Sporadische und familiäre neuroendokrine Tumoren des Magens

In den bisherigen Inzidenzuntersuchungen zur Häufigkeit neuroendokriner Neubildungen im Gastrointestinaltrakt betrug der Anteil an neuroendokrinen Neoplasien (NEN) im Magen etwa 5–12 % (La Rosa und Vanoli 2014).

In einer prospektiven Studie lag die Inzidenz der NEN im Magens wesentlich höher und war mit 23 % der häufigste gastrointestinale neuroendokrine Tumor (Niederle et al. 2010). Ursache für den Anstieg der relativen Häufigkeit ist die höhere Frequenz gastroskopischer Untersuchungen mit standardisierter, histologischer und immunohistochemischer Aufarbeitung entnommener Magenproben mit klarer Klassifikation (Klöppel et al. 2009).

Der Anteil neuroendokriner Zellen beträgt in der Magenschleimhaut etwa 0,5–1 % (Chen et al. 1999). In der Physiologie der Magenfunktion und in der Entstehung der NEN ist das Zusammenspiel der ECL (enterochromaffin-like)-Zelle, der G-Zelle, der D-Zelle sowie der EC (enterochromaffin)-Zelle mit vagalen Efferenzen und dem autonomen enterischen Nervensystem (enteric nerve system [ENS]) verantwortlich.

Während im Fundus und Corpus des Magens überwiegend ECL-Zellen zu finden sind, dominieren die G-Zellen im Antrum und Pylorus-Bereich. D-Zellen und EC-Zellen sind gleichmäßig im gesamten Magen verteilt (Solcia et al. 2000).

Grundlage für die geregelte Magenfunktion ist das Zusammenspiel aller neuroendokriner Zellen. Eine Dysregulation kann zur Entstehung der NEN des Magens führen (Waldum et al. 2019). Die aufgenommene Nahrung bewirkt durch mechanischen Berührungsreize die Gastrin-Sekretion aus den G-Zellen. Das Gastrin stimuliert in der Folge die ECL-Zellen und deren Histamin-Ausschüttung. Histamin setzt aus den Parietalzellen (Belegzellen) die Magensäure frei. Somatostatin aus den D-Zellen hemmt die Säureproduktion durch direkte, negative Rückhemmung der Parietal- und G-Zellen, welche ihrerseits die Gastrin-Produktion reduzieren. Die Aktivierung der D-Zelle erfolgt dabei einerseits durch das enterische Nervensystem (mit Sensoren im Lumen des Magens), andererseits aber auch durch eine Vielzahl anderer parakrin wirkender Peptide, die an der Feinregulation dieses komplexen Systems beteiligt sind, wie z. B. das „atriale natriuretische Peptid“ (ANP), das im Magen aus den EC-Zellen ausgeschüttet wird (Schubert 2017).

Eine Hypergastrinämie entsteht entweder durch chronisch atrophe Gastritis (CAG) mit Zerstörung der säurebildenden Parietalzellen und dem daraus resultierenden chronischen Säuremangel (Basuroy et al. 2014) oder durch eine chronische Säuresuppression durch Protonenpumpen Inhibitoren (PPI). Kompensatorisch kommt es zur Hyperplasie und durch eine Proliferation der ECL Zellen zur NEN (ECL-om) (McCarthy 2020).

Unabhängig von der Lokalisation und dem pathophysiologischen Hintergrund zeigen die NEN des Magens, wie alle NEN, ein malignes Potenzial und können somit unterschiedlich häufig Lymphknoten- und Fernmetastasen setzen (Klöppel et al. 2007a). Die Bereitschaft zur Metastasierung basiert neben der Tumorgröße, der lokalen Infiltration und Angioinvasion (T-Klassifikation) vor allem auf der histologischen Differenzierung (Proliferation/Grading [G]; Mitose – Index; Proliferationsindex Ki67: G1 < 2 %; G2 3–20 %; G3 > 20 %). Die aktuellen TNM-Klassifikationen folgen den Vorgaben der ENETS 2006 (Rindi et al. 2006b). bzw. der WHO 2018 (Klimstra et al. 2019) – Tab. 1

Die NEN des Magens wurde von Rindi und Mitarbeitern nach dem unterschiedlichen pathophysiologischen Hintergrund und der daraus resultierenden unterschiedlichen Magenschleimhautveränderungen in Subtypen Typ 1–3 unterteilt (Rindi et al. 1993). In der Folge wurde ein Typ 4 (neuroendokrines Karzinom, NEC) hinzugefügt (Klöppel und Clemens 1996).

