DGIM Innere Medizin
Autoren
Francesco Bonella und Detlef Kirsten

Pulmonale Alveolarproteinose

Die pulmonale Alveolarproteinose (PAP) ist eine sehr seltene Erkrankung mit Akkumulation von Surfactant-Phospholipiden und Lipoproteinen in den Azini und angrenzenden peripheren Lufträumen. Im 1958 wurde die PAP das erste Mal von Rosen und Castelmann beschrieben. Es werden drei Formen einer PAP unterschieden: primär, sekundär und PAP-ähnliche Syndrome.

Definition und Klassifikation

Die pulmonale Alveolarproteinose (PAP) ist eine sehr seltene Erkrankung mit Akkumulation von Surfactant-Phospholipiden und Lipoproteinen in den Azini und angrenzenden peripheren Lufträumen (Rosen et al. 1958). Im 1958 wurde die PAP das erste Mal von Rosen und Castelmann beschrieben (Rosen et al. 1958).
Es werden drei Formen einer PAP unterschieden: primär, sekundär und PAP-ähnliche Syndrome (Carey und Trapnell 2010). Die primäre PAP besteht auf zwei verschiedenen Formen:
  • Die autoimmune PAPist die häufigste Form (90 % der Fälle) mit Beginn im Erwachsenenalter. Bei der autoimmunen PAP werden neutralisierenden GM-CSF- Antikörper nachgewiesen, die vermutlich die Makrophagendysfunktion und den gestörten Surfactant-Metabolismus von Surfactant-Proteinen verursachen (Costabel und Guzman 2005).
  • Die angeborene PAP präsentiert sich oft in der Neugeborenenperiode. Sie ist mit Mutationen in Surfactantgenen, mit kompletter und partieller Surfactant Protein-B-Defizienz, Mutationen des GM-CSF-Rezeptors, Defekten der gemeinsamen β-Kette oder Defekten in der Plasmamembrantransport von kationischern Aminosäuren (bekannt als verwandte lysinurische Proteinintoleranz) assoziiert (Suzuki et al. 2010). Die sekundäre Form tritt erst im Erwachsenenalter auf und wird in Verbindung mit hohen Staubexpositionen (z. B. Siliziumdioxid, Aluminium, Titan, Indium-Zinn-Oxid), malignen hämatologischen Erkrankungen und nach einer allogenen Knochenmarktransplantation gefunden. In den meisten Fällen kommt es bei der sekundären PAP zu einem relativen Mangel an GM-CSF und einer Makrophagendysfunktion. Wie bei Rheumaerkrankungen wird debattiert, ob die Staubexposition selbst ein Auslöser von Autoimmunität, in diesem Fall von Autoantikörpern gegen GM-SCF, sein kann (Costabel und Nakata 2010).
Die PAP-ähnliche Syndrome treten selten auf und sind mit einem abnormen Surfactant-Metabolisums verbunden (Carey und Trapnell 2010). Rezessive Genmutationen von SP-B, SP-C und ABCA3 werden als Ursache angegeben (Carey und Trapnell 2010). Die Prognose solcher Konditionen ist ungünstig und durch die Entwicklung einer zunehmenden Diffusionskapazität eingeschränkt.

