DGIM Innere Medizin
Autoren
Gerdt Hübner

CUP-Syndrom

Der Begriff CUP-Syndrom (Tumorerkrankung mit unbekanntem Primärtumor) bezeichnet ein im klinischen Alltag häufiges, vielgestaltiges onkologisches Krankheitsbild. Es zeichnet sich durch eine Reihe gemeinsamer biologischer Charakteristika aus. Die Erkrankung erfordert spezifische diagnostische und therapeutische Vorgehensweisen und ist als eigenständiges Syndrom aufzufassen.

Definition

Der Begriff CUP-Syndrom (CUP = „Cancer of Unknown Primary“, Tumorerkrankung mit unbekanntem Primärtumor) bezeichnet ein im klinischen Alltag häufiges, vielgestaltiges onkologisches Krankheitsbild. Es zeichnet sich durch eine Reihe gemeinsamer biologischer Charakteristika aus. Die Erkrankung erfordert spezifische diagnostische und therapeutische Vorgehensweisen und ist als eigenständiges Syndrom aufzufassen.
Definiert wird das CUP-Syndrom durch folgende Kriterien:
  • Histologisch oder zytologisch gesicherter maligner Tumor
  • Primärtumor unbekannt nach Abschluss der Primärdiagnostik.

Pathophysiologie

Die Datenlage zu den dem CUP-Syndrom zugrunde liegenden Mechanismen ist spärlich und weitgehend hypothetisch. Folgende Hypothesen zur Entstehung werden diskutiert:
  • Wachstumsvorteil der Metastasen gegenüber dem Primärtumor
  • Metastase von Primärtumor nicht unterscheidbar (z. B. bei Tumoren in Leber oder Lunge)
  • Primärtumor unbemerkt entfernt (z. B. Naevus, Adenom, vorangehende Organresektion)
  • Spontanregression des Primärtumors.
Die Stammzelltheorie des Krebses (Aktipis et al. 2013; Visvader 2011) erlaubt einen Ansatz zur Erklärung dieser Phänomene: Bei der asynchronen Teilung der malignen transformierten Stammzelle entstehen weiterentwickelte Tochterzellen, die – z. B. aufgrund fehlender Proliferationsanreize durch lokale Wachstumsfaktoren – vor Ort nicht wachsen, jedoch metastasierungsfähig sind. Wenn sie an anderer Stelle ein günstigeres Umfeld von Wachstumsfaktoren vorfinden, können sie dort Metastasen bilden.

Epidemiologie

Die Inzidenz beträgt 6–12/100.000 Einwohner/Jahr, entsprechend 2–4 % aller Tumorerkrankungen (Bevier et al. 2012; Randen et al. 2009; Siegel et al. 2013). Die Mortalität beträgt 8,4 auf 100.000 Einwohner (Todesursachenstatistik in Deutschland 2010, ICD10 C80) und liegt damit an siebter Stelle der Todesursachen bei bösartigen Erkrankungen in Deutschland 1998–2010. Der Altersgipfel beträgt 53–62 Jahre, die Geschlechterverteilung männlich : weiblich ca. 1:1 (Bevier et al. 2012; Hess et al. 1999; Randen et al. 2009; Siegel et al. 2013).
In den letzten Jahren zeigt sich erstmals eine leicht rückläufige Inzidenz und ein verlängertes Überleben (Riihimaki et al. 2013) als Hinweis auf verbesserte diagnostische Methoden (Bildgebung, histologische und molekulargenetische Diagnostik), verbesserte Behandlung und erhöhten diagnostischen und therapeutischen Aufwand auch in hohem Alter bei fortgeschrittener Erkrankung im Vergleich zu früheren Jahren.

Klinik

Das CUP-Syndrom ist naturgemäß ein vielgestaltiges Krankheitsbild. Dabei lassen sich klar abgrenzbare Subgruppen unterscheiden, die einer spezifischen Therapie bedürfen.

Histologie

Histologisch dominieren Adenokarzinome (40–60 %) und undifferenzierte Karzinome (15–30 %) vor Plattenepithelkarzinomen (15–20 %); seltener sind kleinzellige und neuroendokrine Karzinome (3–5 %) und andere Tumorarten (1–3 %) (Pavlidis und Pentheroudakis 2012).