Die ENETS-Stadieneinteilung (Tab. 2) ermöglicht eine praxisnahe Risikostratifizierung, die für Therapieempfehlungen herangezogen wird und ist der WHO 2018 Stadieneinteilung vorzuziehen.

Unter den vier Subtypen macht der „Typ 1 ECL-Zell NET“ mit 75–90 % den relativ größten Anteil aus, gefolgt von „Typ 3 NET“ (10–15 %) und „Typ 2 ECL-Zell NET“ (5–7 %). Das NEC des Magens (Typ 4) wird bei 5–6 % beobachtet (Tab. 3) (Klöppel und Scherubl 2010; Niederle und Niederle 2011a).

Im Rahmen der CAG, ausgelöst durch Autoimmunprozesse (seltener durch eine ausgeprägte Helicobacter pylori Gastritis), kommt es zur Zerstörung der säurebildenden Parietalzellen bzw. durch eine chronischen Säuresuppression durch Protonenpumpen Inhibitoren (PPI) zu einer chronischen Hypochlorhydrie (Säuremangel, pH >4).

Durch den Säuremangel kann es im Magen zu einer Hyperplasie der G-Zellen mit reaktiver Hypergastrinämie kommen. Das vermehrte Gastrin führt kompensatorisch zur Hyperplasie der ECL Zellen. Diese kompensatorische Hyperplasie als Versuch den Säuremangel auszugleichen ist zunächst eine physiologische Reaktion und hat per se keinen Krankheitswert. Jedoch können parallel dazu auch Zellen/Zellgruppen proliferieren. Durch eine Proliferation der ECL Zellen kann es zur Entstehung einer NEN mit unterschiedlichem malignen Potential kommen (Hyperplasia-Dysplasia-Neoplasia-Sequence) (Basuroy et al. 2014; La Rosa und Vanoli 2014).

Hyperplastische ECL-Zellen werden im Rahmen der CAG sehr häufig beobachtet (mikronoduläre Hyperplasie) (Klöppel et al. 2007b). Allerdings zeigen ECL-Zellen (im Gegensatz zu den G-Zellen) auch die Tendenz zur Entartung. ECL-Tumoren (ECL-ome = Typ 1 ECL-Zell NET) sind somit die häufigste NEN des Magen (Campana et al. 2017).

Die Läsionen finden sich überwiegend (99 %) im Fundus bzw. Corpus und präsentieren sich oft multiple (56 %) und klein (0.3–1 cm) (Klöppel et al. 2007a; Niederle und Niederle 2011b) – Abb. 1a). Endoskopisch besteht begleitend eine atrophe Magenschleimhaut (CAG; meist betroffen Frauen >50 Jahre) – Abb. 1b.

Histologisch sind sie überwiegend auf die Schleimhaut beschränkt und definitions- gemäß hochdifferenziert (G1, Ki67 < 2 %). Die ECL-Zellen sind stark Chromogranin-A positiv, exprimieren VMAT2 (vesikulärer Monoamintransporter 2) und sind meist auch positiv für den Somatostatinrezeptor SSTR2 (Klöppel et al. 2007b; Reubi 2007; Rindi et al. 2000). Begleitend findet sich eine ECL-Zell-Hyperplasie im Fundus und Corpus sowie eine G-Zell-Hyperplasie im Antrum und Pylorusbereich (La Rosa und Vanoli 2014) – Abb. 2a.

Die Typ 1 ECL-Zell NET sind überwiegend ≤10 mm (88.0 %) und metastasieren sehr selten (N1: 0.5 % – 3.3 %; M1: 0 %) (Niederle und Niederle 2011a; Tsolakis et al. 2019).

