TRAPS bei Kindern und Jugendlichen

Das Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS, OMIM 191190) ist eine autosomal-dominant vererbte autoinflammatorische Erkrankung (AID) verursacht durch heterozygote Varianten im TNFRSF1A-Gen (McDermott et al. 1998, 1999; Mulley et al. 1998). Die Erstbeschreibung erfolgte unter dem Namen „Familial Hibernian Fever“ (Williamson et al. 1982).

TRAPS ist eine sehr seltene Erkrankung. Im internationalen Eurofever-Register waren 2013 insgesamt 158 Patienten mit gesicherter TRAPS-Diagnose erfasst, davon 53 Kinder (Lachmann et al. 2014). In einer multinationalen Datenerhebung meldeten Behandlungszentren aus 14 Ländern in Ost- und Zentraleuropa 11 genetisch bestätigte pädiatrische TRAPS-Fälle und 16 klinische Verdachtsdiagnosen (Toplak et al. 2010). Basierend auf diesen Angaben wurde für Kinder- und Jugendliche im Alter von 0–19 Jahren eine Häufigkeit mit 1:1 Mio geschätzt (Toplak et al. 2010). In der Datenbank Orphanet wird die Prävalenz für TRAPS mit 1 bis 9:1 Mio angegeben (https://www.orpha.net). TRAPS wurde v. a. bei Kaukasiern beschrieben.

TRAPS wird verursacht durch pathogene Varianten im TNFRSF1A-Gen auf Chromosom 12p13, das für den Tumornekrosefaktor-Rezeptor 1 (TNFR1) kodiert. Der TNFR1 ist ein 55 kDa großes Molekül mit vier extrazellulären zysteinreichen Domänen (CRD), einer Transmembranregion sowie einer intrazellulären „death domain“ (Ryan und Aksentijevich 2009). Die CRD enthalten viele Disulfidbrücken, welche die dreidimensionale Konfiguration des Rezeptors extrazellulär aufrechterhalten, sodass der Tumornekrosefaktor (TNF) binden kann (Ryan und Aksentijevich 2009). TNF ist ein pleiotropes Zytokin, das ein großes Spektrum an biologischen Prozessen, wie Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose über eine Interaktion mit TNFR1 reguliert (Ryan und Aksentijevich 2009). Die TNF-Bindung leitet die Trimerisierung der TNFR1-Moleküle ein mit Induktion der abhängigen genetischen Signalkaskaden. Im mutierten TNFR1 kann es zur Zerstörung der Disulfid- und Wasserstoffbrücken kommen. Dies führt zu einer Strukturänderung des Rezeptors mit veränderter Signalweitergabe (Rebelo et al. 2006; Savic und McDermott 2019). Varianten, die die Disulfid- und Wasserstoffbrücken betreffen, führen zu schweren Krankheitsbildern und sind als pathogen klassifiziert, hierzu zählen z. B. die Varianten C117Y (früher C88Y) und T79M (früher T50M).

In der 2002 gegründeten Datenbank Infevers (https://infevers.umai-montpellier.fr/web/) (Sarrauste de Menthiere et al. 2003) werden aktuell (März 2021) knapp 180 Varianten im TNFRSF1A-Gen beschrieben, von denen über 100 pathogen/wahrscheinlich pathogen sind. Ein Expertenkonsensus, der die klinische Signifikanz von Varianten im TNFRSF1A-Gen bewertet hat, validierte 56 % aller Varianten als pathogen/wahrscheinlich pathogen, 6 % als mit unklarer Signifikanz, wohingegen als wahrscheinlich gutartig 22,4 % und als gutartig 0,7 % validiert wurden (van Gijn et al. 2018).

Der aktivierte TNFR1 kann NF-ĸB und die mitogenaktivierte Proteinkinase-Kaskade (MAPK-Kaskade) aktivieren (Savic et al. 2012; Wajant et al. 2003; Wajant und Scheurich 2011). Der mutierte TNFR1 kann die Expression von vielen Genen, die für inflammatorische Moleküle und Transkriptionsfaktoren kodieren, initiieren und auch die Apoptose über zytoplasmatische Signale regulieren (Rebelo et al. 2009). Die pathogenen zysteinreichen Varianten scheinen dabei mit einer stärkeren inflammatorischen Gen-Induktion assoziiert zu sein als Low-penetrance Varianten/Varianten unklarer Signifikanz, was die variantenspezifischen Expressionsprofile erklären könnte (Rebelo et al. 2009). Das Enzym TACE/disintegrin und metalloprotease Domaine17 (Tumor necrosis factor-α-converting enzyme, ADAM17) setzt zum einen TNF-α von Membranen frei und spaltet gleichzeitig TNFR1 von der Zelloberfläche ab (Black 2002; Savic et al. 2012). Der so freigesetzte TNFR1 kann die lösliche Form des TNF neutralisieren (Aderka et al. 1992). Die Resistenz-Hypothese des mutierten TNFR1 gegenüber TACE und die erhöhte TNF-α-Konzentration bildeten die Grundlage für den therapeutischen Einsatz des TNF-Inhibitors Etanercept, der jedoch nur bedingte Wirksamkeit bei TRAPS-Patienten zeigte (Bulua et al. 2012; Kallinich et al. 2004; Kriegel et al. 2003; McDermott et al. 1999). Daher wurde vermutet, dass auch der mutierte TNFR1 ursächlich ist.

