Pulmonale Alveolarproteinose

Die pulmonale Alveolarproteinose (PAP) ist eine sehr seltene Erkrankung mit Akkumulation von Surfactant-Phospholipiden und Lipoproteinen in den Azini und angrenzenden peripheren Lufträumen (Rosen et al. 1958). Im 1958 wurde die PAP das erste Mal von Rosen und Castelmann beschrieben (Rosen et al. 1958).

Es werden drei Formen einer PAP unterschieden: primär, sekundär und PAP-ähnliche Syndrome (Carey und Trapnell 2010). Die primäre PAP besteht auf zwei verschiedenen Formen:

Die PAP-ähnliche Syndrome treten selten auf und sind mit einem abnormen Surfactant-Metabolisums verbunden (Carey und Trapnell 2010). Rezessive Genmutationen von SP-B, SP-C und ABCA3 werden als Ursache angegeben (Carey und Trapnell 2010). Die Prognose solcher Konditionen ist ungünstig und durch die Entwicklung einer zunehmenden Diffusionskapazität eingeschränkt.

In den vergangenen Jahren konnten die der PAP zugrunde liegenden Prozesse zu einem großen Teil aufgeklärt werden. Bisher führte die Feststellung der gestörten Surfactant-Clearance zu der Hypothese, dass eine PAP das Ergebnis einer gestörten Alveolarmakrophagenfunktion ist (Golde et al. 1976). Durch einen Zufallsbefund im Jahre 1994 rückte GM-CSF, ein potenter Stimulator der myeloischen Hämatopoese, in den Vordergrund der Forschung. Stanley et al. fanden bei GM-CSF-defizienten knock-out-Mäusen statt der erwarteten abnormalen Hämatopoese eine Alveolarproteinose (Stanley et al. 1994). Durch den zusätzlichen Nachweis von neutralisierenden Antikörpern gegen GM-CSF in Serum und bronchoalveolärer Lavage bei Patienten mit primärer/idiopathischer PAP konnte folglich die idiopathische PAP als Autoimmunerkrankung eingestuft werden (Costabel und Guzman 2005; Uchida et al. 2007). Zusammenfassend kann gefolgert werden, dass dem Wachstumsfaktor GM-CSF eine wesentliche Rolle im Surfactant-Metabolismus in den Alveolen zukommt und eine reduzierte Bioverfügbarkeit des Zytokins GM-CSF zu einer Störung der normalen alveolären Homöstase und damit letztlich zur PAP führt (Carey und Trapnell 2010).

Bei der sekundären Form der PAP kommt neben externen Noxen auch eine Reihe von anderen Erkrankungen als Auslöser in Frage (Carey und Trapnell 2010).

PAP wird als sehr seltene Lungenerkrankung (<1 pro 100.000) klassifiziert. Die aktuellen epidemiologischen Daten basieren auf 900 publizierten Fällen. Die Inzidenz wird mit 0,5–1,5 pro 1.000.000 beziffert (Goldstein et al. 1998). Eine Prävalenz von 0,37 pro 100,000 in USA (Trapnell et al. 2003) und 0,7 in Japan (Inoue et al. 2008)wird angegeben. Der Altersgipfel bei Erstdiagnose der idiopathischen liegt im 30. bis 50. Lebensjahr (Durchschnitt 39) (Seymour und Presneill 2002; Bonella et al. 2011), in Japan 51 (Inoue et al. 2008). Die Erkrankung ist 2- bis 3-mal häufiger bei Männern als bei Frauen (Inoue et al. 2008; Seymour und Presneill 2002; Bonella et al. 2011; Xu et al. 2009). Raucher und Ex-Raucher sind in 72 % betroffen (Inoue et al. 2008; Seymour und Presneill 2002; Bonella et al. 2011). Die primäre autoimmune Form betrifft mehr als 90 % der Fälle.

