene mit einem Gewicht von >1500 g: >15 mg/dl, Frühgeborene >1000 g: >10 mg/dl). Der Blutaustausch erfolgt mit kompatiblem Spender-Vollblut in 5- bis 20-ml-Portionen über einen liegenden Nabelvenenkatheter. Durch diese Maßnahme wird das 2- bis 3-fache Blutvolumen eines Neugeborenen ausgetauscht, d. h. ca. 90 % der Erythrozyten des Kindes werden neben mütterlichen Antikörpern und verfügbarem Bilirubin eliminiert. Als Komplikationen der Blutaustauschtransfusion können Infektionen (u. a. Sepsis), Katheterperforation, Pfortaderthrombose, Hypotension, Azidose, nekrotisierende Enterokolitis und Elektrolytentgleisungen auftreten. Nach einem Blutaustausch bestehen häufig eine Anämie und Thrombozytopenie. Durch eine zusätzliche kontinuierlich durchgeführte Fototherapie kann die Zahl von mehrfachen Austauschtransfusionen gesenkt werden.

Prävention

Durch Gabe eines Anti-D-Immunglobulins innerhalb von 72 Stunden nach der Geburt kann die Sensibilisierung einer Rh-negativen Mutter durch die Rh-positiven fetalen Erythrozyten häufig vermieden werden. Die Anti-D-Prophylaxe muss bei Rh-negativen Frauen auch nach Aborten, Amniozentesen oder unsachgemäßer Transfusion mit Rh-positivem Blut durchgeführt werden. Während der 1. Schwangerschaft kann eine maternale Immunglobulinprophylaxe in der 28. Gestationswoche und unmittelbar postpartal die Sensibilisierung auf <1 % reduzieren. Nach bisherigen Kenntnissen scheint die im letzten Trimenon durchgeführte Anti-D-Prophylaxe beim Neugeborenen keine klinisch signifikante Hämolyse auszulösen.

Prognose

Trotz adäquater Initialbehandlung entwickeln die Kinder aufgrund der noch vorhandenen Anti-D-Antikörper häufig eine über mehrere Wochen anhaltende Anämie. Bei erhöhten Retikulozytenzahlen und asymptomatischem Kind ist keine weitere Therapie notwendig. Stellen sich eine persistierende Tachykardie sowie andere Zeichen der chronischen Anämie ein, so ist eine weitere Transfusion indiziert. Selten wird eine Pfortaderthrombose nach Austauschtransfusion beobachtet; diese schwerwiegende Komplikation ist therapeutisch nicht zu beeinflussen.

Kernikterus, Bilirubinenzephalopathie

Ätiologie

Unkonjugiertes, nicht an Albumin gebundenes Bilirubin kann aufgrund seiner lipophilen Eigenschaften leicht in das zentrale Nervensystem eindringen. Es inhibiert den neuronalen Metabolismus (eine Hemmung der oxidativen Phosphorylierung) und hinterlässt eine irreversible Schädigung im Bereich der Basalganglien, des Globus pallidus, des Nucleus caudatus (Kernikterus) , des Hypothalamus, einiger Kerngebiete von Hirnnerven und auch der Großhirnrinde. Bei einer erhöhten Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke (schwere Anämie, Hypoxie, Hydrops) kann auch an Albumin gebundenes Bilirubin in das Hirngewebe übertreten.

Epidemiologie

In den westlichen Industrienationen erkranken 0,4–0,9 Neugeborene/100.000 Lebendgeborenen an einer Bilirubinenzephalopathie. In Entwicklungs- bzw. Schwellenländern ist die Anzahl geschädigter Kinder noch wesentlich höher.

Pathogenese

Die Entstehung einer Bilirubinenzephalopathie wird von folgenden Faktoren beeinflusst: Lebensalter und Reifegrad der Kinder, Überschreiten der Albuminbindungskapazität durch zu hohe Bilirubinspiegel, Verminderung der Bindungskapazität bei Hypalbuminämie, Verdrängung des Bilirubins durch Gallensäuren, freie Fettsäuren (Hypoglykämie!) oder Medikamente und Veränderungen bzw. Schädigung der Blut-Hirn-Schranke nach Asphyxie, Hypoxie, neonataler Meningitis und anderen Krankheiten.

Klinische Symptome

Die Frühsymptome der Bilirubinenzephalopathie sind: Apathie, Hypotonie, Trinkschwäche, Erbrechen, abgeschwächte Neugeborenenreflexe und schrilles Schreien. Danach fallen die Neugeborenen durch eine vorgewölbte Fontanelle, eine opisthotone Körperhaltung, muskuläre Hypertonie und zerebrale Krampfanfälle auf. Überlebende Kinder weisen häufig bei normaler Intelligenz eine beidseitige Taubheit und eine schwere choreoathetoide Bewegungsstörung auf. Allerdings kann die Bilirubinenzephalopathie auch zu einer mentalen Retardierung führen.