Tumore mit einem Durchmesser ≤ 10 mm (pT1, Befall der Submukosa) hatten bei 0.8 %, pT2 Tumore (>10 mm und/oder Invasion der Muskularis propria) bei 15.3 % Lymphknotenmetastasen (Tsolakis et al. 2019).

Der „Typ 2 ECL-Zell NET“ des Magens entsteht wie der Typ 1 in den ECL-Zellen und basiert auf einer autonomen Gastrin-Produktion durch ein Gastrinom, fast immer im Rahmen einer Multiplen Endokrinen Neoplasie 1 (MEN1) (Klöppel et al. 2007b) (hier bei etwa 37 % aller MEN1 Patienten; (Gibril et al. 2004)). Die erhöhte Gastrin-Produktion ist hier keine „physiologische“ Antwort des Körpers auf einen Säuremangel, sondern stammt aus einem Gastrin-produzierenden Tumor (Gastrinom).

Die Tumoren sind meist multipel, klein und hochdifferenziert (G1). In der Endoskopie findet sich im Gegensatz zu Typ 1 eine hypertrophe Schleimhaut, mikroskopisch gleich wie beim Typ 1 eine ECL-Zell-Hyperplasie. Die Metastasierungswahrscheinlichkeit steigt mit zunehmender Größe sowie Infiltration tieferer Magenwandschichten (Klöppel et al. 2007b).

Typ 2 ECL-Zell NETs scheinen im Vergleich zu Typ 1 ECL-Zell NET etwas aggressiver. Das zeigt sich in einer höheren Lymphknotenmetastasierungsrate (N1: 17 %, M1: 0 %).

Die „Typ 3 NET“ des Magens (Abb. 2b) entstehen sporadisch ohne assoziierte Erkrankungen und somit nicht auf Basis eines erhöhten Gastrin-Spiegels. Diese Tumoren sind zumeist aus ECL-Zellen aufgebaut, selten auch aus EC- oder G-Zellen (Klöppel et al. 2007b). Im Gegensatz zu Typ 1 und Typ 2 ECL-Zell NET Tumoren, ist dieser Typ meist G2 (seltener G1), bei Erstdiagnose >20 mm und solitär (Delle Fave et al. 2012) und zeigen bereits häufig Lymphknoten- (8.3 %) und Fernmetastasen ( 16.7 %; (Niederle und Niederle 2011b)).

Daraus ergibt sich eine Metastasierungshäufigkeit von 50–100 % bei Erstdiagnose und ein Versterben am Tumor bei 25–30 % (Rappel et al. 1996). Männer über 50 Jahre sind häufiger betroffen (Klöppel et al. 2007b). Es besteht meist keine hormon-spezifische Symptomatik. Sehr selten wird ein atypisches „Carcinoid-Syndrom“ durch massive Histamin-Ausschüttung beobachtet (Delle Fave et al. 2012).

Selten werden Somatostatin-produzierende D-Zell-, Serotonin-produzierende EC- und Gastrin-produzierende G-Zell-NETs beschrieben (Ruszniewski et al. 2006).

NEN-Typ 4 Läsionen sind niedrig differenzierte (klein- oder großzellige) NECs. Es sind hochmaligne Tumoren mit hoher Proliferationsrate und deutlicher Entdifferenzierung (G3). Diese Tumoren können im gesamten Magen lokalisiert sein und präsentieren sich oft als exulzerierte Läsion. Bei Erstdiagnose besteht bei zumindest 46–72 % Lymphknoten-, bei 13–31 % Fernmetastasen (Liu et al. 2017; Niederle und Niederle 2011b). Überwiegend Männern zwischen 60 und 70 Jahren erkranken an diesem Tumor (Delle Fave et al. 2004).

Im Magen sind auch „gemischt neuroendokrine – nicht neuroendokrine“ (mixed neuroendocine-non-neuroendocrine neoplasm [MiNEN]) Tumoren beschrieben (Frizziero et al. 2020). Dazu zählen gemäß der aktuellen WHO Klassifikation „Gemischt Adenokarzinome-Neuroendokrine Karzinome“ oder „Gemischt adenoneuroendokrine Karzinome (MANEC). Es werden sehr selten auch „Gemischt Adenokarzinome-NET“ beschrieben. Details hierzu siehe: (La Rosa und Vanoli 2014; La Rosa et al. 2019).