Die abnormale Faltung des mutierten TNFR1 scheint zu einer Retention im endoplasmatischen Retikulum (ER) mit gestörter Apoptose zu führen (Bachetti et al. 2013; Rigante et al. 2014; Bernales et al. 2006). Dies führt zu zellulärem Stress im ER mit Auswirkungen auf das NLRP3-Inflammasom und Induktion von zwei verschiedenen Signalwegen, der „unfolded protein response“ (UPR) und der „ER overload response“ (EOR) (Lobito et al. 2006; Pahl und Baeuerle 1997; Rigante et al. 2014; Wang und Kaufman 2016). Durch die defekte Apoptose kommt es zur Aktivierung des Nukleären Faktor κB (NF-κB) und zur Interleukin (IL)-1β Sekretion (Bachetti et al. 2013). Auch kommt es zur Dysregulation des angeborenen Immunsystems mit einer übermäßigen Zytokinausschüttung (Negm et al. 2019; Park et al. 2012). Ebenfalls führen mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (ROS) zu einer anhaltenden MAPK-Aktivierung mit Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen (Simon et al. 2010; Bulua et al. 2011; Rigante et al. 2014).

Bei TRAPS-Patienten wurden erhöhte Transkripte von UPR-assoziierten Proteinen, namentlich X-box-bindendes Protein 1 (sXBP1) und der Proteinkinase-ähnlichen ER Kinase (PERK) detektiert (Dickie et al. 2012; Savic et al. 2012). sXBP1 kann mit p38-MAPK-Signalwegen interagieren und spielt im oxidativen Stress eine Rolle (Savic et al. 2012). Auch ist bei TRAPS-Patienten die Regulation der Zellaktivität durch Mikro-Ribonukleinsäuren (miR) verändert (Lucherini et al. 2013). Das durch UPR-Aktivierung produzierte IL-1β führt zu einer reduzierten Spaltung von miR-146a und miR-155 mittels inositolabhängigen Enzym 1 (IRE1) mit gestörter NFκB-Regulation und gesteigerter Expression von proinflammatorischen Zytokinen (Harrison et al. 2018).

Zusammenfassend bewirken verschiedene Pathomechanismen wie erhöhter ER Stress, nichtkanonische UPR, dysregulierte ROS, gesteigerte NF-κB Aktivierung und defekte Autophagie/Apoptose synergistisch eine gesteigerte Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen bei TRAPS-Patienten (Savic und McDermott 2019).

TRAPS weist ein breites Phänotyp-Spektrum auf. Allerdings gibt es spezifische Charakteristika, die TRAPS gegenüber anderen AID abgrenzen (Tab. 1). Schwere klinische Verläufe sind für die pathogenen Varianten beschrieben, die mit den Disulfid-Brücken interagieren (Nezos et al. 2019).

Basierend auf dem Eurofever-Register wurde eine Analyse von 158 TRAPS-Patienten, darunter 53 Kinder und Jugendliche publiziert (Lachmann et al. 2014). In der untersuchten Kohorte traten erste TRAPS-Symptome im medianen Alter von 4,3 Jahren auf, wobei 9 % aller Patienten Erstsymptome nach dem 30. Lebensjahr angaben. Bei den 53 eingeschlossenen Kindern und Jugendlichen kam es im Durchschnitt mit 1,5 Jahren (0–13 Jahre) zu ersten Symptomen. Eine positive Familienanamnese war bei 19 % aller Patienten mit R92Q-Varianten und bei 64 % aller TRAPS-Patienten mit anderen Varianten eruierbar (Lachmann et al. 2014). Für TRAPS ist ein schubartiger meist febriler Verlauf charakteristisch, allerdings sind auch kontinuierliche Krankheitsverläufe ohne schubweise Exazerbation beschrieben. Die Schübe treten typischerweise unregelmäßig auf, können aber bei Kindern auch ein regelmäßiges Muster zeigen. Die Schubdauer variiert zwischen 1–3 Wochen mit einer medianen Dauer von 10,8 Tagen (Lachmann et al. 2014). Etwa 25 % aller Patienten geben spezifische Trigger an wie emotionalen Stress, Infektionen, körperliche Anstrengung, Übermüdung oder Impfungen. Bei Frauen ist eine Abhängigkeit vom Menstruationszyklus beschrieben (Lachmann et al. 2014).