Primärtumor

An sich häufige Primärtumoren (Kolon, Mamma, Prostata, Magen) sind beim CUP-Syndrom selten – eine Ausnahme stellt das Lungenkarzinom dar. Der Primärtumor wird ante mortem nur in 7–20 % der Fälle identifiziert und zwar meist dadurch, dass er symptomatisch wird und nicht durch erneute ungezielte Diagnostik. Selbst in Autopsieserien beträgt die Rate identifizierbarer Primärtumoren nur 50–85 %. Verteilung: Lunge 25–35 %, Pankreas 15–25 %, Leber/Gallenwege 10–15 %, Kolon/Rektum 3–8 %, Niere 3–5 %, Ovar/Peritoneum 2–4 %, andere je <4 % (Pentheroudakis et al. 2007).

Stadien

Primär lokalisierte Stadien (solitäre Metastase oder Befall einer Lymphknotenregion) liegen in 15–25 % der Fälle vor, primär disseminierte Stadien in 75–85 %. Am häufigsten sind folgende Organe befallen: Lymphknoten 40–45 %, Leber 30–40 %, Skelett 25–35 %, Lunge 20–30 %, Pleura 5–15 %, Peritoneum 5–10 %, Zentralnervensystem (ZNS) 5–10 %, Nebennieren ca. 6 %, Haut ca. 4 % (Pavlidis und Pentheroudakis 2012).

Prognose

Es wurden eine Reihe prognostischer Faktoren bei CUP identifiziert (Tab. 1). Die daraus entwickelten Scores erwiesen sich als ungeeignet für den klinischen Alltag; die individuelle Lebenserwartung wurde bei 40–50 % der Patienten unterschätzt (Ferte et al. 2010).
Tab. 1
Prognosefaktoren bei CUP-Syndrom, ausschließlich multivariate Analysen
Prognosefaktoren
Anzahl
AZ
ECOG
LDH
Albumin
Zahl der Filiae
Histologie
Befallsmuster
Alter
Andere
Hübner et al. 1990 (Hübner et al. 1990)
268
<2
  
<2
  
≤60
 
Hess et al. 1999 (Hess et al. 1999)
1000
   
≤2
Günstig: - Neuroendokrin
- Plattenepithel
Ungünstig:
- Adeno
Günstig:
- Lymphknoten
Ungünstig:
- Leber, Pleura
- Nebenniere
  