Pathophysiologie

In den vergangenen Jahren konnten die der PAP zugrunde liegenden Prozesse zu einem großen Teil aufgeklärt werden. Bisher führte die Feststellung der gestörten Surfactant-Clearance zu der Hypothese, dass eine PAP das Ergebnis einer gestörten Alveolarmakrophagenfunktion ist (Golde et al. 1976). Durch einen Zufallsbefund im Jahre 1994 rückte GM-CSF, ein potenter Stimulator der myeloischen Hämatopoese, in den Vordergrund der Forschung. Stanley et al. fanden bei GM-CSF-defizienten knock-out-Mäusen statt der erwarteten abnormalen Hämatopoese eine Alveolarproteinose (Stanley et al. 1994). Durch den zusätzlichen Nachweis von neutralisierenden Antikörpern gegen GM-CSF in Serum und bronchoalveolärer Lavage bei Patienten mit primärer/idiopathischer PAP konnte folglich die idiopathische PAP als Autoimmunerkrankung eingestuft werden (Costabel und Guzman 2005; Uchida et al. 2007). Zusammenfassend kann gefolgert werden, dass dem Wachstumsfaktor GM-CSF eine wesentliche Rolle im Surfactant-Metabolismus in den Alveolen zukommt und eine reduzierte Bioverfügbarkeit des Zytokins GM-CSF zu einer Störung der normalen alveolären Homöstase und damit letztlich zur PAP führt (Carey und Trapnell 2010).
Bei der sekundären Form der PAP kommt neben externen Noxen auch eine Reihe von anderen Erkrankungen als Auslöser in Frage (Carey und Trapnell 2010).

Epidemiologie

PAP wird als sehr seltene Lungenerkrankung (<1 pro 100.000) klassifiziert. Die aktuellen epidemiologischen Daten basieren auf 900 publizierten Fällen. Die Inzidenz wird mit 0,5–1,5 pro 1.000.000 beziffert (Goldstein et al. 1998). Eine Prävalenz von 0,37 pro 100,000 in USA (Trapnell et al. 2003) und 0,7 in Japan (Inoue et al. 2008)wird angegeben. Der Altersgipfel bei Erstdiagnose der idiopathischen liegt im 30. bis 50. Lebensjahr (Durchschnitt 39) (Seymour und Presneill 2002; Bonella et al. 2011), in Japan 51 (Inoue et al. 2008). Die Erkrankung ist 2- bis 3-mal häufiger bei Männern als bei Frauen (Inoue et al. 2008; Seymour und Presneill 2002; Bonella et al. 2011; Xu et al. 2009). Raucher und Ex-Raucher sind in 72 % betroffen (Inoue et al. 2008; Seymour und Presneill 2002; Bonella et al. 2011). Die primäre autoimmune Form betrifft mehr als 90 % der Fälle.

Klinik

Die Symptome sind nicht spezifisch und können schleichend über Jahre auftreten. Manchmal lässt sich auskultatorisch bei der Inspiration Knistern feststellen. Dyspnoe bei Belastung, Husten und Brustschmerz werden am häufigsten angegeben. Fieber, Gewichtsabnahme und Abgeschlagenheit sind dagegen seltener (Inoue et al. 2008; Seymour und Presneill 2002; Bonella et al. 2011; Campo et al. 2013). Trommelschlägelfinger kommen bei 15–20 % der Patienten mit PAP vor. Aufgrund dieser unspezifischen Symptome wird zunächst meist eine chronische Atemwegserkrankung diagnostiziert. Bei der primären Form ist der Nachweis von erhöhten Autoantikörpern gegen GM-CSF diagnostisch. Bei Patienten mit sekundärer oder kongenitaler PAP kommen praktisch keine Auto-AK vor.

Diagnostik

Biochemische Diagnostik

Die Bestimmung der GM-CSF-Autoantikörper ist bei jedem Patient mit Verdacht auf Alveolarproteinose erforderlich. Die Sensitivität des Latex-Tests beträgt 100 %, die Sensitivität 98 % (Kitamura et al. 2000). GM-SCF-Serumkonzentrationen <10 μg/ml werden als normal definiert (Bonella et al. 2011; Latzin et al. 2005).
Unspezifische Erhöhungen von Serum-LDH, Tumormarker CEA, CYFRA 21–1 und NSE sind häufig zu sehen (Inoue et al. 2008; Bonella et al. 2011; Campo et al. 2013). Als Biomarker der Krankheitsaktivität sind KL-6, eine muzinähnliche Glykoprotein, die Surfactantproteine SP-A und SP-D und die chitinaseähnliche Protein YKL-40 beschrieben worden (Inoue et al. 2008; Bonella et al. 2011). Serum-KL-6 scheint ein versprechender Prädiktor für den weiteren Verlauf einer PAP zu sein (Bonella et al. 2013).