Folgende typische Krankheitssymptome wurden bei TRAPS beschrieben (siehe auch Tab. 1) (Hull et al. 2002; Lachmann et al. 2014; Quillinan et al. 2010; Rigante und Cantarini 2011; Toro et al. 2000):

Selten kann es auch zu rekurrierender Perikarditis, aseptischer Meningitis, demyelinisierenden Erkrankungen und Verhaltensauffälligkeiten kommen (Cantarini et al. 2012; Minden et al. 2004). Die Schübe verlaufen bei Kindern diskreter, sind häufiger von den pathognomonischen periorbitalen Ödemen begleitet, und gehen mit Bauchschmerzen und Lymphadenopathie einher. Pleuraschmerz ist dagegen bei Erwachsenen typisch (Lachmann et al. 2014). Gefürchtet ist die AA-Amyloidose (Lachmann et al. 2014), die durch Ablagerungen des Amyloid-A-Proteins in den Nieren zu Nierenamyloidose führen kann (Abb. 4; weitergehende Informationen zur Amyloidose siehe Kap. „FMF bei Kindern und Jugendlichen“).

Symptomatische low-penetrance Varianten/Varianten mit unklarer Signifikanz (VUS) (Abb. 1) gehen mit einer späteren Krankheitsmanifestation und verkürzten, aber höherfrequenten Schüben einher (Menon und Efthimiou 2018; Ozen et al. 2017). Oft werden low-penetrance Varianten bei Kindern im Alter von 3–7 Jahren und bei Erwachsenen in der 2. Lebensdekade symptomatisch (Ruiz-Ortiz et al. 2017). Die Klinik ist meist milder, ein chronischer Verlauf ist seltener zu beobachten (Cantarini et al. 2014; Nezos et al. 2019). Typisch sind Kopfschmerzen, wohingegen Haut- und Augensymptome seltener auftreten (Cantarini et al. 2014; Lachmann et al. 2014). Die Perikarditis ist mit low-penetrance Varianten assoziiert, das Amyloidose-Risiko ist geringer (Cantarini et al. 2014; Menon und Efthimiou 2018). Bei Kindern kann der R92Q-assoziierte klinische Phänotyp oft mehr dem PFAPA-Syndrom als dem typischen TRAPS ähneln (Pelagatti et al. 2011).

Zwischen den ersten Symptomen und der Diagnosestellung liegen bei TRAPS im Durchschnitt 5,8 Jahre (Ozen et al. 2017). Bei Kindern und Jugendlichen beträgt die mediane Diagnoseverzögerung 2,7 Jahre (Lachmann et al. 2014). Im Kindes- und Jugendalter sollte bei positiver Familienanamnese für periodische Fiebersyndrome, länger dauernden Fieberschüben mit zentrifugal wandernden Erythemen, Myalgien, periorbitalen Ödemen, Bauchschmerzen ohne Erbrechen und fehlender aphthöser Stomatitis an TRAPS gedacht werden. Der Autoinflammatory Disease Activity Index (AIDAI) kann bei der Erfassung von Symptomen und klinischer Krankheitsaktivität helfen (Piram et al. 2014) (weitergehende Infomationen zum AIDAI siehe Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“). Anderweitige Differenzialdiagnosen sollten ausgeschlossen werden. Im und außerhalb des Schubs sollten Laboruntersuchungen (Differenzialblutbild, Entzündungsmarker, Leber- und Nierenwerte inklusive Urinstatus) bestimmt werden. Im Schub zeigen sich typischerweise Neutrophilie, Thrombozytose sowie erhöhte Werte für C-reaktives Protein, Serum-Amyloid A und Blutsenkungsgeschwindigkeit. Auch können Haptoglobin und Fibrinogen erhöht sein (Savic und McDermott 2019).

Bei typischem klinischen Phänotyp kann die Diagnose über den genetischen Nachweis von pathogenen Varianten im TNFRSF1A-Gen bestätigt werden. Hier muss bedacht werden, dass die Sanger-Sequenzierung bei somatischen Mosaiken negativ sein kann. Somatische Mosaike sind für TRAPS in den letzten Jahren beschrieben worden (Kontzias et al. 2019; Rowczenio et al. 2016). Durch die Vielzahl an verschiedenen TNFRSF1A-Varianten mit heterogenem Krankheitsbild, können Klassifikationskriterien bei der Einordnung helfen (Gattorno et al. 2019). Eine genaue Erläuterung zu den Diagnosekriterien, den Voraussetzungen und ihrer Bedeutung, sowie einen Überblick über die von Gattorno et al. 2019 veröffentlichten Klassifikationskriterien für autoinflammatorische Erkrankungen gibt Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“.