Culine et al. 2002 (Culine et al. 2002)
266
<2
normal
      
Seve et al. 2006 (Seve et al. 2006)
389
<2
  
≤2
 
Ungünstig:
- Leber
- Peritoneal
 
Komorbidität
Ponce et al. 2007 (Ponce et al. 2007)
100
<2
    
Ungünstig:
- Leber
  
Penel et al. 2009 (Penel et al. 2009)
429 + 409
<2
<1,5× ONW
<ONW
     
Fernandez-Cotarelo et al. 2010 (Fernandez-Cotarelo et al. 2010)
265
  
<ONW
 
Günstig:
- Plattenepithel
 
<70
AP erhöht
Petrakis et al. 2013 (Petrakis et al. 2013)
311
<2
    
Definierte günstige Gruppen
 
Leukozyten <10000/μl
AP Alkalische Phosphatase, AZ Allgemeinzustand, ECOG Klassifikation nach ECOG, LDH Laktatdehydrogenase, ONW Oberer Normwert
Trotz metastasierter Erkrankung mit fehlender Identifikation des Primärtumors gibt es Langzeitüberleben (5–15 %), bei der Mehrzahl der Patienten ist die Prognose jedoch ungünstig: medianes Überleben sechs bis zehn Monate, 1-Jahres-Überleben 25–40 %, 5-Jahres-Überleben 5–15 % (Fizazi et al. 2011; Hess et al. 1999; Pavlidis und Pentheroudakis 2012).
Von entscheidender Bedeutung ist die Kenntnis definierter Gruppen mit günstiger Prognose (Tab. 2).
Tab. 2
Definierte Entitäten mit günstiger Prognose
- Lokale (resezierbare) Erkrankung (solitäre Metastase, Befall nur einer Lymphknotenregion)
- Zervikale Lymphknotenmetastase(n) eines Plattenepithelkarzinoms oder undifferenzierten Karzinoms
- Axilläre Lymphknotenmetastasen bei Frauen
- Frauen mit Peritonealkarzinose durch ein (papilläres) Adenokarzinom
- Extragonadale Keimzelltumoren (Männer, <50 Jahre, wenig differenziertes Karzinom, retroperitoneal/mediastinal/pulmonal, rascher Progress, zytogenetisch Isochromosom i12p)
- Neuroendokrine Tumoren
- Kolontypisches Adenokarzinom (immunhistologisch CK 7−, CK 20+, CDX2+)
- Hormonsensible Karzinome
- Spezifische Histologie (z. B. Melanom, Sarkom)
CK Cytokeratin

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Die Diagnostik muss konzentriert und zügig sein und sich an den therapeutischen Konsequenzen orientieren. Anforderungen an die Diagnostik:
  • Zügig, wenig belastend
  • Sinnvolles Staging
  • Sichere Erfassung der prognostisch günstigen Gruppen
  • Prognoseorientiert
  • Erstellung einer Arbeitsdiagnose/Identifikation des Primärtumors.

Histologie

In jedem Fall sollte rasch Tumormaterial gewonnen werden; die histologische Beurteilung ist wegweisend für die weitere Diagnostik und die Therapie. Besonders die Immunhistologie liefert entscheidende Hinweise. Die besten Ergebnisse sind zu erhalten durch Kontaktaufnahme mit dem Pathologen bereits vor der Materialgewinnung. Die histologische Beurteilung ist der zytologischen Beurteilung überlegen. Immunhistologie ist obligat (Tab. 3). Eine genaue Zuordnung des Primärtumors ist wegen der überlappenden und aberranten Expression von Strukturproteinen im Tumorgewebe oft nicht möglich. In fast allen Fällen gelingt eine therapierelevante Eingrenzung des Spektrums der möglichen Primärtumoren (Kaufmann et al. 2002; Schwartz und Harpaz 2013, Lin und Liu 2014).
Tab. 3
Auswahl wichtiger immunhistochemischer Marker
Marker
Tumor
Marker
Tumor
Pan-Cytokeratin (Pan-CK)
Karzinom
CK 7+, CK 20−
Lunge, Mamma, Gallenwege, Pankreas, u. a.
Vimentin
Sarkom, Melanom
selten Karzinom (z. B. Niere, Ovar, Uterus)
CK 7−, CK 20+
Kolon, Merkelzelltumor
selten Ovar
Melan A, HMB 45
Melanom
CK 7+, CK 20+
Urothel, Magen, Ovar, Pankreas, Gallenwege u. a.
LCA
Leukämie, Lymphom
TTF-1
Lunge, Schilddrüse
β-hCG
Keimzelltumor
GCDFP15
Mamma, Speicheldrüsen
α-Fetoprotein (AFP)
Keimzelltumor, Leber
Thyreoglobulin, Calcitonin
Schilddrüse
Chromogranin A, Synaptophysin
Neuroendokrines Karzinom
CA-125
Ovar, Lunge, Pankreas, Gallenwege, Mamma
Estrogenrezeptor
Mamma, Uterus
selten Niere, Ovar, Melanom, Leber, Magen
CK 5/6, CK 14, p63
Plattenepithelkarzinom, Urothel
Prostataspezifisches Antigen (PSA), Androgenrezeptor
Prostata
HepPar-1, OCH1, Glypican-3
Leber
CA „cancer antigen“, CK Cytokeratin, GCDFP „gross cystic disease fluid protein“, β-hCG β-Untereinheit des humanen Choriongonadotropin, HMB „human melanoma black“, LCA „leukocyte common antigen“, TTF „thyroid transscription factor“

