Klassifikation
Generalisierter konvulsiver Status epilepticus
Der Status bilateral/generalisoert tonisch-klonischer Anfälle stellt die schwerste Form eines Status epilepticus dar und ist mit der höchsten Letalität vergesellschaftet. Dementsprechend aggressiv sollte therapiert werden. Die Diagnosestellung erfolgt klinisch. Die Behandlung sollte auf einer neurologischen Intensivstation durchgeführt werden unter Monitoring der Vitalparameter, bei bestehender Intubations- und Beatmungsmöglichkeit und unter Verfügbarkeit von
EEG und neuroradiologischer Bildgebung.
Eine Sonderform stellt der „subtle“ Status dar. Dieser entsteht meist als Endstadium eines therapieresistenten konvulsive Status; aufgrund einer elektromechanischen Entkoppelung sind trotz persistierender iktaler EEG-Aktivität keine oder nur sehr diskrete motorische Entäußerungen (z. B. als Myoklonien) zu beobachten (daher die Bezeichnung „subtle“ Status). Die Behandlung des „subtle“ Status ist schwierig, die Prognose ungünstig. Diagnosestellung und Therapieüberwachung sind nur mittels
EEG möglich.
Fokaler konvulsiver und nonkonvulsiver Status epilepticus
Hierbei handelt es sich um einen fortdauernden fokalen Anfall mit oder ohne Bewusstseinsstörung und mit oder ohne motorische Symptome. Als nonkonvulsiver SE kann er sich oft lediglich durch eine psychomotorische Verlangsamung und Desorientiertheit äußern. Insbesondere bei älteren Patienten kann die Symptomatik blande sein. Es können jedoch auch Automatismen, dysphasische oder autonome Symptome auftreten sowie Status bewusst erlebter Anfälle im Sinne persistierender (z. B. sensibler) Phänomene.
Es herrscht bislang kein Konsens darüber, ob ein nonkonvulsiver SE per se zu einer überdauernden Hirnschädigung führt oder ob entstehende Schäden in erster Linie auf die zugrunde liegende neurologische Erkrankung zurückzuführen sind. In jedem Fall sollte die Ursache des fokalen SE rasch festgestellt und behandelt werden.
Von der Behandlung der Grunderkrankung geht die größte antikonvulsive Wirkung aus.
Die Aggressivität der Statustherapie mit Antikonvulsiva muss sich an der Schwere des Status und dem Zustand des Patienten orientieren und gegen mögliche iatrogene Risiken (z. B. durch mechanische
Beatmung, hypotensive Wirkung von Sedativa, arrhythmogene Wirkung von Antikonvulsiva, etc.) abgewogen werden.
Absencenstatus (nonkonvulsiver generalisierter SE)
Der Absencenstatus kann sowohl bei Patienten mit bekannter idiopathisch generalisierter
Epilepsie als auch als sog. De-novo-Absencenstatus des Erwachsenen auftreten. Häufig finden sich beim De-novo-Absencenstatus Triggerfaktoren, wie beispielsweise Elektrolytentgleisungen, die Einnahme prokonvulsiver Substanzen oder das abrupte Absetzen antikonvulsiver oder sedierender Medikamente. Klinisch manifestiert sich dieser nonkonvulsive generalisierte SE als isolierte und unterschiedlich stark ausgeprägte Bewusstseinstrübung. Zu einem vollständigen Bewusstseinsverlust kommt es in der Regel nicht. Im
EEG imponieren generalisierte irreguläre Spike-Wave-Komplexe.
Zur Diagnosesicherung und Kontrolle des Therapieerfolges ist wie beim fokalen nonkonvulsiven SE das
EEG unerlässlich.
