Meningeosis neoplastica

Die Häufigkeit der Meningeosis neoplastica bei malignen Erkrankungen liegt im Verlauf der Erkrankung bei etwa 10 %. Autopsiedaten deuten auf sogar noch größere Häufigkeiten hin. Die häufigsten Primärtumoren sind Mammakarzinome (27–50 %), Bronchialkarzinome (22–36 %), maligne Melanome (12 %) sowie Lymphome und Leukämien. Das größte Risiko, bei soliden Tumoren eine Meningeosis zu entwickeln, haben Patienten mit einem malignen Melanom (ca. 20 %) gefolgt von Patienten mit einem Bronchialkarzinom (ca. 10 %) und einem Mammakarzinom (ca. 5 %). Bei Patienten mit Leukämien oder Lymphomen besteht ebenfalls ein hohes Risiko (5–10 %; akute lymphatische Leukämie [ALL] ca. 50 %; Burkitt-Lymphom ca. 15–25 %). Die folgenden Ausführungen lehnen sich eng an die Leitlinien der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft an (Weller 2008; http://www.neuroonkologie.de).

Die wichtigsten diagnostischen Maßnahmen sind Liquoranalytik und Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirns mit Nachweis einer Kontrastmittelaufnahme der Meningen. Wenn möglich, sollten immer beide Untersuchungen durchgeführt werden, auch wenn eine bereits den positiven Nachweis einer Meningeosis erbracht hat. So gelingt auch die Analyse des Wachstumsmusters der Meningeosis und die Einordnung in die beiden Subtypen: nodulär vs. diffus non-adhärent. Häufig liegt aber eine Kombination aus beidem vor. Dies ist insofern relevant, als bei einer diffus non-adhärenten Form (also z. B. bei Nachweis von Tumorzellen im Liquor und einer nichtknotigen meningealen Kontrastmittelanreicherung) eine intrathekale Chemotherapie diskutiert werden kann. Bei einer nodulären Manifestation ist klar, dass die Eindringtiefe der intrathekalen Chemotherapie (nur wenige Millimeter) nicht ausreichend ist, um diese Manifestation zu therapieren. Hier bedarf es einer systemischen Chemotherapie und/oder ggf. einer lokalen Strahlentherapie bei entsprechender Symptomatik. Die Liquoranalyse sollte idealerweise vor der MRT durchgeführt werden, um ein falsch positives Anreichern der Meningen zu vermeiden. Bei Nachweis einer Meningeosis und v.a. bei einer geplanten lumbalen intrathekalen Chemotherapie sollte immer aus eine MRT der kompletten Wirbelsäule durchgeführt werden.

Eine typische meningeale Kontrastmittelanreicherung (diffus oder nodulär fokal) findet sich in ca. 40–60 % der Fälle. Die Sensitivität des MRTs ist möglicherweise bei soliden Tumoren deutlich höher als bei hämatologischen Tumoren (Prömmel et al. 2013). Bei der Liuqoranalyse zur Detektion einer Meningeosis verhält es sich andersherum. Diese ist bei hämatologischen Tumoren sensitiver. Die Liquoruntersuchung umfasst Druckmessung, Zytologie (5–10 ml möglichst innerhalb von 1h zu analysieren), Immunzytologie und Bestimmung von Albumin oder Gesamtprotein, Immunglobulin G (IgG), IgG-Index, Glukose und Laktat. Bei Verdacht auf eine Meningeosis neoplastica können wiederholte Liquoruntersuchungen unter Zuhilfenahme spezifischer immunzytochemischer Färbungen erforderlich sein. Die Liquordiagnostik ist bei dreimaliger Durchführung praktisch ausnahmslos meist zumindest für einen Parameter (Zellzahl, Gesamteiweiß, Laktat) pathologisch, auch wenn zytopathologisch nicht immer eindeutig maligne Zellen nachgewiesen werden können. Die Sensitivität wird durch die zweite Liquordiagnostik (80–85 %) im Vergleich zur ersten (50–70 %) deutlich gesteigert. In aller Regel bringt eine dritte Lumbalpunktion (85–90 %) im Vergleich zur zweiten keine entscheidende Steigerung der Sensitivität mehr, sodass viele Patienten nur zweimal lumbalpunktiert werden. Häufig wird nur bei spinalen oder radikulären Symptomen eine MRT der Neuroachse durchgeführt. Zur Einschätzung der Gesamtausbreitung der Meningeosis im ZNS, zum frühzeitigen Erkennen knotiger Manifestationen oder asymptomatischer parenchymatöser Metastasen, aber ggf. auch zur Therapiesteuerung sollte jedoch immer eine MRT der gesamten Neuroachse durchgeführt werden. Eine spinale MRT ist darüber hinaus zur Einschätzung einer möglichen Liquorzirkulationsstörung vor einer lumbalen intrathekalen Chemotherapie obligat, da es sonst zu einer chemotherapiebedingten Schädigung der Cauda equina oder des Rückenmarks kommen kann. Eine Liquorszintigrafie mit¹¹¹In- oder^99mTc-DTPA ist dafür eigentlich der Goldstandard, wird aber zumindest in Deutschland für diese Fragestellung nur noch selten durchgeführt. Die Bestimmung von Tumormarkern wie z. B. α-Fetoprotein (AFP) und humanem β-Choriogonadotrophin (β-hCG) im Liquor ist bei Verdacht auf Keimzelltumoren indiziert (Kap. „Tumoren der Meningen“).