Allgemeinsymptome wie Oberbauchbeschwerden, Übelkeit oder Dyspepsie (26 %; (Niederle und Niederle 2011a)) sind unspezifisch und können nicht als Leitsymptome angesehen werden, sind aber häufig Indikationen für die Durchführung einer Gastroskopie (Ruszniewski et al. 2006). Appetitlosigkeit mit Gewichtsverlust (11 %; (Niederle und Niederle 2011a)) und Blutungen (9 %; (Niederle und Niederle 2011a)) sowie Diarrhöen (4 %; (Niederle und Niederle 2011a)) sind ebenso nicht tumorspezifisch, werden aber häufig als Symptome bei NET-Typ 3 oder NEC-Typ 4 Tumoren berichtet (Klöppel und Scherubl 2010).

Beim Typ 2 ECL-Zell NET findet sich häufig eine klinisch manifeste (perniziöse) Anämie (Lahner et al. 2014). Die durch autonome Gastrin-Produktion ausgelöste Hypergastrinämie und die damit verbundenen Übersäuerung (pH < 2) führt beim Typ 2 ECL-Zell NET klinisch zum vermehrten Reflux, zu Durchfällen und zum rezidivierenden, oft blutenden peptischen Ulkus (Zollinger-Ellison Syndrom; ZES) (Jensen et al. 2006). Das Fehlen einer Helicobacter pylori-Infektion bei rezidivierenden Ulcera sollte in jedem Fall den Verdacht auf ein ZES lenken (Jensen et al. 2006).

Hormon-spezifische Symptome sind bei Typ 3 NET und NEC die Ausnahme.

Tab. 4 fasst einen praktikablen Diagnosealgorithmus zusammen.

Das entscheidende Verfahren zur Diagnose ist die Endoskopie mit ausreichender, systematischer Gewinnung histologischer Magenproben. So wurden 96.9 % aller in einem Jahr diagnostizierten Tumoren bei einer Gastroskopie diagnostiziert (Schindl et al. 2001). Immunhistochemische Befunde wie Chromogranin A- und Synaptophysin-Positivität weisen auf die NEN hin und mittels Mitose – und/oder Proliferationsindex Ki67 erfolgt die Bestimmung der Differenzierung (G1-G3) (Klöppel et al. 2009).

Bei polypösen Raumforderungen im Magen sollten die Größe und Zahl sowie die Lokalisation dokumentiert werden (Goddard et al. 2010). Bei multiplen Veränderungen ist die größte Läsion zu biopsieren, um ein Grading zu ermöglichen und um Infiltration und Angioinvasion zu erkennen. Gleichzeitig sind immer „Stufenbiopsien“ (mindestens Antrum: 2 Biopsien, Fundus: 4 Biopsien (Ruszniewski et al. 2006)) anzuschließen. Somit kann der Zustand der Magenschleimhaut in allen Abschnitten (zur Diagnose z. B. einer CAG oder synchroner Karzinome) beurteilt werden (Klöppel und Scherubl 2010).

Die Beschreibung einer (atrophen) Gastritis in der „Stufenbiopsie“ ergibt erste Hinweise auf einen Typ 1 ECL-Zell NET und ermöglicht eine morphologische Unterscheidung zum Typ 3 NET.

Der endoskopische Ultraschall (Endosonographie) hilft bei der Diagnose kleiner Tumoren (<1 cm), ermöglicht die Beurteilung der Wandinfiltration und gibt Hinweise auf mögliche regionale Lymphknotenmetastasen (Delle Fave et al. 2016; Schindl et al. 2001; Varas et al. 2010).

Vor allem Informationen zur genauen Größe und zur Wandinfiltrationstiefe sind für das lokale Staging und zur Planung des therapeutischen Vorgehens entscheidend (Schindl et al. 2001) – Abb. 3a, b.