Der Absencenstatus stellt per se keine vitale Gefährdung dar und verursacht nach derzeitigem Kenntnisstand auch keine bleibende Hirnschädigung. Dementsprechend muss eine iatrogene Gefährdung des Patienten durch aggressive Therapieeskalation vermieden werden. Dennoch ist eine stringente Behandlung bis zur Normalisierung des
EEG nötig, um die Orientierung und das Reaktionsvermögen des Patienten wiederherzustellen und Folgeschäden, beispielsweise durch inadäquates Verhalten, zu vermeiden.
Differenzialdiagnosen
Eine wichtige Differenzialdiagnose zu epileptischen Anfallsserien und Status stellen
dissoziative Anfälle dar. Diese sind häufig prolongiert, können heftige, teils bizarr oder willkürlich anmutende motorische Entäußerungen fluktuierender Intensität („waxing and waning“) und eine intermittierende Reaktivität aufweisen. Sie können eine paradoxe Reaktion auf
Benzodiazepine und Antikonvulsiva zeigen. Die korrekte Einordnung solcher
nichtepileptischer Anfälle kann klinisch schwierig sein, ist jedoch essenziell zur Vermeidung einer nicht wirksamen und potenziell schädigenden Pharmakotherapie.
Der SE muss außerdem von
Enzephalopathien unterschiedlicher Genese (z. B. metabolisch, toxisch, erregerbedingt-entzündlich, autoimmun-entzündlich, hypoxisch) unterschieden werden, insbesondere von der posthypoxischen Enzephalopathie mit meist stimulusgetriggerten Frühmyoklonien. Im
EEG dieser Patienten sind häufig rhythmische oder periodische lateralisierte oder generalisierte Komplexe zu sehen, deren Abgrenzung von Statusmustern schwierig sein kann.
Auch Hypoglykämien, Intoxikationen und rhythmogene Synkopen können klinisch als prolongierte Zustände mit beeinträchtigtem Bewusstsein und fakultativ motorischen Entäußerungen imponieren und somit Differentialdiagnosen zum SE darstellen.
Epidemiologie
Ein Status epilepticus (SE), insbesondere der Status bilaeral/generalisiert tonisch-klonischer Anfälle, ist eine der häufigsten Notfallsituationen in der neurologischen
Intensivmedizin. Jährlich sind ca. 20 von 100.000 Menschen betroffen.
Die Letalität des generalisierten konvulsiven Status ist abhängig von seiner Dauer und wird mit bis zu 40 % angegeben.
Über die Prognose anderer Statussubtypen gibt es keine validen Studien; insgesamt spielt hier die Statusdauer wohl eine geringere Rolle.
Pathogenese
Besonders häufige Ursachen eines SE sind Alkoholentzug, Entzug von Antikonvulsiva oder andere Auslöser, wie z. B. bestimmte Medikamente (Missbrauch von zentralnervös stimulierenden Substanzen). Andere wichtige Ursachen sind Infektionen und Durchblutungsstörungen des zentralen Nervensystems.
Beim Versagen inhibitorischer Stoppmechanismen, die gewöhnlich einen Anfall beenden, kommt es zu einer exzessiven Aktivierung exzitatorischer
Aminosäuren und zu einem Kalziumeinstrom in die Zellen mit potenzieller Zellschädigung. Die energetischen Anforderungen an den Hirnmetabolismus werden um ein Vielfaches gesteigert. Diese Anforderungen können initial durch eine erhöhte zerebrale Durchblutung ausgeglichen werden.
Nach 20–60 min wird die Substratlieferung allerdings inadäquat, und es können neuronale Folgeschäden sowie eine Erhöhung des intrakraniellen Drucks entstehen. Hierbei kann neben dem vermehrten intrakraniellen Blutvolumen auch ein vasogenes Ödem auftreten; weitere Folgen können Ateminsuffizienz mit Azidose und
Hypoxämie sein.
Im Verlauf eines SE kommt es zu einer Herunterregelung von GABA-Rezeptoren und einer Heraufregelung von Glutamatrezeptoren, was die Therapie mit meist GABAergen Antikonvulsiva erschwert.