Genetische Diagnostik

Eine genetisches Screening für Surfactant oder ABCA3-Mutationen, GM-CSF-Rezeptor Kettenmutationen und lysinurische Proteinintolleranz wird generell nur bei jüngeren Patienten in Abwesenheit von GM-CSF-Autoantikörpern durchgeführt.

Radiologie

Im konventionellen Röntgen finden sich bilaterale symmetrische Verschattungen mit einer flügelartigen Verteilung (Schmetterlingsform).
Die Veränderungen im hochauflösenden CT (HR-CT) des Thorax können präziser dargestellt werden. Charakteristisch für die adulte PAP ist das Muster eines „crazy paving“ (Pflastersteinrelief) (Abb. 1). Die Milchglaszonen sind scharf abgegrenzt von normalem Lungengewebe, was als geographisches Muster bezeichnet wird. Zudem liegen Verdickungen der intra- und interlobulären Septen, oft polygonal begrenzt, vor. Diese Veränderungen sind hoch charakteristisch für eine PAP und werden immer nachgewiesen (Johkoh et al. 1999).

Lungenfunktionsprüfung

Lungenfunktionsanalytisch findet sich typischerweise eine restriktive Ventilationsstörung mit Reduktion der Vital- und Totalkapazität sowie eine Verminderung des Kohlenmonoxid-Transferfaktors (Inoue et al. 2008; Seymour und Presneill 2002; Bonella et al. 2011; Campo et al. 2013; Prakash et al. 1987). Zudem lässt sich ein erhöhter alveolar-arterieller Sauerstoffgradient (AaDO2) und eine gesteigerte pulmonale Shuntfraktion finden (Uchida et al. 2007; Goldstein et al. 1998; Trapnell et al. 2003; Seymour und Presnell 2002; Kitamura et al. 2000).

Bronchoalveoläre Lavage

Die BAL erlaubt in der Regel eine zuverlässige Diagnose. Bereits makroskopisch ist bei milchig trüber Flüssigkeit die Verdachtsdiagnose zu erheben. Die endgültige Diagnose stützt sich auf den Nachweis von charakteristischen, PAS-positiven azellulären Korpuskeln, schaumigen Makrophagen und großer Mengen Zelldetritus (Abb. 2). Dieses amorph-feinkörnige proteinreiche Material beherrscht den gesamten Ausstrichhintergrund des Präparates. Häufig zeigt die BAL-Differenzialzytologie eine erhöhte Lymphozytenzahl (Costabel et al. 2007).
Die Diagnose einer Alveolarproteinose über eine BAL kann der offenen und der transbronchialen Lungenbiopsie überlegen sein, wenn periphere Areale, die üblicherweise biopsiert werden, von der Alveolarproteinose ausgespart sind.
Elektronenmikroskopisch können röhrenförmiges Myelin, Lamellarkörper und kondensierte Membranstrukturen innerhalb des amorphen extrazellulären Materials demonstriert werden (Prakash et al. 1987).
Führen die genannten Untersuchungen nicht zur definitiven Diagnose, dann sollte eine Lungenbiopsie zur histologischen und immunhistologischen Diagnostik durchgeführt werden. Die Kombination aus Klinik, Bildgebung und BAL ist aber in der Regel ausreichend, um die Diagnose PAP zu stellen (Tab. 1).
Tab.1
Diagnostische Merkmale von PAP
Befunde
Spezifisch
Unspezifisch
Klinik
Keine
Dyspnoe bei Belastung, Müdigkeit, Husten, Brustschmerzen
Röntgen Thorax
Diffuse bilaterale symmetrische alveoläre (schmetterlingförmige) Infiltraten mit Luftbronchogramm
Pleurale Beteiligung
HRCT
Milchglasartige Zonen mit geographischem Verteilungsmuster
Verdickung der intra- und interlobulären Septen, häufig mit Pflastersteinreliefmuster („crazy paving“)
Alveoläre Konsolidierung und Luftbronchogramm mit milchglasartigen Trübungszonen gekoppelt
Retikulonoduläres Pattern
BAL
Makro: Milchigtrübe Färbung der Spülflussigkeit
Mikro: PAS + Material: azelluläre Korpuskel, lipidspeichernde Makrophagen (Schaummakrophagen), reichlich Zelldebris mit schwach positiver PAS-Färbung
PAS-Negativität des intraalveolären Materials
Biomarkers
GM-CSF AK-Positivität
LDH, CEA, CYFRA 21–1, NSE, SP-A, SP-D, KL-6 und YKL-40 erhöht
CYFRA Cytokeratin-19-Fragment; HRCT Hochauflösende Computer Tomographie; BAL bronchoalveoläre Lavage; KL-6 Krebs von den Lungen 6; NSE Neuronenspezifische Enolase; PAS Periodic acid-Schiff-Reaktion; SP Surfactantprotein; YKL-40 Chitinase-3-like protein 1

