Amyloidosen und Hyalinosen

Papulöse Hautamyloidose

Diese häufigste Form der kutanen Amyloidosen ist ein in Asien weit verbreitetes, in Europa hingegen seltenes Krankheitsbild. Sie tritt vorwiegend bei Erwachsenen und ohne Geschlechtsbevorzugung auf.

Die genaue Ätiopathogenese ist nicht bekannt. Nach neueren Untersuchungen ist das Amyloid beim Lichen amyloidosus epidermalen Ursprungs. Aufgrund seiner Reaktion mit monoklonalen Antikörpern, die gegen sämtliche Keratinfilamentproteine gerichtet sind, wird es als Amyloid K bezeichnet. Es enthält Immunglobuline und Komplementkomponenten sowie die Amyloid-P-Komponente. Diese Befunde führen zu folgender pathogenetischer Konzeption des Lichen amyloidosus: Aus untergegangenen und apoptotischen basalen Keratinozyten entstehende Keratinkörperchen werden mit Autoantikörpern bedeckt. Zusätzlich kommt es zur Anlagerung der Amyloid-P-Komponente. Nach Phagozytose durch Makrophagen oder Fibroblasten erfolgt enzymatisch die Umwandlung zu Amyloid K.

Das charakteristische klinische Korrelat der Amyloidablagerungen ist ein stark juckendes, primär chronisches lichenoides Exanthem (Abb. 1 und 2), besonders an den Schienbeinen, seltener an den Streckseiten der Unterarme. Hier entwickeln sich zahlreiche dicht stehende plane oder stumpfkegelige, meist eng aneinander liegende, harte Papeln mit lichenoidem Glanz und blassrosa- bis bräunlichroter Farbe. An der Oberfläche zeigen sie nicht selten hyperkeratotische, verruziforme Auflagerungen. In einzelnen Arealen kann es auch zur Gruppierung der lichenoiden Hautveränderungen kommen. Eine Sonderform ist die biphasische kutane Amyloidose, bei der papulöse und makulöse Hautveränderungen gleichzeitig auftreten.

Lichen ruber verrucosus, Lichen ruber hypertrophicus und bei lokalisierten Formen Lichen simplex chronicus müssen abgegrenzt werden. Diagnostisch entscheidend ist der Amyloidnachweis im Stratum papillare der Dermis. In jedem Verdachtsfall sind Biopsie und Amyloidfärbung indiziert.

Globuläre eosinophile Amyloidablagerungen werden nur in der papillären Dermis unmittelbar unterhalb der Epidermis gefunden. Sie können miteinander zu größeren Arealen konfluieren. Die darüber liegende Epidermis zeigt eine Akanthose und Hyperkeratose. Gelegentlich ist eine geringfügige chronisch-entzündliche Infiltration um die Amyloidablagerungen zu sehen.

Sie erfolgt symptomatisch, hauptsächlich antipruriginös. Versuche mit Glukokortikoidexterna unter Plastikfolienokklusionsverband, intrafokaler Glukokortikoidinfiltration oder topischem Tacrolimus sind möglich. In Einzelfällen wurden gute klinische Ergebnisse mit systemischen Retinoiden (Alitretinoin, Acitretin) erzielt. Ob eine Photochemotherapie (PUVA) wirksam ist, wird kontrovers diskutiert. Umschriebene Herde können exzidiert werden, auch Dermabrasion oder Lasertherapie kommen in Betracht.

Interskapuläre Hautamyloidose

Diese seltene Form einer lokalisierten Hautamyloidose kommt auch bei Europäern und Nordamerikanern vor, bevorzugt aber – aus ungeklärten Gründen – bei Patienten in Ländern des mittleren Ostens, Asiens, Zentral- und Südamerikas. Die Erkrankung tritt am häufigsten im Alter von 40–70 Jahren auf und zeigt eine deutliche Gynäkotropie.