Therapie
Allgemeine Empfehlungen
Bei Vorliegen eines SE gemäß obiger Definition muss die Therapie bereits in der Prähospitalphase begonnen werden. Laienhelfer sollten in aller Regel umgehend einen Notarzt hinzuziehen. Basismaßnahmen beinhalten das Entfernen potenziell gefährdender Gegenstände und das
Freihalten der Atemwege inkl. Entfernung von Zahnersatz. Sobald wie möglich sollte O
2 insuffliert werden.
Die Pharmakotherapie kann u. U. durch Laien begonnen werden (bukkale oder rektale Gabe eines Benzodiazepins, unten); die i.v.-Therapie mit
Benzodiazepinen erfolgt durch den Notarzt. Die weitere Behandlung erfolgt auf einer möglichst neurologischen Intensivstation unter ständigem Monitoring der Vitalparameter (
Sauerstoffsättigung, Blutdruck, Herz- und Atemfrequenz,
Blutgasanalysen zum Hyperkapnie-/Azidoseausschluss) und kontinuierlichem EEG-Monitoring. Neben O
2-Insufflation und Flüssigkeitsgabe müssen bei Hyperthermie (Temperatur >37,5 °C) fiebersenkende Maßnahmen ergriffen werden, bei Hypoglykämieverdacht muss
Glukose substituiert werden. Sollten Hinweise auf einen alkoholassoziierten SE vorliegen, ist Thiamin indiziert (100 mg i.v.).
Therapie des generalisierten konvulsiven Status epilepticus
Initialstadium (Stufe I)
Mittel der Wahl zur Therapie des initialen Status bilateral/generalisiert tonisch-klonischer Anfälle sind
Benzodiazepine.
Bezüglich der Initialtherapie durch Laien und Pflegepersonal sprechen Studiendaten bei Kindern und Jugendlichen für eine Gleichwertigkeit oder sogar Überlegenheit der intranasalen oder bukkalen Applikation von Midazolam im Vergleich mit der i.v. oder rektalen Gabe von
Benzodiazepinen. In einer amerikanischen Studie wurde die Überlegenheit einer i.m.-Gabe von Midazolam (über einen mittlerweile auch Deutschland verfügbaren Applikator) im Vergleich mit i.v.-Lorazepam in der Initiallphase gezeigt (Silbergleit et al.
2012).
Allerdings ist bei Erwachsenen immer noch
Lorazepam intravenös die aktuell empfohlene und evidenzbasierte Ersttherapie sowohl prähospital durch Rettungsassistenten und Notärzte als auch als unter stationären Bedingungen (Alldredge et al.
2001; Prasad et al.
2005). Die empfohlene Dosis beträgt 0,1 mg/kg, maximal sollten 4 mg als Bolus verabreicht werden; eine einmalige Wiederholung ist nach 5 Minuten möglich.
Als vermutlich mindestens gleichwirksame Alternative kann aktuell die intranasale oder intramuskuläre Gabe von Midazolam (10 mg für > 40 kg, 5 mg für 13–40 kg, Einzelgabe oder 0,2 mg/kg, max: 10 mg/Bolusgabe, ggf. nach 5 Minuten 1x wiederholen) gelten, insbesondere, wenn kein i.v.-Zugang vorhanden ist.
Sollte Lorazepam nicht zur Verfügung stehen, beispielsweise aufgrund der Notwendigkeit der gekühlten Lagerung, kommen als weitere i.v.-Präparate Clonazepam (0,015 mg/kg KG, 0,5 mg/min, maximal 1 mg) oder Diazepam (0,15–0,2 mg/kg KG, maximal 10 mg/Gabe, Einzelgabe) zum Einsatz.
Die Wirksamkeit der Bezodiazepine zur Status-Durchbrechung in der Initialphase konnte durch eine aktuelle Registerstudie belegt werden (Kellinghaus et al.