Zur Diagnostik von Lymphknoten- und Fernmetastasen (meist in der Leber) bei Tumoren mit Risikofaktoren (G2/3; Größe >10 mm, T2-T4, Typ 3/4) kommen herkömmliche Schnittbildverfahren (Computertomografie [CT], Magnetresonanztomografie [MRI]) zur Anwendung (Ruszniewski et al. 2006). Die Kombination von Schnittbildverfahren (CT) und funktioneller Bildgebung (Somatostatin-Rezeptor-Imaging) möglichst zusammen mit einer Positronen-Emissionstomographie (PET-CT oder PET-MRT) sollte, wenn verfügbar, gegenüber der reinen Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie (Octreotid-Scan) bevorzugt eingesetzt werden. Bei hochdifferenzierten (G1/G2) Tumoren wird die Gallium-DOTATOC-PET-CT, bei neuroendokrinem Karzinom (G3) die F-18-deoxy-glucose (FDG)-PET-CT (Behe et al. 2007) verwendet.

Die Unterscheidung von Typ 1 ECL-Zell und Typ 2 ECL-Zell NETs gelingt durch die Bestimmung des pH im Magensaft, die im Rahmen der Gastroskopie durchgeführt werden sollte. Basierend auf der unterschiedlichen Pathophysiologie ist der pH des Magensafts bei Typ 1 ECL-Zell NET > 4, bei Typ 2 ECL-Zell NET ≤ 2 (Arnold 2007).

Die Bestimmung von Gastrin (nüchtern) unter Beachtung möglicher Störfaktoren ist zur Unterscheidung der Typ 1/2 ECL-Zell NET und Typ 3 NET/NEC von Bedeutung. Typ1 und Typ 2 ECL-Zell NET zeigen erhöhte basale Gastrin-Spiegel, während der Gastrin-Spiegel bei den anderen Typen im Normbereich liegen.

Mögliche theoretische Ursachen für falsch positiv erhöhte Gastrinspiegel können die Einnahme von Protonen-Pumpen Inhibitoren (PPI) bzw. H2-Rezeptor Antagonisten, eine Helicobacter pylori Infektion, eine Achlorhydrie mit atropher chronischer Gastritis, eine perniziöse Anämie, essenzielle Hypertonie, akute Koronarerkrankungen, Nieren- oder Leberversagen, SIRS (systemic inflammatory response syndrome), eine Glukokortikoidtherapie sowie ein Zustand nach Magen-Bypass sein.

Bei inkonklusiven Ergebnissen (Gastrin nüchtern im Serum weniger als das 10-fache erhöht und pH ≤ 2) ermöglicht ein Sekretin- oder Kalzium Stimulationstest weitere Aufschlüsse (Banasch und Schmitz 2007; Gibril et al. 2004; Metz et al. 2017).

Chromogranin A, sezerniert aus neuroendokrinen Tumoren, eignet sich nicht zur laborchemischen Diagnose eines Typ 1 ECL-Zell NET, kann aber bei Typ 2 ECL-Zell NET in Abhängigkeit vom Tumorstadium des Gastrinoms erhöht sein. Wenn präoperativ erhöht, dient Chromogranin A zur Verlaufskontrolle, und hier vor allem bei nicht erhöhten Gastrin-Spiegeln im Rahmen eines Typ 3 NET (Ruszniewski et al. 2006).

Weitere Befunde zur Sicherung der Diagnose des Typ 1 ECL-Zell NET sind alle Serumparameter, die auf das Vorliegen einer CAG hinweisen: Blutbild mit Nachweis einer megaloblastären, hyperchromen makrozytären Anämie, niedriger Vitamin B12-Spiegel, positive [erhöhte] Parietalzell- und Intrinsic-Factor- Autoantikörper.

Nur in Ausnahmesituationen werden Typ 1/2 ECL-Zell NETs einer „aktiven“ Therapie (endoskopisch oder [eingeschränkt] operativ) zugeführt, während Typ 3 NET und NEC (Typ 4) in Abhängigkeit der Differenzierung und der endosonographischen T- Klassifikation fast immer eine Indikation für ein resezierendes Operationsverfahren darstellen (Tab. 5).

Alle Therapieempfehlungen basieren auf retrospektiven Analysen meist kleinerer Fallzahlen (Evidenzlevel 3–4/Empfehlung [B]C) (Crown et al. 2019; Vanoli et al. 2018). Wegen des seltenen Krankheitsbilds fehlen prospektive Untersuchungen.