Genexpressionsprofile

Wesentliche neue Impulse hat die Diagnostik beim CUP-Syndrom durch die DNA-Chip-Technologie erhalten, die es erlaubt, sehr komplexe tumorbezogene Genexpressionsprofile zu ermitteln (Gross-Goupil et al. 2012b; Handorf et al. 2013; Monzon et al. 2009; Morawietz et al. 2010). Mit 85–90 % Genauigkeit erlauben die validierten Tests die Zuordnung des möglichen Primärtumors. Die bislang einzige publizierte prospektive Studie zur Auswahl der Therapie zeigt einen moderaten möglichen Nutzen im Hinblick auf Behandlung und Prognose, weist aber methodische Schwächen auf (Hainsworth et al. 2013). Diese Technik bedarf bei CUP weiterer wissenschaftlicher Validierung. Ein wesentlicher neuer Ansatz ist dabei die Untersuchung auf „druggable targets“, also auf genetische Veränderungen, die zu einer therapeutischen Konsequenz führen können (Tothill et al. 2013).

Diagnostisches Basisprogramm

Mit der Verdachtsdiagnose einer Metastase mit unklarem Primärtumor ist sofort ein diagnostisches Basisprogramm sinnvoll (Tab. 4) (Abbruzzese et al. 1995; Losa et al. 2002; Varadhachary et al. 2004).
Tab. 4
Diagnostisches Basisprogramm
- Anamnese, körperliche Untersuchung (bei Männern einschließlich Hodenpalpation, bei Frauen einschließlich Mammauntersuchung)
- Histologie (Zytologie) mit Immunhistologie
- CT-Thorax, CT des Abdomens mit Becken; besser: frühzeitig PET-CT
- Obere Intestinoskopie
- Gynäkologische Untersuchung, Mammographie, vaginale und Mamma-Sonographie
- Tumormarker: LDH, AFP, bei Männern zusätzlich PSA, β-hCG
AFP α-Fetoprotein, CT Computertomographie, β-hCG β-Untereinheit des humanen Choriongonadotropin, LDA Laktatdehydrogenase, PET Positronenemissionstomographie, PSA prostataspezifisches Antigen
Weitere Untersuchungen erfolgen gezielt nach Anamnese, Befund und Verdachtsdiagnose; vor allem ist nach den prognostisch günstigen Gruppen zu fahnden (Tab. 1). Die Untersuchung asymptomatischer Regionen über das Basisprogramm hinaus ist nicht sinnvoll. Bronchoskopie und Koloskopie sind nur bei klinischem Verdacht oder bei entsprechendem immunhistochemischen Profil gerechtfertigt. Im Verlauf wiederholte Diagnostik trägt nicht zur Primärtumoridentifikation bei. Nur selten wird der Primärtumor im Laufe der Erkrankung symptomatisch.
Mit der PET-CT zu Anfang der Diagnostik gelingt ein rasches Staging, zusätzliche Schnittbilduntersuchungen können häufig eingespart werden (CT, MRT), die weitere Diagnostik kann zielgerichteter erfolgen. Die Identifikation des Primärtumors ist etwas häufiger möglich als mit der konventionellen CT; die Datenlage ist hier noch nicht eindeutig (Kwee et al. 2010; Moller et al. 2011; Seve et al. 2007, Winter et al. 2014).