2019). Als Ursache für fehlenden Therapieerfolg wurde häufig eine Unterdosierung der verabreichten Medikamente beobachtet.
Etablierter Status (Stufe II)
Bei Versagen der adäquat dosierten Initialtherapie innerhalb der letzten 30 Minuten erfolgt die 2. Stufe der medikamentösen Therapie unter Intensivüberwachung. In mehreren aktuellen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der verfügbaren Präparate untersucht. Vergleichbar wirksam und sicher und somit in erster Linie empfehlenswert sind demnach
Levetiracetam, Valporat und Fosphenytoin (Kapur et al.
2019). Fosphenytoin ist in Deutschland allerdings nicht erhältlich. Levetiracetam zeigte sich zudem hinsichtlich der Effektivität
Phenytoin nicht unterlegen (Lyttle et al.
2019; Dalziel et al.
2019). Bezüglich der Verträglichkeit scheint es jedoch das günstigste Profil aufzuweisen (Chu et al.
2020).
Gemäß der aktuellen Leitlinie wird als Therapie der 1. Wahl daher empfohlen:
Therapie des refraktären Status (Stufe III)
Sollte durch
Benzodiazepine und i.v.-Antikonvulsiva das Durchbrechen des SE nicht gelingen, beinhaltet Stufe III der Therapie die Behandlung des Patienten mit Anästhetika, was in der Regel eine Intubation mit
maschineller Beatmung voraussetzt. Das Ziel der Therapie ist neben dem Beenden des Status auch die Vermeidung von Hirn- und Organschäden durch die fortdauernde epileptische Aktivität. Die Therapie des refraktären Status epilepticus sollte in jedem Fall unter kontinuierlicher EEG-Überwachung erfolgen. Die Therapiesteuerung erfolgt EEG-basiert. Hinsichtlich der Tiefe der Narkose kommen verschiedene Strategien in Betracht: 1. Unterdrückung von Anfallsaktivität im
EEG. Dies sitzt zwar die permanente Live-Auswertung des EEG durch entsprechend geschultes Personal voraus, ermöglich aber niedrigere Anästhetika-Dosierungen; 2. Erreichen eines Burst-Suppression-Musters im EEG. Ob dies zur Status-Durchbrechung einen
additiven Beitrag leistet ist umstritten, ebenfalls liegen keine Daten zur erforderlichen Dauer dieses Zustands vor. 3. wird die Möglichkeit einer Sedierung bis zur Induktion eines isoelektrischen EEG erwähnt. Diese Variante erfordert hohe Anästhetikadosen und beinhaltet entsprechend schwerwiegende potentielle Nebenwirkungen, weswegen diese Variante in der Parxis selten gewählt wird.
Folgende Medikamente kommen zur Therapie der Stufe 2 in Betracht:
Therapie des superrefraktären Status
Status epileptici, die durch die bisher genannten Maßnahmen innerhalb von 24 h nicht zu durchbrechen sind, werden in der Literatur häufig als „superrefraktär“ bezeichnet. Zu ihrer Behandlung liegen keine systematischen Daten vor, Empfehlungen beruhen auf Fallberichten. Beschrieben wurden Erfolge durch:
Ketamin kann durch seine Wirkung am NMDA-Rezeptor nach Versagen GABAerger Substanzen erwogen werden.
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Inhalationsanästhetika (Sevofluran, Isofluran) zeigten in kleineren Studien teils positive Effekte, erfordern im klinischen Alltag jedoch einen hohen technischen Aufwand (Mirsattari et al.
2004; Stetefeld et al.
2021).
Die
enterale Applikation anderer Antikonvulsiva (z. B. Permapanel, Topiramat,
Oxcarbazepin) kann mittelfristig Anfallsaktivität reduzieren, insbesondere, wenn ein anderer Wirkmechanismus (z. B. AMPA-Antagonismus) addiert wird. Der Wirkeintritt ist allerdings verzögert.