Die leptomeningeale Metastasierung ist Ausdruck der systemischen Disseminierung eines Tumorleidens, tritt meist in späteren Phasen der Erkrankung auf und weist auf eine infauste Prognose hin. Bei der Hälfte der Patienten werden zusätzlich solide Hirnmetastasen nachgewiesen. Zwei Drittel der Patienten haben zudem extrazerebrale Metastasen. Klinisch bestehen Übelkeit und Erbrechen, Kopf-, Nacken- und Rückenschmerzen, Zeichen des erhöhten intrakraniellen Drucks, Hirnnervenparesen und neurologische Störungen aufgrund spinaler Manifestation wie radikuläre Schmerzen, Sensibilitätsstörungen und Paresen oder Blasen- und Mastdarmstörungen.

Die Therapie ist in jedem Falle derzeit nicht kurativ und hat überwiegend palliativen Charakter. Dennoch sind durch eine frühzeitige Therapie Lebensverlängerung und Symptomkontrolle möglich. Ohne Behandlung liegt die mediane Überlebenszeit bei soliden Tumoren bei 6–8 Wochen, bei lymphohämatopoietischen Tumorerkrankungen günstiger. Die Behandlung, meist in Form kombinierter Chemoradiotherapie, verlängert das mediane Überleben auf 2–8 Monate. Im Einzelfall wurden auch Überlebenszeiten von mehr als 1 Jahr beobachtet. Patienten mit Mammakarzinomen und lymphohämatopoietischen Neoplasien sprechen besser auf eine Chemoradiotherapie an als Patienten mit Bronchialkarzinomen und malignen Melanomen. Zwei Drittel der Patienten, deren Meningeosis neoplastica spezifisch behandelt wird, sterben nicht an den Folgen der Meningeosis, sondern an systemischer Tumorprogression. Negative prognostische Faktoren sind: niedriger Karnofsky-Index, Hirnnervenparesen, hohes Alter, niedrige Glukose und hohes Protein im Liquor (Herrlinger et al. 2004). Die Empfehlungen für die Meningeosis neoplastica beruhen nicht auf prospektiven randomisierten Studien, sondern entsprechen Expertenmeinungen (Weller 2008; Mack et al. 2016). Die Abwägung von angestrebtem Nutzen durch die Behandlung – Lebenszeitverlängerung, Linderung von neurologischen Symptomen und Schmerzen – und zu erwartender therapieassoziierter Toxizität ist von besonderer Bedeutung. Die meisten Patienten profitieren klinisch von Steroiden in niedrigen Dosierungen, z. B. Dexamethason, 1-mal 4 mg pro Tag. Bei fehlendem klinischem Ansprechen auf diese Dosierungen kann ggf. versuchsweise eine Dosissteigerung erfolgen. Steroide sollte aber nicht automatisch bei der Diagnose einer Meningeosis und vor allem nicht als Dauertherapie eingesetzt werden. Die Wahl der spezifischen Therapie sollte sich am Muster der durch MRT und Liquoruntersuchung nachgewiesenen leptomeningealen Tumorausbreitung (knotig solide versus diffus und nichtadhärent, d. h. vorwiegend flächenhaftes Wachstum und abgelöste Zellen und Zellverbände im Liquor) sowie am Nachweis zusätzlicher solider zerebraler und systemischer Metastasen orientieren. Knotig solide leptomeningeale Metastasen mit Kontrastmittelaufnahme sprechen durch den Anschluss an die Blutzirkulation möglicherweise ähnlich gut auf eine Systemtherapie an, wie systemische Metastasen. Je nach Knotengröße ist eine intrathekale Therapie hier nicht ausreichend, da die Eindringtiefe der Therapie nur wenige Millimeter beträgt. Die Behandlung von abgelösten Zellen im Liquor spricht a.e. auf eine intrathekale oder liquorgängige Therapie an. Häufig liegt eine Kombination knotig/solider und diffus/nichtadhärenter Tumorabsiedlung vor, die eine entsprechende Kombination der Therapiestrategien erforderlich macht.