Tab. 5 fasst alle theoretisch möglichen Situationen und in der Literatur angeführten Therapiekonzepte unter Berücksichtigung der Risikostratifizierung zusammen. Es muss bei Durchsicht der Tab. 5 beachtet werden, dass es aufgrund früherer Analysen von Rindi (Rindi et al. 1993) und Klöppel (Klöppel und Clemens 1996) nur wenige als Typ 1/2 ECL-Zell NETs G2/G3 bzw. Typ 3 NET G1 klassifizierte Tumoren gibt.

Aktive Beobachtung oder eingeschränkt radikale (endoskopische) Verfahren mit damit verbundener geringer Morbidität sind unter Berücksichtigung der guten Prognose vor allem bei Typ 1 ECL-Zell und Typ 2 ECL-Zell NET im TNM Stadium I und G1 ausreichend (Sato 2015; Uygun et al. 2014). Bei Typ 1 und Typ 2 ECL-Zell NET mit Differenzierung G2 wird eine endoskopische Mukosaresektion, optimaler eine submuköse Dissektion empfohlen (Sato et al. 2013; Uygun et al. 2014). – Abb. 4a, b

G3 können durch eine endoskopische Vollwandresektion lokal behandelt werden (Gladdy et al. 2009; Hopper et al. 2009; Ichikawa et al. 2003; Kadikoylu et al. 2006; Shimoyama et al. 2010; Suzuki und Ikeda 2001).

Prognostisch ungünstige Parameter sind ≥T2-Klassifikation (definiert: Größe >1 cm oder Infiltration der Muskularis propria/Subserosa, Angioinvasion) und ein Differenzierungsgrad G2 oder G3 (Chung et al. 2018).

Lokal ausgedehntere endoskopische Verfahren (endoskopische Mukosektomie oder submuköse Resektion, endoskopische Vollwandresektion) werden bei Typ 1 – und Typ 2 ECL-Zell NET im ESES Stadium IIA/IIB bei Differenzierung G1/G2 diskutiert.

Laparoskopisch unterstützte endoskopische (Rendezvous-)Verfahren (Wetch-Resektionen) können das Festlegen der Resektionsgrenzen und somit die Radikalität des Eingriffs verbessern (Igarashi et al. 2018; Kriger et al. 2019; Lim et al. 2017).

Lokale endoskopische Verfahren sind im Einzelfall bei Typ 3 NET G1 Stadium 1 bzw. Stadium 2 bei Tumordurchmesser <20 mm mit guten Langzeitergebnissen beschrieben (Kwon et al. 2013; Min et al. 2018).

Als Alternative zur endoskopischen Vollwandresektion ist eine (bevorzugt laparoskopische) Teilresektion des Magens zu sehen (Gladdy et al. 2009; Kinoshita et al. 2010).

Unabhängig vom Tumortyp sind Magenteilresektionen (endoskopisch oder offen; nach individueller Einschätzung im Einzelfall eine totale Gastrektomie (Jordan et al. 2004)) mit Lymphadenektomie bei Typ 1 und Typ 2 ECL-Zell NET G2/G3 ab Stadium IIB bzw. unabhängig vom Stadium bei Typ 3 NET, G2/G3 zu empfehlen.

Alle NEC (Typ 4) sind zum Zeitpunkt der Diagnose weit fortgeschritten. Darum kommt immer ein operativ resezierendes Verfahren zur Anwendung (Nilsson et al. 2006).

Je nach allgemeinen, klinischen Risikofaktoren des Patienten sind palliative Resektionen bei Tumoren im Stadium IV zu überlegen (Pavel et al. 2016).

Durch Anwendung von „long-acting“ SSA mit direkter Suppression der Gastrin-Sekretion der G-Zellen und durch den antiproliferativen Effekt der SSA konnte nicht nur eine signifikante Reduktion von Gastrin und CgA 6 und 12 Monate nach Therapiebeginn sondern auch ein Verschwinden von Typ 1 ECL NET beobachtet werden (Campana et al. 2008). In Kenntnis der ausgezeichneten Prognose auch ohne Therapie wird diese kostenintensive Therapie nur bei strenger Indikation z. B. bei schwieriger oder unmöglicher endoskopischer Überwachung, multiplen oder rezidivierende Tumoren empfohlen (Rossi et al. 2020).