Nach TRAPS-Diagnosestellung sind sorgfältiges Monitoring mittels AIDAI und Autoinflammatory Disease Damage Index (ADDI) (für weitergehende Infomationen AIDAI/ADDI siehe Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“) sowie eine regelmäßige Anbindung an ein AID-Zentrum wichtig. Darüber hinaus sollten regelmäßig Laborkontrollen und Überwachung der Organfunktionen mit Ausschluss einer Proteinurie erfolgen (ter Haar et al. 2015).

NSAR und kurzfristig Glucocorticoide (z. B. 0,5–1 mg/kg/Tag Prednisolon für 5–10 Tage) können einzeln oder in Kombination, insbesondere bei low-penetrance Varianten/VUS, erfolgreich zum Schubabbruch eingesetzt werden, allerdings ist ein Wirkverlust der Glukokortikoide über die Zeit beschrieben (Ruiz-Ortiz et al. 2017; Savic und McDermott 2019; ter Haar et al. 2015). Auch scheint Anakinra on demand vielversprechend (Grimwood et al. 2015). Colchizin, ist bei einigen low-penetrance Varianten effektiv (Ter Haar et al. 2013). Bei häufigen Schüben und/oder persistierender (subklinischer) Inflammation sollte eine Dauertherapie mit IL-1-Inhibitoren oder TNF-α-Blockade (Etanercept) begonnen werden (ter Haar et al. 2015), wobei aktuell durch die European Medicines Agency (EMA) nur IL-1-Inhibitoren für die Therapie von TRAPS zugelassen sind. Nur etwa 20 % der Patienten mit low-penetrance Varianten/VUS benötigen Biologika (Ruiz-Ortiz et al. 2017). Die IL-1-Inhibitoren Anakinra (Gattorno et al. 2008; Gentileschi et al. 2017; Obici et al. 2011) und Canakinumab (Brizi et al. 2012; De Benedetti et al. 2018; Gattorno et al. 2017) sind bei TRAPS sehr effektiv, zeigen ein gutes und rasches Ansprechen und ermöglichen dauerhafte Remission.

Bei fehlender Effektivität trotz adäquater Dosis oder bei Intoleranz kann ein IL-1-Inhibitor-Wechsel oder der Einsatz von Etanercept diskutiert werden (ter Haar et al. 2015). Etanercept kann bei TRAPS-Patienten effektiv sein, aber ein Wirkverlust über die Zeit sowie persistierende (subklinische) Entzündung sind beschrieben (Bulua et al. 2012; Quillinan et al. 2011). Der Einsatz von monoklonalen Antikörpern gegen TNF sollte wegen Symptomexazerbation vermieden werden (Church et al. 2006; Nedjai et al. 2009). Auch gibt es Daten, dass Tocilizumab, ein IL-6-Inhibitor, bei TRAPS erfolgreich eingesetzt werden kann (Akasbi und Soyfoo 2015; La Torre et al. 2015). Neuere Therapieansätze wie NLRP3-Inhibitoren oder aber Moleküle, die den „Endoplasmatisches Retikulum Stress“ beeinflussen können (rekombinante humane GRP78/BiP, Inhibitoren von IRE1) werden intensiv getestet (Coll et al. 2015; Kirkham et al. 2016; Qiu et al. 2013).

Ohne Zugang zu effektiver Therapie ist TRAPS mit hoher Morbidität und Mortalität assoziiert. Vor der Ära der Biologika waren viele TRAPS Patienten steroidabhängig mit fehlender Remission aber Langzeit-Steroidnebenwirkungen. Genaue epidemiologische Daten liegen allerdings weder zu Komplikationsraten aufgrund der Erkrankung noch der Steroidtherapie vor (Savic und McDermott 2019). Mit dem Einsatz insbesondere von IL-1-Inhibitoren haben sich die Prognose und die Lebensqualität der Patienten deutlich verbessert.

Eine weiterhin gefürchtete Komplikation ist die AA-Amyloidose. Das Risiko dafür liegt bei TRAPS-Patienten, insbesondere mit pathogenen/wahrscheinlich pathogenen Varianten und ineffektiver Therapie bei 10–20 % und steigt mit Dauer der unkontrollierten Entzündung (Lachmann et al. 2014; Lane et al. 2013; Obici und Merlini 2012). Daher sind eine frühe Diagnosestellung und ein zeitiger Start einer effektiven Therapie essenziell (Lachmann et al. 2014; Lane et al. 2013). Auch wurde bei TRAPS-Patienten das Auftreten eines Makrophagenaktivierungssyndrom (weitere Informationen zum MAS siehe Kap. „MAS in der pädiatrischen Rheumatologie“) beschrieben (Horneff et al. 2013). Zur Verhinderung von Komplikationen ist eine regelmäßige Evaluation der Krankheitsaktivität und der Organfunktionen mit individueller Therapieanpassung wichtig.