Kompendium Internistische Onkologie

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Publiziert am: 06.10.2021

Remissionsparameter

Verfasst von: Bernhard Gebauer, Timm Denecke, Lynn Jeanette Savic, Andreas Hendrik Hering, Katrin Schierle, Madlen Jentzsch und Ulrich Hacker

Zur Beurteilung eines Therapieeffekts einer onkologischen Therapie kann die diagnostische Bildgebung durch die Bestimmung der volumetrischen Tumorlast dienen. Gängige Verfahren sind hierbei allem voran die CT, aber auch Ultraschall und MRT. Bei den daraus entstandenen standardisierten Regelwerken für die Response-Bestimmung, wie den RECIST, handelt es sich meist um vereinfachte Messungen. Für die individuelle Beurteilung eines Therapieeffekts bedarf es jedoch einer genaueren Erfassung des Tumorverhaltens im Verlauf. Weiterführende nichtinvasive Bestimmung von Veränderungen der Tumorgewebsbeschaffenheit und dessen funktionelle Eigenschaften können über eine Größenänderung hinaus der Therapieerfolgsbewertung dienen. Gängige bildgebende Verfahren sind die intravenös kontrastmittelgestützte Darstellung, aber auch die diffusionsgewichtete MRT sowie die PET. Vereinfachte und standardisierte Auswertungen der Tumorbeschaffenheit sind sowohl für die morphologischen Bildgebungsverfahren (z. B. mRECIST, EASL-Kriterien, CHOI) als auch für die funktionelle Bildgebung in Form der FDG-PET (PERCIST, EORTC-PET-Response-Kriterien) etabliert. Mit der zunehmenden Anwendung immuntherapeutischer Behandlungsverfahren und insbesondere mit der Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren in der neoadjuvanten Behandlungssituation kommt der Beurteilung der Response auch in diesem Bereich eine wichtige zukünftige Rolle zu. Molekulare Marker sowie die Durchflusszytometrie werden bei verschiedenen Erkrankungen zunehmend zur Beurteilung der Remissionstiefe im Sinne einer Bestimmung der minimalen Resterkrankung oder der messbaren Resterkrankung (MRD) eingesetzt.

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Radiologische und nuklearmedizinische Remissionsparameter
Pathologische Response-Beurteilung
Laborbasierte Marker zur Remissionsbeurteilung

Radiologische und nuklearmedizinische Remissionsparameter

Einleitung

Um den Effekt einer systemischen oder auch lokoregionären Krebstherapie, also das Ansprechen (Response) oder die Remission einer Tumorerkrankung objektiv beurteilen zu können, bedarf es einer möglichst genauen Messung der Tumorzelllast und -ausdehnung. Der einfachste Zusammenhang ist die reine Größe der Tumormanifestationen, aus der auf die Tumorzellzahl und ihrer Veränderung unter Therapie geschlossen werden kann. Aber auch die Vitalität, die Durchblutung und andere Gewebsreaktionen können ein Ansprechen auf eine Therapie anzeigen. Für die Erfassung dieser Parameter eignen sich nichtinvasive Verfahren der Bildgebung, wie der Ultraschall, die CT, die MRT oder auch nuklearmedizinische Verfahren, vor allem die FDG-PET. Diese Methoden unterscheiden sich allerdings in der Art der Parametererfassung grundlegend. Je nach onkologischem Szenario sind demnach die Wahl der bildgebenden Modalität und der entscheidende bildgebende Parameter unterschiedlich.

Zu trennen sind, neben Tumorentität und Therapieart bzw. Therapeutikum, prinzipiell 2 Szenarien, nämlich

die Objektivierung des Therapieeffektes in Studien und
die Beurteilung eines individuell behandelten Patienten.