Weitere Diagnostik

  • Lokal begrenzte Manifestation (solitäre Metastase oder Befall einer Lymphknotenregion): Intensive Diagnostik lokoregionär, Staging einschließlich PET-CT (Moller et al. 2011), Skelettszintigraphie, Magnetresonanztomographie des Schädels.
  • Befall zervikaler Lymphknoten: PET-CT (Johansen et al. 2011) vor der Panendoskopie mit Stufenbiopsien und diagnostischer bilateraler Tonsillektomie (Calabrese et al. 2005).
  • Befall axillärer Lymphknoten bei Frauen: Skelettszintigraphie, MRT der Mammae (Pentheroudakis et al. 2010).
  • Neuroendokrine Tumoren (Grad I–II): 68-Gallium-Dotanoc-Rezeptor-PET-CT (Naswa et al. 2012; Prasad et al. 2010); ggf. explorative Laparoskopie/Laparotomie, wenn eine R0-Resektion der Metastase(n) möglich erscheint (Massimino et al. 2012; Wang et al. 2010).
  • Neuroendokrine (kleinzellige) Tumoren (Grad III/IV): Bronchoskopie.
  • Kolontypische Histologie (immunhistochemisch Adenokarzinom, CK 7−, CK 20+, CDX2+): Koloskopie (Greco et al. 2012).
  • In allen anderen Fällen: (nur) alle Untersuchungen, die Anamnese und Befund, Histologie und Staging nahelegen. Beispiele: Bronchoskopie, Endosonographie, Zystoskopie.
Tumormarker (mit Ausnahme von PSA, AFP, β-hCG und – bei neuroendokrinen Tumoren – Calcitonin) werden beim CUP-Syndrom häufig unspezifisch exprimiert und haben in der Diagnostik keinen Stellenwert (Yonemori et al. 2006). Nur als Verlaufsparameter sind sie jedoch häufig hilfreich.
Spezielle Diagnostik, die sich aus Histologie und Befallsmuster ergibt, wird bei der jeweiligen Therapieempfehlung aufgeführt (Abschn. 6).

Therapie

Die Behandlungsstrategie richtet sich nach
  • dem Vorliegen einer definierten Gruppe,
  • der Histologie/Immunhistologie,
  • dem Befallsmuster,
  • der Arbeitsdiagnose und
  • dem Zustand und dem Therapiewunsch des Patienten.
Patienten mit CUP-Syndrom einer definierten Gruppe erhalten eine entsprechende Therapie. Die Mehrzahl der Patienten (ca. 70–80 %) fallen jedoch nicht darunter und werden als „ungünstige Manifestationen“ zusammengefasst.