Netazepide (YF476) ist ein oraler, selektiver Gastrin/Cholecystokinin-2 Rezeptor Antagonist mit ähnlicher Wirkung wie SSA (Boyce et al. 2017). Klinische Anwendungen zeigen unter laufender Therapie eine Abnahme der Tumorgröße und -zahl mit Reduktion des CgA bei gleichbleibenden Gastrin-Spiegels (Fossmark et al. 2012; Moore et al. 2013).

Typ 1 und Typ 2 ECL-Zell NET treten bei 56 % bzw. 92 % multiple auf (Niederle und Niederle 2011b). Sind die Tumore G1, ≤10 mm, T1 so ist auch in dieser Situation ein konservatives, beobachtendes Verfahren empfohlen (Okada et al. 2005). Bei Tumoren >10 mm, T1 sind endoskopische Abtragungen (Polypektomie, endoskopische Mukosaresektionen, endoskopische submuköse Dissektion) zu empfehlen. Bis zu 6 Läsionen können abgetragen werden (Borch et al. 2005).

Um die chronische Stimulation der ECL-Zellen durch Gastrin auszuschalten, kann bei multiplen bzw. rezidivierenden Typ 1 ECL-Zell NET die Antrumresektion (mit/ohne Exzision des NET) angedacht werden. Ein Therapieerfolg ist in bis zu 80 % beschrieben (Ahlman et al. 1994; Dakin et al. 2006; Eckhauser et al. 1988; Guillem 2005; Hirschowitz et al. 1992; Hoshino et al. 2010; Ozao-Choy et al. 2010). Die Indikation zur Antrumresektion wird aber zunehmend seltener gestellt (Senadhi und Jani 2011).

Bei Auftreten von Rezidiven nach adäquater lokaler Therapie sollte unabhängig vom Tumortyp als nächster Therapieschritt eine Antrumresektion oder bei Tumoren mit höherem Risiko eine partielle (oder im Einzelfall eine totale Gastrektomie) mit Lymphadenektomie angeschlossen werden.

Gut differenzierte neuroendokrine Karzinome (G2) zeigen ein langsames lokales Wachstum. Darum sollte auch bei Metastasierung in die Leber eine „palliative“ Resektion mit Therapie der Lebermetastasen erwogen werden (Pavel et al. 2016).

In der Literatur finden sich wenig Empfehlungen zur chirurgischen Therapie von Typ 2-ECL-Zell Tumoren (Berna et al. 2008). In Einzelfällen kann der Typ 2 ECL-Zell NET auch deutlich aggressiver verlaufen (Bordi et al. 1997; Norton et al. 2004). Primär ist (sofern aufgrund der Tumorausbreitung möglich) eine möglichst vollständige Entfernung des Gastrin-produzierenden Tumors und seiner Metastasen anzustreben. Die Ausschaltung der chronischen, endogenen Gastrin-Stimulation scheint aggressivere Krankheitsverläufe zu verhindern (Richards et al. 2004). Das therapeutische Vorgehen (partielle/totale Magenresektion) bei multiplen Tumoren ist individuell abzuwägen.

Die schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinome (NEC; G3) des Magens entsprechen tumorbiologisch und morphologisch den klein- oder großzelligen neuroendokrinen Karzinomen der Lunge. Je nach Stadium ist individuell eine onkologische Resektion zu wählen (Nilsson et al. 2006; Plockinger und Wiedenmann 2007).

Postoperativ wird unabhängig von der Ausdehnung der Metastasierung eine Chemotherapie, die der Behandlung eines kleinzelligen Lungenkarzinoms entspricht, empfohlen (Garcia-Carbonero et al. 2016).

Die Prognose dieses Karzinoms ist mit wenigen Monaten besonders schlecht.

Der NEC Anteil und der meist sehr hohe Ki-67 Index bestimmen die schlechte Prognose (La Rosa und Vanoli 2014).