So ist in Studien mit großen Fallzahlen ein robustes, akkurates, reproduzierbares, günstiges und einfach zu standardisierendes Verfahren zur Bestimmung der Tumorlast im Therapieverlauf wünschenswert, was den Therapieerfolg grob kategorisiert und eine Fehlerquote bis zu einem gewissen Maß toleriert. Das gängigste Beispiel sind aktuell die sogenannten RECIST. Im einzelnen Patienten geht es jedoch um eine individuelle, adäquate Therapieentscheidung, was einerseits ein wesentlich exakteres und weniger kategorisches Vorgehen verlangt, das keine Fehlerquote toleriert und andererseits aber auf ähnliche Weise erhoben werden sollte wie in den passenden Therapiestudien, aus denen das im zu bewertenden Fall gewählte therapeutische Vorgehen abgeleitet wurde, um einen Statusvergleich des individuellen Patienten mit den Studienkohorten zu ermöglichen.

Im Folgenden werden sowohl die bildgebenden Verfahren mit ihren Eigenschaften als auch die Remissionsparameter und deren Klassifikationssysteme vorgestellt.

Bildgebende Verfahren

Die Sonografie erfasst einen Teilkörperbereich, erlaubt exakte Größenmessungen einer Tumormanifestation oder einer Lymphknotenvergrößerung. Als weitere Texturparameter können die Einschmelzung oder auch eine Devaskularisation unter Zuhilfenahme von intravenösem Ultraschallkontrastmittel sein. Der Einsatz ist aber untersucherabhängig und schwierig reproduzierbar. Auch ist ein Ganzkörperstaging nicht möglich. Daher spielt er eine Rolle bei Lymphomerkrankungen, in der pädiatrischen Onkologie, in der Dermatologie und generell für gezielte individuelle Betreuung von onkologischen Patienten unter Therapie.

Die CT ist das Arbeitspferd der Remissionskontrolle in der onkologischen Bildgebung. Sie ist ausreichend und leicht standardisierbar, auch über verschiedene Institute hinweg. Die Verfügbarkeit ist gut und die Reproduzierbarkeit ist zum Beispiel für zentrale Studienauswertungen oder Tumorboards geeignet. Die Strahlenexposition spielt in Anbetracht der onkologischen Grunderkrankungen für die Wahl der Untersuchungsmodalität meist eine untergeordnete Rolle. Die Sichtbarkeit und Messbarkeit von Tumormanifestationen ist in allen Organsystemen im Allgemeinen gut, ein Ganzkörperstaging ist ohne großen Aufwand möglich. Damit ist die CT für die Verlaufskontrolle von Tumorerkrankungen nach Größenkriterien ideal. Neben der Tumorgröße und Dichte (Hounsfield-Units, HU) ist auch die Tumorvaskularisation mit der CT qualitativ erfassbar, was bereits in standardisierte Response-Kriterien auf unterschiedliche Weise Eingang findet (z. B. mRECIST). Eine quantifizierende Perfusionsbestimmung aus der zeitaufgelösten Perfusions- oder „Dynamic contrast enhanced“-(DCE-)CT ist relativ komplex und weniger robust und kommt dadurch derzeit nicht standardisiert zum Einsatz. Der Einsatz der Spektral-CT als jüngere Innovation der CT-Technik erschließt u. a. eine tiefere Textur- und Perfusionsanalyse von Tumoren.

Die MRT hat ähnliche morphologische Abbildungsqualitäten wie die CT. Gegenüber der CT erweitert sie einerseits die Möglichkeiten des Stagings um eine höhere Sensitivität und Spezifität, andererseits birgt sie Schwächen bei der Thoraxuntersuchung und kommt aus Praktikabilitäts- und Kostengründen meist als Teilkörperuntersuchung und nicht zum Ganzkörperstaging zum Einsatz. Zusätzliche quantifizierbare Messgrößen der MRT, die Potenzial für die Response-Bewertung in der onkologischen Therapie haben, sind vor allem die Perfusion-MRT sowie die diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) mit dem „apparent diffusion coefficient“ (ADC) und die Messung der gerichteten Diffusion („intravoxel incoherent motion“, IVIM) mit der „fractional anisotropy“ (FA) als einer der maßgeblichen Messparameter.