Definierte Gruppen

Lokalisierte Stadien

Solitäre Metastase oder Befall nur einer Lymphknotenregion
Grundsätzlich lokale radikale Therapie in kurativer Intention.
Zervikale Lymphknotenmetastasen Level I, II, III, V, VI
Diese Manifestation stellt eine wichtige prognostisch günstige Gruppe dar. 3–9 % aller Tumoren im Kopf-Hals-Bereich präsentieren sich als CUP, dabei dominieren Männer mit 70–90 %. Histologisch handelt es sich in 50 % der Fälle um Plattenepithelkarzinome, in weiteren 35 % um undifferenzierte Karzinome, immunhistologisch fast immer als Plattenepithelkarzinom zuzuordnen (CK 5/6, CK 14, p63). Der Primärtumor ist meist lokoregionär: 70–80 % Kopf-Hals-Bereich, gelegentlich Schilddrüse, daneben ca. 15–25 % Lungenkarzinome. Das 5-Jahres-Überleben ist vergleichsweise günstig; bei N1-Befall 61 % , N2-Befall 51 %, N3-Befall 26 %; extrakapsuläre Ausbreitung (ECE+) 57 %, (ECE−) 82 % (Balaker et al. 2012).
Therapie
  • Radiatio nur als intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) mit Ausblockung der Parotiden (keine 2D/3D-konformale Bestrahlung wegen der erhöhten Toxizität)
  • Bei N1-Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren: funktionelle „neck dissection“ (FND) mit anschließender postoperativer Bestrahlung oder primäre definitive Radiatio
  • Bei N2-Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren: primäre definitive Radiatio oder FND mit anschließender Radiatio oder kombinierte Radiochemotherapie (Strojan et al. 2013;Balaker et al. 2012; Chen et al. 2011)
  • Bei N3-Stadien oder N2-Stadien mit Risikofaktor (Befall von 2 oder mehr Lymphknoten, extrakapsuläre Ausbreitung, R1-Resektion): primäre definitive kombinierte Radiochemotherapie (Balaker et al. 2012; Chen et al. 2011). Ggf. kann eine FND nach neoadjuvanter Radiochemotherapie sinnvoll sein.
  • Bei Adenokarzinom: FND mit postoperativer Radiatio; Kuration selten, aber 2-Jahres-Überleben ca. 50 %
Zervikale Lymphknotenmetastasen Level IV (supraklavikuläre, tiefe kaudojuguläre zervikale Lymphknoten)
Zervikale Lymphknotenmetastasen Level IV sind differenziert zu betrachten. Als lokalisierte Form treten sie selten auf, meist ist zum Diagnosezeitpunkt bereits eine disseminierte Erkrankung nachweisbar. Der häufigste Primärtumor ist das Lungenkarzinom mit 50 %; als „Virchowsche Drüse“ sind andere Tumoren wie Magenkarzinom, aber auch Keimzelltumor u. v. a. möglich. Die Therapie bei lokoregionären Befall durch ein Plattenepithel-, undifferenziertes oder Adenokarzinom besteht in der Lymphknotenexstirpation, anschließend lokoregionäre Radiatio.
Axilläre Lymphknotenmetastasen
Sie stellen bei Frauen einen definierten Sonderfall des CUP-Syndroms dar. Diagnostik und Therapie wie bei nodal-positivem Mammakarzinom (gegebenenfalls bis zum Beweis des Gegenteils – Immunhistologie!), günstiges 5-Jahres-Überleben von 50–88 %.
Therapie bei Adeno- oder undifferenziertem Karzinom (Pentheroudakis et al. 2010)
  • Axilladissektion (Level I + II)
  • Ablatio mammae oder Quadrantenresektion ist nicht erforderlich.
  • Adjuvante Chemotherapie wie bei nodal-positivem Mammakarzinom
  • Anschließend Bestrahlung (einschließlich der ipsilateralen Mamma) wie nach brusterhaltender Therapie (Pentheroudakis et al. 2010)
  • Anschließend antihormonelle Therapie bei rezeptorpositivem Tumor
  • bei her2neu-Überexpression: 1 Jahr adjuvant Trastuzumab
Solitäre inguinale Lymphknoten
Selten, dann häufig auf einen lokoregionären Primärtumor zurückzuführen (Anus, Genitalien, Harnblase, Urethra), aber auch Tumoren der Extremitäten wie Sarkom, Melanom u. a. Die Therapie besteht in der Exstirpation gefolgt von Radiatio einschließlich der iliakalen Lymphabflusswege (Hainsworth und.Fizazi 2009).