An den Prädilektionsstellen (interskapulär am Rücken, Beine, Stamm und Arme) sind umschriebene, ovale, meist unscharf begrenzte, hyperpigmentierte, graubraune oder bläuliche Maculae unterschiedlicher Größe lokalisiert, gelegentlich in bilateraler Anordnung (Abb. 3). Bei stärkerer Infiltration finden sich manchmal in den Herden kleine, wachsartig durchscheinende Papeln. Flächenhafte Infiltrate von schmutzig graubrauner Farbe weisen eine Lichenifikation auf und können einerseits einem atopischen Ekzem ähneln. Dies ist insbesondere bei interskapulärer Lokalisation der Fall. Andererseits kann eine makulöse Hautamyloidose sekundär ein atopisches Ekzem komplizieren.

Möglicherweise kommt es durch den Juckreiz mit ständigem Scheuern und Kratzen der Haut konsekutiv zur Amyloidablagerung, wie dies auch in den Krankheitsbezeichnungen nylon brush macular amyloidosis und friction amyloidosis zum Ausdruck kommt. Bei diesen Sonderformen der makulösen Amyloidose kommt es durch den chronischen Gebrauch von Nylonbürsten, die zu Körpermassagen beim Baden verwendet werden, zur makulösen Amyloidose. Es besteht keine spontane Rückbildungsneigung.

Abgegrenzt werden müssen insbesondere postinflammatorische Hyperpigmentierung bei Ekzematiden, ferner atopisches Ekzem, Lichen simplex chronicus, fixes Arzneimittelexanthem oder Notalgia paraesthetica. Letztere kann ein Vorläufer der makulösen Amyloidose sein. Bei Vorliegen einer Hyperpigmentierung im Rahmen einer Notalgia paraesthetica handelt es sich meist um eine makulöse Amyloidose.

Oftmals finden sich nur geringfügige Amyloidablagerungen im Stratum papillare, die ohne Spezialfärbungen übersehen werden. Die Amyloidschollen, welche den hyalinen Körpern bei Lichen ruber ähnlich sind, findet man epidermisnah und um die papillären Blutgefäße. Sie sind PAS-reaktiv und fluoreszenzmikroskopisch mit Thioflavin T gut nachweisbar. Im oberen Korium kommen vermehrt Melanophagen zur Darstellung.

Sie erfolgt wie bei Lichen amyloidosus, allerdings ohne operative Maßnahmen. Topisch appliziertes Capsaicin ist in einigen Fällen wirksam, was die mögliche Beziehung zur Notalgia paraesthetica unterstreicht.

Noduläre Hautamyloidose

Diese sehr seltene Hautamyloidose grenzt sich deutlich vom Lichen amyloidosus und der makulösen Hautamyloidose ab. Immunhistochemische Untersuchungen zeigen fast ausnahmslos die Anwesenheit von monoklonalen, leichten Immunglobulinketten vom κ- und λ-Typ. Das Material wird deshalb als Amyloid vom Leichtkettentyp (Amyloid L) bezeichnet. Die Immunglobuline werden möglicherweise von infiltrierenden Plasmazellen gebildet. Es wird deshalb angenommen, dass die noduläre Hautamyloidose zumindest das Anfangsstadium einer systemischen Amyloidose bedeuten kann.

Bei dieser sehr seltenen Hautmanifestation einer perikollagenen Amyloidose treten meist asymptomatische Knoten, bevorzugt aber Plaques, an Beinen sowie am Rumpf auf. Auch eine Manifestation an Kopf, Glans penis und Vulva wurde beschrieben. Man findet bräunlichrote, plattenförmige, randwärts meist knotige derbe Infiltrate, die zentral Regressionstendenzen unter anetodermieartiger Atrophie zeigen. Typisch ist das dann gelblich durchschimmernde Fettgewebe.

Bei atrophischer Umwandlung der knotigen Läsionen kommen Naevus lipomatosus, Anetodermien (Dermatitis maculosa atrophicans) und Atrophodermia idiopathica chronica circumscripta in Betracht. Bräunliche bis rote Infiltrate sollten an kutane maligne Lymphome oder leukämische Infiltrate denken lassen.

Hier sind die Amyloidablagerungen unter Aussparung der dermalen Papillen in der ganzen Breite des Koriums bis in die Subkutis hinein nachweisbar. Dies macht eine Unterscheidung von systemischen Amyloidosen im Einzelfall extrem schwierig und erfordert eine differenzierte weiterführende Diagnostik zum Ausschluss weiterer Organmanifestationen. Die Amyloidablagerungen betreffen auch die Basalmembran der Schweißdrüsen und die Gefäßwände. In ihrer Umgebung findet sich oft ein chronisch-entzündliches Infiltrat mit Plasmazellen.