Therapie

Keine therapeutische Maßnahme kann die irreversiblen Schädigungen einer Bilirubinenzephalopathie rückgängig machen. Heute sollte diese vermeidbare schwerwiegende Komplikation nicht mehr auftreten.

AB0-Erythroblastose

Inzidenz

Mit einer AB0-Unverträglichkeit ist bei ca. 1 von 200 Neugeborenen zu rechnen.

Pathogenese

Im Gegensatz zur Rh-Inkompatibilität tritt die AB0-Erythroblastose häufig in der 1. Schwangerschaft auf. Mütter mit der Blutgruppe 0 haben natürlich vorkommende Anti-A- und Anti-B-Antikörper (Isoagglutinine), die zur Gruppe der IgM-Antikörper gehören und deshalb nicht die Plazenta passieren. Dennoch bilden einige Schwangere plazentagängige IgG-Antikörper, die gegen die Blutgruppeneigenschaften A, B oder AB des Kindes gerichtet sind. Die mütterliche IgG-Antikörperbildung kann vermutlich durch exogene Ursachen stimuliert werden, z. B. durch Darmparasiten. Als weitere Ursache wird der Übertritt von Erythrozyten des Kindes in die mütterliche Zirkulation diskutiert. Da die Antigenität der Blutgruppeneigenschaften des Kindes erst gegen Ende der Schwangerschaft voll ausgebildet ist, erklärt sich der im Vergleich zur Rh-Inkompatibilität milde Verlauf der hämolytischen Erkrankung beim 1. Neugeborenen sowie die Tatsache, dass Frühgeborene nur extrem selten an einer AB0-Inkompatibilität erkranken. Der Schweregrad der hämolytischen Erkrankung Neugeborener nimmt bei nachfolgenden Schwangerschaften meist nicht zu. Der Grund liegt vermutlich in einer Suppression der IgG-Antikörperbildung durch die natürlich vorkommenden IgM-Anti-A- oder -Anti-B-Antikörper.

Klinische Symptome

Die Neugeborenen weisen meistens nur eine geringgradige Anämie auf. Es besteht nur selten eine Hepatosplenomegalie; die Kinder entwickeln keinen Hydrops. Im peripheren Blut finden sich neben Retikulozyten und Erythroblasten als Ausdruck der gesteigerten Erythropoese Sphärozyten, die infolge der komplementvermittelten Hämolyse durch Fragmentation entstehen. Erkrankte Neugeborene sind lediglich durch die Hyperbilirubinämie und das damit verbundene Risiko einer Bilirubinenzephalopathie gefährdet.

Diagnose

Die wesentlichen diagnostischen Merkmale der AB0-Inkompatibilität im Vergleich zur Rh-Inkompatibilität sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Tab. 1

Unterschiede zwischen der Rh- und AB0-Inkompatibilität

Charakteristikum/Merkmal	Inkompatibilität
Charakteristikum/Merkmal	Rh	AB0
Erkrankung bei erster Schwangerschaft	Selten	Häufig
Frühzeitige Anämisierung des Kindes	++	+
Hyperbilirubinämie während der ersten 24 h post partum	++	+
Erythroblasten	+++	+
Sphärozyten	±	++
Retikulozyten	++	+ bis ++
Direkter Coombs-Test (Kind)	+++	± bis +
Indirekter Coombs-Test (Mutter)	+++	− ±

Therapie

Durch eine rechtzeitig begonnene und konsequent durchgeführte Fototherapie können bei den meisten Kindern kritische Bilirubinserumkonzentrationen vermieden werden. Eine Austauschtransfusion ist nur extrem selten durchzuführen. Durch zirkulierende Antikörper kann sich in den ersten Lebenswochen eine in der Regel blande verlaufende Anämie entwickeln.

Weitere hämolytische Krankheiten

Blutgruppenunverträglichkeiten gegen andere Erythrozytenantigene (c, E, Kell [K], Duffy u. a.) sind für weniger als 5 % aller hämolytischen Krankheiten der Neonatalperiode verantwortlich. Der direkte Coombs-Test ist bei diesen Unverträglichkeiten immer positiv. Kongenitale Infektionen mit verschiedenen Erregern sowie neonatale Infektionen können eine nichtimmunologische Hämolyse induzieren. Die homozygote α-Thalassämie kann sich ebenfalls unter dem Bild einer schweren hämolytischen Anämie mit Hydrops fetalis präsentieren. Auch bei dieser und den folgenden Krankheiten ist der direkte Coombs-Test negativ. Hämolytische Anämie und ausgeprägte Hyperbilirubinämie mit Gefahr der Bilirubinenzephalopathie werden bei Neugeborenen mit hereditärer Sphärozytose oder angeborenen Enzymdefekten, wie dem Pyruvatkinase- oder Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel, beobachtet.

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