Die Strahlentherapie (insbesondere die Ganzhirn- bzw. Helmfeldbestrahlung) ist prinzipiell ein wichtiger Therapiebaustein bei der Behandlung einer Meningeosis neoplastica. Kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der Strahlentherapie bei Meningeosis neoplastica fehlen jedoch. Bei den Studien zur intrathekalen Chemotherapie (s. unten) wurde Strahlentherapie individualisiert verabreicht und in ihrer Auswirkung auf das Therapieergebnis nicht systematisch erfasst. Im Gegensatz zur früher recht großzügigen Indikationsstellung wird die Ganzhirnbestrahlung beim Nachweis einer Meningeosis nicht mehr automatisch durchgeführt. Faktoren wie z. B. eine hohe leptomeningeale Läsionslast, der zusätzliche Nachweis von multiplen parenchymatösen Hirnmetastasen oder z. B. eine Hirnnervenbeteiligung können für eine Strahlentherapie sprechen. Allerdings gibt es auch Hinweise, z. B. beim Lungen- oder Mammakarzinom (Gani et al. 2012; Morris et al. 2012) – bei jedoch unzureichender Evidenzlage–, dass eine Ganzhirnbestrahlung kaum zu einer Überlebensverlängerung beitragen soll. Unter Berücksichtigung der schlechten Prognose der Patienten und gemessen an der Dauer der Ganzhirnbestrahlung (je nach Schema 2–3 Wochen) sollte die Indikation daher gut begründet sein.

Solide leptomeningeale Metastasen mit Anschluss an die Blutzirkulation sprechen meist ähnlich wie andere, extrazerebrale Metastasen auf eine systemische Chemotherapie an. Der Wert der systemischen Chemotherapie bei der Meningeosis neoplastica wurde jedoch nur in zwei methodisch problematischen Studien untersucht und nicht systematisch mit dem einer intrathekalen bzw. intraventrikulären Chemotherapie verglichen (Bokstein et al. 1998; Glantz et al. 1998). Systemische Chemotherapie gemäß den Richtlinien für den jeweiligen Primärtumor ist jedoch vermutlich eine sinnvolle Therapieoption und scheint positiv mit der Überlebenszeit assoziiert zu sein. Bei Indikationsstellung spielt neben dem Nachweis und der Art der leptomeningealen Metastasierung auch der systemische Metastasierungsstatus sowie die Präsenz von parenchymatösen Hirnmetastasen eine Rolle. Die Rolle neuer Immuntherapeutika oder zielgerichteter Ansätze, wie z. B. eine BRAF-Inhibition beim Nachweis einer BRAF-Mutation ist in diesem Zusammenhang noch nicht ausreichend untersucht. Im Rahmen von individuellen Heilversuchen werden diese Ansätze insbesondere beim Melanom bereits eingesetzt.

Die Indikation zur Durchführung einer intrathekalen Chemotherapie beruht im Wesentlichen auf einer Expertenmeinung. Sie sollte nach Möglichkeit über ein subgaleales Reservoir mit Anschluss an das Ventrikelsystem und nicht über wiederholte Lumbalpunktionen erfolgen. Es gibt Hinweise, dass – mit Ausnahme vom liposomalen Ara-C (anscheinend ausreichende Wirkung auch nach lumbaler Applikation) – die ventrikuläre Gabe zu einem Überlebensvorteil der Patienten führen kann (Glantz et al. 2006). Derzeit werden überwiegend folgende Substanzen intrathekal eingesetzt: Methotrexat, Ara-C, Thiotepa. Intrathekale Kombinationstherapien dieser Substanzen sind derzeit nicht indiziert. Neuere Untersuchungen beschäftigen sich mit einer intrathekalen Gabe von Immunonkologika, wie z. B. Checkpoint-Inhibitoren (z. B. PD-1-Inhibition). Es gibt dazu allerdings noch keine verlässlichen Daten.

Mit einer ausgeprägten systemischen Toxizität ist nach intrathekaler Gabe nicht zu rechnen. Dennoch sollten ähnlich wie bei der Indikationsstellung einer systemischen Chemotherapie zumindest folgende Laborgrenzen nicht unterschritten sein: Hb 10 g/dl, neutrophile Granulozyten 1500/μl, Thrombozyten 100.000/μl. Methotrexat kann jedoch auch langsam ins Serum freigesetzt werden, sodass hier auch auf Kreatininwerte unter 1,5 mg/dl vor dem Therapiebeginn geachtet werden sollte. Darüber hinaus empfiehlt es sich zum Schutz vor systemischen Nebenwirkungen, zusätzlich mit Leucovorin (15 mg/Tag alle 6 h, insgesamt 2 Tage) zu behandeln.