Die Symptome sind nicht spezifisch und können schleichend über Jahre auftreten. Manchmal lässt sich auskultatorisch bei der Inspiration Knistern feststellen. Dyspnoe bei Belastung, Husten und Brustschmerz werden am häufigsten angegeben. Fieber, Gewichtsabnahme und Abgeschlagenheit sind dagegen seltener (Inoue et al. 2008; Seymour und Presneill 2002; Bonella et al. 2011; Campo et al. 2013). Trommelschlägelfinger kommen bei 15–20 % der Patienten mit PAP vor. Aufgrund dieser unspezifischen Symptome wird zunächst meist eine chronische Atemwegserkrankung diagnostiziert. Bei der primären Form ist der Nachweis von erhöhten Autoantikörpern gegen GM-CSF diagnostisch. Bei Patienten mit sekundärer oder kongenitaler PAP kommen praktisch keine Auto-AK vor.

Die Differenzialdiagnostik der Alveolarproteinose bezieht sich meistens auf die radiologischen Befunde. Das „crazy-paving“-Muster ist nicht spezifisch für PAP, sondern kann auch bei akuter Exazerbation einer IPF, akuter interstitieller Pneumonie, Pneumocistis jrovecjj Pneumonie oder bei ARDS auftreten (Johkoh et al. 1999). Bei Vorliegen der typischen BAL-Befunde kann eine Diagnose von PAP im Kontext der Bildgebung sicher gestellt werden.

Die Therapie der Wahl ist nach wie vor noch die von Ramirez et al entwickelten therapeutischen Ganzlungen-Lavage (whole lung lavage, WLL) in Vollnarkose zur Entfernung des phospholipid- und proteinhaltigen Materials (Ramirez et al. 1963; Leth et al. 2013). Die Indikation wird bei zunehmender Dyspnoe, Restriktion oder Gasaustauchstörung und Häufung respiratorischer Infektionen gestellt. Nach dieser Behandlung kommen mehr als 25 % der Patienten in eine dauerhafte Remission. In den meisten Fällen muss die Spülung mehrfach pro Patient wiederholt werden. Mehreren Modifikationen der von Ramirez beschriebenen Ganzlungenlavage wurden beschrieben um die Effektivität der Prozedur zu verbessern (Bingisser et al. 1998; Bonella et al. 2012).

Eine Therapie mit inhalativem GM-CSF ist vielversprechend. Eine Studie an 50 PAP-Patienten hat eine Ansprechrate von 62 % gezeigt (Tazawa et al. 2010). Diese Therapie kommt derzeit nur für wenige Patienten mit fehlendem Ansprechen auf eine therapeutische Lavage infrage (Leth et al. 2013).

Die B-Lymphozytendepletion ist eine neue Therapieoption für die Behandlung einer autoimmunen PAP. Rituximab (Anti-CD20 monoklonaler Antikörper) wurde bei Patienten mit erhöhten Autoantikörpern gegen GM-CSF bei 2-maliger Applikation im Abstand von 2 Wochen 15 Tage Abstand intravenös angewendet (Kavuru et al. 2011; Malur 2011). Eine anhaltende Depletion von B-Zellen sowie eine klinische Besserung wurde erreicht (Kavuru et al. 2011). Darüber hinaus wurde die neutralisierende Aktivität der GM-CSF-Autoantikörper reduziert.

Die Prognose ist durch die therapeutische Lavage wesentlich verbessert worden. Unbehandelt kommen Spontanremissionen in etwa 5–10 % vor (Inoue et al. 2008; Seymour und Presneill 2002; Bonella et al. 2011; Campo et al. 2013). Die sekundäre Form hat eine schlechtere Prognose als die primäre (Bonella et al. 2011; Ishii et al. 2011). 25 ~ 50 % der Patienten erreichen eine Remission nach nur einer Lavage (Inoue et al. 2008; Campo et al. 2013; Babiaczyk et al. 2012). Früher verstarben ein Drittel der Patienten, heute ist ein tödlicher Verlauf extrem selten.