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnostik der Alveolarproteinose bezieht sich meistens auf die radiologischen Befunde. Das „crazy-paving“-Muster ist nicht spezifisch für PAP, sondern kann auch bei akuter Exazerbation einer IPF, akuter interstitieller Pneumonie, Pneumocistis jrovecjj Pneumonie oder bei ARDS auftreten (Johkoh et al. 1999). Bei Vorliegen der typischen BAL-Befunde kann eine Diagnose von PAP im Kontext der Bildgebung sicher gestellt werden.

Therapie

Die Therapie der Wahl ist nach wie vor noch die von Ramirez et al entwickelten therapeutischen Ganzlungen-Lavage (whole lung lavage, WLL) in Vollnarkose zur Entfernung des phospholipid- und proteinhaltigen Materials (Ramirez et al. 1963; Leth et al. 2013). Die Indikation wird bei zunehmender Dyspnoe, Restriktion oder Gasaustauchstörung und Häufung respiratorischer Infektionen gestellt. Nach dieser Behandlung kommen mehr als 25 % der Patienten in eine dauerhafte Remission. In den meisten Fällen muss die Spülung mehrfach pro Patient wiederholt werden. Mehreren Modifikationen der von Ramirez beschriebenen Ganzlungenlavage wurden beschrieben um die Effektivität der Prozedur zu verbessern (Bingisser et al. 1998; Bonella et al. 2012).
Eine Therapie mit inhalativem GM-CSF ist vielversprechend. Eine Studie an 50 PAP-Patienten hat eine Ansprechrate von 62 % gezeigt (Tazawa et al. 2010). Diese Therapie kommt derzeit nur für wenige Patienten mit fehlendem Ansprechen auf eine therapeutische Lavage infrage (Leth et al. 2013).
Die B-Lymphozytendepletion ist eine neue Therapieoption für die Behandlung einer autoimmunen PAP. Rituximab (Anti-CD20 monoklonaler Antikörper) wurde bei Patienten mit erhöhten Autoantikörpern gegen GM-CSF bei 2-maliger Applikation im Abstand von 2 Wochen 15 Tage Abstand intravenös angewendet (Kavuru et al. 2011; Malur 2011). Eine anhaltende Depletion von B-Zellen sowie eine klinische Besserung wurde erreicht (Kavuru et al. 2011). Darüber hinaus wurde die neutralisierende Aktivität der GM-CSF-Autoantikörper reduziert.

Verlauf und Prognose

Die Prognose ist durch die therapeutische Lavage wesentlich verbessert worden. Unbehandelt kommen Spontanremissionen in etwa 5–10 % vor (Inoue et al. 2008; Seymour und Presneill 2002; Bonella et al. 2011; Campo et al. 2013). Die sekundäre Form hat eine schlechtere Prognose als die primäre (Bonella et al. 2011; Ishii et al. 2011). 25 ~ 50 % der Patienten erreichen eine Remission nach nur einer Lavage (Inoue et al. 2008; Campo et al. 2013; Babiaczyk et al. 2012). Früher verstarben ein Drittel der Patienten, heute ist ein tödlicher Verlauf extrem selten.
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