Kleine Herde werden exzidiert, auch eine Lasertherapie ist möglich.

Primäre systemische Amyloidose

Die AL-Amyloidose ist die häufigste Form einer systemischen Amyloidose. Meist liegt der Erkrankung eine Plasmazell-Population zugrunde, die eine klonale IgG-Leichtkette sezerniert. Bei etwa 15 % der Patienten mit multiplem Myelom entsteht zugleich eine AL-Amyloidose und bei etwa 20 % der Patienten mit AL-Amyloidose lässt sich auch ein multiples Myelom nachweisen. Weitere ursächliche Erkrankungen sind Entitäten wie Morbus Waldenström, Bence-Jones-Plasmozytom, Schwerkettenkrankheit, verschiedene maligne Lymphome und lokale Plasmazelltumoren (Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien).

Mit Ausnahme des ZNS lassen sich systemische Amyloidablagerungen in allen Organen nachweisen. Sie bestehen zum großen Teil immunhistochemisch und in ihrer Aminosäuresequenz aus Leichtketten von Immunglobulinen oder deren Bestandteilen (Amyloid L). Entsprechend den Isotypen kommen κ- und λ-Amyloide vor, die somit die Bezeichnung AL vom κ- und λ-Typ tragen. Bei normalen Immunglobulinen beträgt das κ-/-λ-Verhältnis 2:1, bei Amyloid L hingegen 1:2, wobei meist der λ_VI-Typ vorliegt. Weil die AL-Proteine kleiner sind als normale Leichtketten, werden wahrscheinlich bestimmte λ-Ketten bevorzugt von Makrophagen phagozytiert und zu Amyloid L abgebaut. Auch Bence-Jones-Proteine resultieren aus einer Überproduktion von Leichtketten, die allerdings im Urin ausgeschieden und nicht im Gewebe abgelagert werden.

Zum typischen Symptomenkomplex einer AL-Amyloidose gehören Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust, gefolgt von Organmanifestationen, meist eines Befalls von Nieren, Herz und Leber. Entsprechend der Vielzahl der Krankheitsbilder sind die Symptome vielfältig. Bei 30–50 % der Patienten sind auch Haut oder Schleimhaut betroffen. Oft handelt es sich dabei um eine frühe, manchmal sogar um die erste klinische Manifestation der Erkrankung. In solchen Fällen sind Hautveränderungen der Schlüssel zur frühzeitigen Diagnose einer Multiorganerkrankung.

Charakteristische kutane Manifestationen einer systemischen Amyloidose sind Purpura, Petechien oder Ekchymosen (Abb. 4, 5 und 6). Eine periorbitale Purpura (Syndrom des blauen Auges) ist typisch. Als ihre Ursache kann die Amyloidinfiltration kleiner Blutgefäße angesehen werden. Zudem kommen einzeln stehende, papulöse, klein- oder großknotige Erscheinungen vor. Durch Konfluenz dicht aggregierter Papeln können breite, plaqueförmige Knoten entstehen. Ihre Oberfläche ist meist glatt oder gewellt, die Konsistenz fest, die Farbe weißlich oder gelblich, wachs- oder glasartig durchscheinend. Die Hautveränderungen sind in der Regel nicht juckend. Bevorzugte Lokalisationen sind das Gesicht, insbesondere Augenlider und Kopfhaut. Häufig sind ferner Zunge, Handteller und Fußsohlen oder friktionsbedingt die großen Hautfalten betroffen. An den Labien und perianal können kondylomartige Gewächse auftreten. Daneben findet sich gelegentlich eine Dystrophie der Nägel oder Alopezie. Diffuse Durchsetzung der Dermis mit Amyloid besonders an Fingern kann einen sklerodermiformen Aspekt bieten (Scleroderma amyloidosum Gottron (1932)).

Amyloidablagerungen im Mund und Rachen manifestieren sich in Form glasiger Knötchen, Plaques oder diffuser Infiltration und können zu schmerzhafter Makroglossie (Amyloidmakroglossie), Glossitis, Erosionen, Ulzerationen sowie verruziformen Tumoren führen. Beteiligung der Stimmbänder verursacht Dysphonie, bei Infiltration der Speicheldrüsen resultiert Xerostomie.