Die FDG-PET, in der Regel als PET-CT-Hybridbildgebung angewendet, spielt eine Sonderrolle, da sie neben der Morphologie (CT) auch die Glukosestoffwechselaktivität messbar macht. Dies ermöglicht eine Quantifizierung und Verlaufsbeurteilung bei FDG-aviden Tumorerkankungen, kombiniert mit einem Ganzkörperstaging auch unter Zuhilfenahme des „standard uptake“ als objektives Maß der Tracer-Anreicherungsintensität im Tumor.

Response-Klassifikationssysteme

Die etablierten Response-Klassifikationssysteme basieren zunächst auf einem ausschlaggebenden Bildparameter, allem voran ist hier die Tumorgröße zu nennen. Auch Kombinationen sind möglich (z. B. Größenänderung plus Vaskularisation). Dazu kommt ein Regelwerk für die Erfassung und die Eingruppierung in Responsekategorien. Letztere sind geeignet, in Studien zu Outcome-Variablen zu kommen, wie

der objektiven Responserate („objective response rate“, ORR oder RR),
die Zeit bis zur Progression („time to progression“, TTP) oder
das progressionsfreie Überleben („progression-free survival“, PFS).

Dies sind oft die einzigen verlässlichen Parameter, die, frühzeitig oder überhaupt, Ergebnisse zum Therapieerfolg in Studien liefern, da das Gesamtüberleben („overall survival“, OS), als an sich wichtigster Outcome-Parameter, zu lange braucht oder durch multiple Therapiekaskaden verschleiert ist; eine Argumentation, der auch die FDA-Zulassungsverfahren folgen (Johnson et al. 2003). Im Folgenden werden etablierte Response-Kriterien vorgestellt.

Allgemeine Response-Kriterien für solide Tumore

RECIST

Im Jahr 2000 wurde die Vereinfachung der bis dahin verwendeten WHO-Kriterien durch die European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) mithilfe der RECIST vorgenommen (Therasse et al. 2000). Dabei wurde die Annäherung an das tatsächliche Tumorvolumen mittels zweidimensionaler Messung repräsentativer Zielläsionen (WHO-Kriterien) von einer eindimensionalen Messung des größten Läsionsdiameters ersetzt, was einfacher ist, Schwankungen durch kleine Messunterschiede verringert und sich an die Möglichkeiten der modernen Schnittbildgebung anpasst (Abb. 1). Um eine Vergleichbarkeit zu den WHO-Kriterien sicherzustellen, mussten die Schwellenwerte für die Größenänderung, die zur Einstufung des Remissionsstatus in die vorgesehenen Kategorien

„progressive disease“ (PD),
„stable disease“ (SD),
„partial response“ (PR) und
„complete response“ (CR)

führen, umgerechnet werden, wobei man sich annähernd auf das ursprünglich vereinfacht angedachte Kugelmodell eines Tumors bezog. So entstanden die RECIST-Grenzwerte von

mindestens 20 % Größenzunahme der Summe der längsten Durchmesser (SLD) aller Zielläsionen für eine PD und
mindestens 30 % Abnahme für eine PR (Tab. 1).

Tab. 1

Response-Kategorien und deren Definition nach RECIST 1.0 und RECIST 1.1

Response-Kategorie	Definition
Response-Kategorie	RECIST 1.0	RECIST 1.1
Complete response (CR)	• Kein Tumor mehr nachweisbar	• Verschwinden aller extranodaler Tumormanifestationen • Kurzachsendurchmesser aller Lymphknoten <10 mm
Partial response (PR)	• ≥30 % Schrumpfung des Summendiameters im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung • Kein Progress von Non-Target-Läsionen • Keine neuen Läsionen	• ≥30 % Schrumpfung des Summendiameters im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung • Kein Progress von Non-Target-Läsionen • Keine neuen Läsionen
Stable disease (SD)	• Weder PR noch PD treffen zu	• Weder PR noch PD treffen zu
Progressive disease (PD)	• ≥20 % Zuwachs des Summendiameters im Vergleich zum Nadir • Eindeutige Progredienz von Non-Target-Läsionen oder neue Läsionen	• ≥20 % und mindestens 5 mm Zuwachs des Summendiameters im Vergleich zum Nadir • Eindeutige Progredienz von Non-Target-Läsionen (substanzielle Zunahme der Gesamttumorlast) oder neue Läsionen
Bestätigung von CR und PR	• Nach mindestens 28 Tagen	• Nur notwendig, wenn Ansprechen (Response) der primäre Endpunkt ist oder bei nicht randomisierten Studien