Solitäre Hirnmetastase
Die Identifikation des Primärtumors gelingt in 50–75 % der Fälle. Meist handelt es sich um ein Lungenkarzinom, häufig auch um ein Mammakarzinom. Ergänzende Diagnostik: MRT-Schädel (auch zum Ausschluss weiterer Metastasen), PET-CT; histologische Sicherung und Immunhistologie obligat. Bleibt es nach dieser Diagnostik bei einer solitären Metastase, ist die Exstirpation anzustreben, wenn neurochirurgisch möglich; ansonsten Gamma-Knife oder stereotaktische Radiatio bei inoperablen Läsionen <5 cm (Kyritsis et al. 2012).
Solitäre Knochenmetastase
Selten, meist multipel. Bei Osteolysen sollte insbesondere nach Lungen- und Nierenzellkarzinom, bei osteoplastischen Anteilen insbesondere nach Mamma- bzw. Prostata-, aber auch Magenkarzinom gesucht werden. Eine histologische Sicherung ist obligat (DD Plasmozytom, M. Paget, primäre Knochentumoren, u. a.). Bleibt es bei einer solitären Metastase, besteht die Behandlung in der Resektion in kurativer Intention, in der Regel mit anschließender Radiatio; bei ungünstiger Lokalisation primäre definitive (nicht palliative!) Radiatio.
Solitäre Lebermetastase bzw. primär resektable Lebermetastasen
Selten, meist multipel und inoperabel (Erichsen et al. 2008, Lazaridis et al. 2008, Pouessel et al. 2005). Differenzierte neuroendokrine Karzinome (Karzinoid) haben eine günstige Prognose. Wenn möglich kurativ intentionierte Therapie mit Resektion oder lokal ablativen Therapieverfahren (Mylona et al. 2009).
Solitäre Metastase eines malignen Melanoms
Solitäre Lymphknotenmetastasen eines malignen Melanoms weisen bei CUP-Syndrom in mehreren Serien eine bessere Prognose auf als bei bekanntem Primärtumor (Lee et al. 2008; Prens et al. 2011; Rutkowski et al. 2010), in anderen dagegen nicht (de Waal et al. 2013; Hughes et al. 2013). Die Therapie der Wahl ist die Resektion – analog zum malignen Melanom mit bekanntem Primärtumor.
Extragonadale Keimzelltumoren
Kriterien: Männer, <50 Jahre, wenig differenziertes Karzinom, retroperitoneal/mediastinal/pulmonal, rascher Progress, Isochromosom i12p. Die Therapie besteht aus einer Cisplatin-Etoposid-basierten Polychemotherapie wie bei metastasiertem Hodentumor in kurativer Intention (Fizazi et al. 2011). Bei fehlendem Ansprechen nach einem Zyklus: Therapie wie bei „ungünstiger Manifestation“, Abschn. 6.2.
Neuroendokrine Karzinome
Gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (NET Grad I-II)
Bei gut differenzierten NET sind günstige Spontanverläufe die Regel. Häufig treten multiple Leber-, seltener Lungen- oder Skelettmetastasen auf. Die Therapie (Pavel et al. 2012; Stoyianni et al. 2011) erfolgt analog zum metastasierten differenzierten neuroendokrinen Tumor mit bekanntem Primärtumor.
Undifferenzierte neuroendokrine (kleinzellige) Karzinome
Kleinzellige neuroendokrine Karzinome können in den verschiedensten Organen entstehen. Ein unbekannter Primärtumor ist ein seltener Sonderfall. Es besteht eine relativ hohe Chemotherapiesensibilität bei hohem Rückfallrisiko. Die Therapie erfolgt analog zum kleinzelligen Lungenkarzinom mit Platin-Etoposid-basierter Chemotherapie (Stoyianni et al. 2011), ggfs. auch mit adjuvanter Radiatio bzw. prophylaktischer ZNS-Radiatio.
Frauen mit Peritonealkarzinose durch ein Adenokarzinom
Patientinnen mit typischer Histologie (serös-papilläres Adenokarzinom) sollten nicht mehr als CUP-Syndrom, sondern als primär peritoneales Adenokarzinom klassifiziert werden. Dann ist die Therapie durchzuführen wie bei Ovarialkarzinom mit ggf. Debulking-Operation und Carboplatin-Paclitaxel-basierter Chemotherapie ergänzt durch Bevacizumab (Pentheroudakis und Pavlidis 2010).