Schließlich existiert auch eine besonders rasch progressive, elastotische Variante der Amyloidose, die Amyloidelastose (Winkelmann et al. 1985), bei der die elastischen Fasern der Haut einen Überzug von Amyloid vom Leichtkettentyp (AL) aufweisen. Wahrscheinlich ist hierfür die P-Komponente verantwortlich. Die klinische Besonderheit dieser Variante besteht im Auftreten disseminierter weißlicher oder gelblichbräunlicher, harter, fibröser Papeln oder Knötchen an Hals, Schultern oder Rumpf, die an Dermatofibrosis lenticularis oder Bindegewebsnävi erinnern. Gastroenterologische und neurologische Symptome treten begleitend hinzu.

Die aus der Ablagerung von Amyloid L resultierenden klinischen Manifestationen sind vielgestaltig. Bei Nierenbefall (80 % der Patienten) tritt eine Proteinurie mit Hypalbuminämie und Ödemen auf. Zu den kardialen Symptomen (40 % der Patienten) zählen Erregungsüberleitungsstörungen, ferner eine diastolische Funktionsstörung und eine konstriktive Perikarditis. Diese Patienten sind gegenüber Digitalis überempfindlich, sodass Digitalispräparate kontraindiziert sind. Daneben können eine Hepatomegalie mit Cholestase (30 % der Patienten), eine Splenomegalie, ein Karpaltunnelsyndrom (25 % der Patienten), Funktionsstörungen des autonomen Nervensystems mit Sensibilitätsstörungen, zeitweise auftretende Diarrhoen und orthostatische Hypotension auftreten.

Die bereits in der Kindheit auftretende Lipoidproteinose, Lichen myxoedematosus und tuberöse Xanthome müssen abgegrenzt werden. Bei systemischer Beteiligung umfasst die Differenzialdiagnose beinahe sämtliche inneren Erkrankungen.

Durch bioptische Untersuchung von Haut, Rektumsubmukosa oder subkutanem Fettgewebe wird histologisch Amyloid nachgewiesen. Auch die Feinnadelaspiration von subkutanem Fettgewebe erlaubt mit hoher Sensitivität im Ausstrichpräparat einen Amyloidnachweis. Selten führt eine Herz- oder Nierenbiopsie zur Primärdiagnose einer AL-Amyloidose. Grundsätzlich schließt der nicht gelungene Amyloidnachweis in einem Biopsat das Vorliegen einer Amyloidose nicht aus. Bei fortbestehendem klinischem Verdacht sollte in einem angemessenen Zeitintervall oder von einem anderen klinisch auffälligen Organ eine erneute Biopsie erfolgen. Nach histologischer Diagnosesicherung folgt das exakte Typisieren der Proteinfibrillen.

Wichtig sind die Suche nach einer zugrunde liegenden hämatologischen Erkrankung und die genaue Eingrenzung der Organmanifestationen. Nach Störungen der Serumproteine, vor allem nach einem multiplen Myelom, sollte gefahndet werden: Untersuchungen von Bluteiweißveränderungen (Elektrophorese, Immunelektrophorese), Bence-Jones-Proteinurie, Röntgenuntersuchung des Knochensystems und Knochenmarkpunktion (atypische Plasmazellen).

Histologisch handelt es sich mehr um eine perikollagene Amyloidose mit Ablagerung von Amyloid in der Adventitia kleinerer Blutgefäße und um Kollagenfasern, besonders im Stratum papillare des Koriums. Entzündliche Veränderungen fehlen, jedoch kann es zu Hämorrhagie und Separation der dermo-epidermalen Grenzzone kommen.

Bei der elastotischen Form weisen die normal erscheinenden elastischen Fasern einen gleichmäßigen Überzug von Amyloid auf.

Die Prognose ist schlecht. Unbehandelt verläuft die Erkrankung meist innerhalb von 2 Jahren letal.