Bei zumindest 19 % (8 von 42) der NET des Magens wurden maligne Zweittumore beschrieben (Niederle und Niederle 2011a). Sechs (75 %) der 8 Zweitkarzinome waren Adenokarzinome des Magens (Niederle und Niederle 2011a). Gladdy et al (2009) beschreiben Adenokarzinome im Magen bei 21 %, wobei die NET deutlich größer waren.

Endoskopische Polypektomie (EP), endoskopische Mukosaresektion (EMR) sowie endoskopische submuköse Dissektionen (ESD) sind etablierte endoskopische Verfahren und zeigen in der Hand des erfahrenen, interventionellen Endoskopikers sehr geringe Komplikationen (Nachblutung, selten Perforationen) (Choi et al. 2019).

Nachblutungen sowie Nahtdehiszenzen nach endoskopischer oder offener Teilwandresektion des Magens bzw. nach subtotaler oder totaler Magenresektion sind bekannte Komplikationen und sind unabhängig von der Grunderkrankung beschrieben.

Typ 1 ECL-Zell NET haben eine ausgezeichnete Prognose und ein niedriges Metastasierungspotential (Campana et al. 2016; Tsolakis et al. 2019). Tumordurchmesser >20 mm und die Infiltration tieferer Wandschichten (T2-T4) erhöhen im Vergleich zu kleineren Tumoren jedoch das Metastasierungsrisiko, verschlechtern die Prognose und Erhöhen die Rezidivrate (Vanoli et al. 2018). Nach Magenteilresektion wurde in dieser Subgruppe ein Rezidiv-freies bei 75 % und ein krankheitsspezifisches Überleben von 100 % dokumentiert (Gladdy et al. 2009).

Unabhängig von der Subklassifikation zeigen Tumore ≤20 mm ein 5-Jahres Überleben von 94.1 + 5 %, Tumore >20 mm 33.3 + 19 % (p < 0.001; (Schindl et al. 2001)), pT1–2 Tumore überleben 100 % im Vergleich dazu pT4 Tumore 28.6 + 17 % (p < 0.001; (Schindl et al. 2001).

Das geschätzte kumulativen Überleben nach 5 Jahren des Typ3 NETs liegt bei 54.5 + 15 % Monaten und ist signifikant schlechter als das Überleben des Typ 1 ECL-NETs (p < 0.01; (Schindl et al. 2001)).

Auch bei diesem Tumor beeinflusst die Größe des Tumors und das Grading die Infiltrationstiefe und das Metastasierungsverhalten (Vanoli et al. 2018).

NEC haben eine schlechte Prognose (Liu et al. 2017; Shen et al. 2016) Dies zeigt der jüngste Vergleich der geschätzten Überlebenszeiten von Typ1 ECL-Zell NETs/Typ 3 NET und NEC – Typ 4, wobei über 80 % der Patienten innerhalb von 2 Jahren verstorben sind. (Vanoli et al. 2018).

Bei Typ 1 ECL-Zell NET Tumoren ohne besonderes Risiko (G1 pT1), die nur weiter beobachtet werden, empfehlen die ENETS Leitlinien Routinegastroskopien alle 12 Monate. Diese Empfehlung ermöglicht die Früherkennung der nicht selten metachron auftretenden Adenokarzinome des Magens (Gladdy et al. 2009; Lahner et al. 2014).

Typ 2 ECL-Zell NET entstehen in einem genetischen Hintergrund (MEN1). Die Leitlinie empfiehlt daher wegen des etwas aggressiveren Verlaufs neben der endoskopischen Kontrolle alle 6 bis 12 Monate auch die laborchemische Überwachung des Gastrinoms und der primären Nebenschilddrüsenüberfunktion (Knigge et al. 2017).

Patienten mit (meist metastasierten) G2 Tumoren sowie die deutlich aggressiveren NET-Typ 3 und Magen-NECs (Typ 4) sollten je nach TNM-Stadium laborchemisch (Chromogranin A) und mit Schnittbilduntersuchungen (CT oder MRT) alle 2–6 Monate sowie funktionell mit Somatostatin-Rezeptor Bildgebung (ev. in Kombination mit CT oder MRT) alle 12 bis 24 Monate überwacht werden. Bei NECs des Magens ist die FDG-PET- CT die Methode der Wahl.