Kriterien für ein hormonsensibles Karzinom

Kriterien für ein Mammakarzinom
Mammakarzinom in der Anamnese (auch vor Jahrzehnten), axillärer Lymphknotenbefall, supraklavikulärer Lymphknotenbefall, maligner Pleuraerguss, (gemischt osteolytisch-osteoplastische) Skelettmetastasierung, immunhistologisch Hormonrezeptor- oder GCDFP-15-Expression). Therapie: antihormonelle Therapie wie bei metastasiertem Mammakarzinom.
Kriterien für ein Prostatakarzinom
Osteoplastische Skelettmetastasierung, immunhistologisch Nachweis von Androgenrezeptor oder PSA. Therapie: antihormonelle Therapie wie bei metastasiertem Prostatakarzinom.
Kolontypisches Karzinom
Immunhistologisch CK 7−, CK 20+, CDX2+; weitere Kriterien: Lebermetastasen und/oder Peritonealkarzinose. Die Therapie erfolgt analog zum metastasierten Kolonkarzinom (Greco et al. 2012).

Ungünstige Manifestationen

Kriterien: disseminierte Metastasierung entweder multipel in einem Organ (Leber, Lunge, Skelett, Pleura- oder Peritonealkarzinose) oder in verschiedenen Organsystemen, keine Zugehörigkeit zu den definierten Gruppen (Abschn. 4.4, Abschn. 6.1). Diese ungünstigen Manifestationen machen 70–85 % der CUP-Situationen aus.
Das Therapieziel ist palliativ, d. h. Verlängerung des Lebens und Erhalt oder Verbesserung der Lebensqualität. Bei der Wahl der Chemotherapie ist entscheidend, dass die Therapie den chemotherapiesensibelsten denkbaren Ausgangstumor mit erfasst. Bei der Auswahl der Chemotherapie (z. B. Kombinationstherapie oder Monotherapie) ist eine Orientierung an Alter, Komorbidität, funktionellem Status und Therapiewunsch analog dem geriatrischen Assessment sinnvoll. Stark vereinfachend ergeben sich drei Patientenkategorien:
  • „Go Go“: im Wesentlichen gesund, selbständig, motiviert: Kombinationschemotherapie
  • „No Go“: gebrechlich, unselbständig, pflegebedürftig: Palliativmedizin, keine Chemotherapie
  • „Slow Go“: zwischen den beiden anderen Kategorien: Monochemotherapie.
Eine Übersicht über das Vorgehen geben die Flussdiagramme in Abb. 1 und 2.

Adenokarzinom (ACUP) und undifferenziertes Karzinom (UCUP)

Erstlinientherapie (Hainsworth et al. 2010; Hübner et al. 2009)
  • Platin-Taxan-basierte Chemotherapie, z. B. Carboplatin AUC = 5/Paclitaxel 175 mg/m2 Körperoberfläche (KOF), Wiederholung Tag 22
  • Französisches Regime (Culine et al. 2003; Gross-Goupil et al. 2012a) (cave: Toxizität): Cisplatin 100 mg/m2 KOF Tag 1, Gemcitabin 1250 mg/m2 KOF, Tag 1 + 8, Wiederholung Tag 22
  • In Sonderfällen Gemcitabin 1000 mg/m2 KOF, Irinotecan 100 mg/m2 KOF, Tag 1 + 8, Wiederholung Tag 22
  • Bei Komorbidität oder schlechtem Allgemeinzustand: Monotherapie z. B. mit Gemcitabin 1000 mg/m2 KOF, Tag 1 + 8 + 15, Wiederholung Tag 29
Zweitlinientherapie (Hainsworth et al. 2001, Hainsworth et al. 2005, Hainsworth et al. 2007)
  • Gemcitabin 1000 mg/m2 KOF, Irinotecan 100 mg/m2 KOF, Tag 1 + 8, Wiederholung Tag 22 (nach Platin-Taxan-basierter Erstlinientherapie)
  • Gemcitabin 1000 mg/m2 KOF, Tag 1 + 8 + 15, Wiederholung Tag 29
  • Erlotinib 150 mg p.o. fortlaufend, Bevacizumab 10 mg/kg KG, Tag 1, Wiederholung Tag 15

Plattenepithelkarzinom (SqCUP)

Die Histologie erlaubt keinen Rückschluss auf den Sitz des primären Plattenepithelkarzinoms („squamous cell carcinoma“). Nachweis des humanen Papillomvirus (HPV) in den Metastasen ist nicht spezifisch für ein primär gynäkologisches Malignom, sondern kommt auch bei Kopf-Hals-Tumoren und Analkarzinom nicht selten vor. Die Prognose von HPV-positiven Tumoren scheint günstiger zu sein als bei HPV-negativem SqCUP (Sivars et al. 2014).
Therapie
  • Kombinierte Radiochemotherapie, z. B. Cisplatin/5-Fluorouracil, möglichst plus Bestrahlung
  • Bei Komorbidität oder schlechtem Allgemeinzustand lokale Radiatio, ggf. ergänzend z. B. Carboplatin AUC = 2/Paclitaxel 50 mg/m2 KOF wöchentlich (Honing et al. 2014)

Skelettmetastasierung

Therapie
  • Konsequente analgetische Therapie, bei Bedarf analgetische Radiatio
  • Konsequente Bisphosphonat- bzw. Denusomab-Therapie

Nachsorge

Evidenzbasierte Richtlinien für das CUP-Syndrom liegen nicht vor. Aufgrund der Vielgestaltigkeit des Krankheitsbildes sind detaillierte Empfehlungen nicht sinnvoll. Grundsätzlich gilt bei kurativer Therapieintention eine intensive Nachsorge und bei palliativer Therapieintention eine symptomorientierte Nachsorge.
Literatur
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