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Ketogene Diät stellt eine gute nicht medikamemntöse Aternative dar und ist über die Magensonde/i.v. bei intubierten Patienten gut realisierbar.
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Immunmodulation kann unter der Annahme prokonvulsiver inflammatorischer Prozesse begonnen werden, z. B. als Cortison-Puls. Insbesondere bei Verdacht auf eine autoimmune Genese der SE, auch bei fehlendem Antikörpernachweis, sollten immunmodulatorische Therapien – von Plasmapherese über i.v.
Immunglobuline bis hin zu Eskalationsansätzen – rasch in Betracht gezogen werden.
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Elektrokonvulsive Therapie wird in Einzelfällen als effektiv beschrieben.
Die
systemische Hypothermie kann nach aktueller Datenlage nicht mehr empfohlen werden.
Ebenso hat sich das spezifische Neursteroid Allopregnanolone als nicht wirksam erwiesen.
Bei Nachweis eines klaren Anfallsfokus ein epilepsiechirurgischer Eingriff erwogen werden.
Ebenso kommt in Ausnahmefällen die Implantation eines Vagusnervstimulators in Betracht.
Therapie des fokalen konvulsiven und non-konvulsiven SE
Die Therapie der Stufen I und II ist hinsichtlich der zu wählenden Substanzen identisch mit der Therapie des SGTKA. Die Bedrohlichkeit des fokalen SE ist jedoch als niedriger anzusehen, bleibende Schäden sind in geringerem Maße zu befürchten. Dementsprechend muss nicht mit der gleichen Aggressivität therapiert werden. Dies gilt besonders ab Stufe III. Anästhetika sollten nur in Einzelfällen und nach sorgfältiger Abwägung der Risiken einer iatrogenen Schädigung angewendet werden. Wenn dem fokalen SE eine fassbare Ursache (z. B. Entzündung, Raumforderung) zugrunde liegt, sollte nach Möglichkeit diese behandelt werden. Es bleibt festzuhalten, dass die Prognose maßgeblich von der Ätiologie des SE abhängt.
Therapie des Absencenstatus
Der Absencenstatus stellt per se nach heutiger Kenntnislage keine vitale Gefährdung dar und verursacht auch keine relevanten neuronalen Schäden. Die Gefährdung des Patienten durch eine aggressive Therapie muss daher vermieden werden. Bis zum Beenden des Status muss der Patient überwacht werden, um Schädigungen infolge mangelnder Handlungs- und Reaktionsfähigkeit auszuschließen. Häufig lässt sich für einen Absencenstatus eine Ursache finden, wie z. B. die Einnahme prokonvulsiver Substanzen, das abrupte Absetzen antikonvulsiver Medikamente oder Elektrolytentgleisungen. Sollte das Beheben der Ursache den Status nicht beenden, ist Lorazepam Therapie der 1. Wahl. Die Dosis sollte niedrig gehalten werden (1–2 mg, maximal 4 mg) um eine Atemdepression zu vermeiden. Als Therapie der 2. Wahl wird Valproat empfohlen.
Prognose
Valide Daten über die Prognose des fokalen SE und Absencenstatus fehlen, diese ist generell jedoch als günstiger anzusehen als die des generalisierten konvulsiven SE. Wichtige Faktoren, die sich auf das klinische Outcome der Patienten auswirken, sind neben Alter, Komorbidität und Ätiologie v. a. die Statusdauer und das Auftreten von Komplikationen während der Behandlung.
Für den refraktären generalisierten konvulsiven SE werden Mortalitätsraten von bis zu 50 % angegeben, neurologische Defizite sind bei einer Vielzahl der überlebenden Patienten zu verzeichnen. Genaue Aussagen sind aufgrund der heterogenen Patientengruppe schwer zu treffen, die Angaben schwanken.
Es bleibt festzuhalten, dass der generalisierte konvulsive SE einen lebensbedrohlichen Zustand darstellt, der rasch und konsequent behandelt werden muss.