Sie erfolgt nur symptomatisch. Wichtig ist die auf eine Elimination der monoklonalen Plasmazellen zielende Behandlung der Grunderkrankung in Zusammenarbeit mit einem Internisten. In der Regel werden systemische Chemotherapien eingesetzt, die beim multiplen Myelom etabliert wurden, jedoch die wenig proliferierenden und damit wahrscheinlich chemotherapieresistenteren Klone bei der AL-Amyloidose oftmals nicht erreichen. Bei systemischer Therapie sind Melphalan und Prednison dem Kolchizin, welches vornehmlich beim familiären Mittelmeerfieber eingesetzt werden sollte, überlegen. Bei fortgeschrittener Erkrankung kommen neue immunmodulatorische Therapieansätze mit Lenalidomid und Pomalidomid oder Proteasomeninhibitoren (Bortezomib) und schließlich eine hochdosierte Melphalantherapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation in Betracht.

Sekundäre systemische Amyloidose

AA-Amyloidosen können mit einer Vielzahl von chronischen Erkrankungen oder auch malignen Tumoren assoziiert sein, wobei Angaben zur Prävalenz weltweit sehr unterschiedlich sind. In armen Ländern stehen chronische Infektionen im Vordergrund, in den Industrienationen hingegen chronische Autoimmunerkrankungen und in bestimmten Ländern des Mittelmeerraums das familiäre Mittelmeerfieber.

Gemeinsames Merkmal ist die Ablagerung des Amyloid-A-Proteins (AA), eines Fragments des mit Serumamyloid-assoziierten Proteins (SAA). Das in der Leber gebildete SAA verhält sich wie ein Akutphasenprotein, das in der Serumelektrophorese in der α₁-Globulin-Fraktion wandert. Bei sehr verschiedenen, vorwiegend chronisch-entzündlichen Prozessen kommt es zur reaktiven Mehrbildung des SAA, das im Gewebe zu Amyloid A abgebaut und abgelagert wird.

Nachfolgend sind die häufigsten mit einer AA-Amyloidose einhergehenden Grunderkrankungen aufgeführt:

Bei der AA-Amyloidose treten die Amyloidablagerungen umschriebener auf als bei der AL-Amyloidose. Das Kardinalsymptom der Erkrankung ist die progressive Niereninsuffizienz, die durch Amyloidablagerungen in der Basalmembran der Glomerula entsteht. Eine andere sekundäre Form systemischer Amyloidosen wird bei Hämodialyse-Patienten beobachtet und zeigt β₂-Mikroglobulin als Vorläuferprotein. Eine Beteiligung von Leber, Gastrointestinaltrakt (Diarrhoen), Nebennieren, ZNS und anderen Organen kann hinzukommen. Hauterscheinungen sind sehr selten. Gelegentlich können Petechien, Purpura und Alopezie auftreten.

Rektumbiopsie mit Amyloidnachweis. Auch Gingiva- oder Hautbiopsie kommen in Betracht, sind aber weniger zuverlässig. Eventuell kann eine Nieren- oder Leberbiopsie vorgenommen werden.

Amyloidosen vom AA-Typ zeigen Rückbildungstendenz, wenn die zugrunde liegende Störung beseitigt werden kann.

Es ist eine intensive Behandlung der Grunderkrankung erforderlich. Auch die orale Gabe von DMSO (Dimethylsulfoxid) wurde empfohlen, ist aber in ihrer Wirksamkeit umstritten. Bei zugrunde liegender rheumatoider Arthritis kann Chlorambucil, etwa 0,2 mg/kg/KG täglich, versucht werden. Der erst neu entwickelte Hemmstoff für Erkrankungen mit Proteinfehlfaltung und Ablagerung, Eprodisat, scheint der Fibrillenbildung vorzubeugen und eine Verzögerung der Progression einer AA-Nierenamyloidose bewirken zu können. Daneben gibt es Hinweise dafür, dass eine Therapie mit TNF-α-Antagonisten ebenfalls ein Absinken der Amyloidspiegel bewirkt. Bei manchen Patienten, beispielsweise mit familiärem Mittelmeerfieber oder Morbus Behçet, scheint es möglich, mit Kolchizin, welches die Aktivität von neutrophilen Granulozyten hemmt, das Fortschreiten der Krankheit zu hemmen; neuere Therapiestrategien umfassen die Hemmung von Interleukin-1 (Anakinra, Rilonacept).