Dabei wird der zu bewertende Kontrollzeitpunkt für eine PR und SD mit der Ausgangsuntersuchung (Baseline) verglichen. Für die PD ist der Vergleich zum Zeitpunkt des besten Ansprechens maßgeblich, also dem sog. Nadir (aus dem Arabischen für Tiefststand von Messwerten) bzw. der Baseline, falls nie eine Schrumpfung der Zielläsionen eingetreten sein sollte. Daher ist die Angabe des Zeitpunkts der Baseline und einer etwaigen besten Response für den befundenden Radiologen essenziell. Eine Auswertung von über 4000 Patienten zeigte, dass nur ein minimaler Unterschied in der Detektionsrate von PD unter Verwendung der WHO- (30,3 %) bzw. RECIST-Kriterien (29 %) besteht (Therasse et al. 2000).

Als weiterer Bestandteil neben den Schwellenwerten sind die Regularien der RECIST zu erwähnen. So wird exakt definiert, welche Läsion in der Schnittbildgebung als messbare Zielläsion dienen darf bzw. muss, was u. a. vom befallenen Organsystem, der Mindestdiameter (doppelte Schichtdicke, mindestens 1 cm) und eventuellen lokalen Vortherapien abhängig ist. Nicht messbare Läsionen wie beispielsweise

leptomeningealer Befall,
Aszites,
Pleuraerguss,
Perikarderguss,
Lymphangiosis carcinomatosa,
inflammatorisches Mammakarzinom oder
zystische Läsionen,
Knochenmetastasen,
verkalkte Läsionen und
Läsionen in vorbestrahlten Körperregionen

müssen außerhalb der SLD in der Befundung aufgeführt werden und können, unabhängig von der Entwicklung der gemessenen Zielläsionen, bei Persistenz den Status CR verhindern und bei signifikantem Wachstum eine PD bedeuten.

Im Jahr 2009 erschienen als überarbeitete Version die RECIST 1.1 (Tab. 2) (Eisenhauer et al. 2009). Sollten bei RECIST 1.0 noch 10 Zielläsionen im gesamten Körper und 5 pro Organ vermessen werden, sind für RECIST 1.1 nur 5 repräsentative Läsionen und 2 pro Organ vorgesehen, da die Reduktion der Zielläsionen in großen Stichproben (Studienkohorten) statistisch keinen relevanten Unterschied ergibt. Diese weitere Vereinfachung des Bewertungsprozesses eines Kontrollzeitpunkts zeigt noch einmal deutlicher, dass es sich bei den RECIST-Kriterien um ein reines Studieninstrument handelt, da die Ergebnisse für eine große Kohorte statistisch einen tolerablen Fehler und geringe Varianzen zwischen mehreren Auswertern aufweist, während die zu erwartende Genauigkeit für einen individuellen Patienten (oder auch für eine kleine Kohorte) inakzeptabel ist und im Zweifelsfall eine genauere Erfassung der Tumorgrößenveränderung verlangt. Weitere Änderungen betreffen den Lymphknotenbefall, der als Kurzachsendurchmesser (Abb. 2) mit in die Summendiameter einfließt, und ein Mindestwachstum des Summendiameters (5 mm), um eine PD-Wertung zu ermöglichen.

Tab. 2

Vergleich RECIST 1.0 gegenüber RECIST 1.1. (Nadir = Talsohle = niedrigster im Verlauf gemessener Wert)

Kriterium	RECIST 1.0 (2000)	RECIST 1.1 (2009)
Messbare Erkrankung/Läsionen in der Ausgangsuntersuchung (Baseline)	Vorgeschrieben	Möglichst messbare Erkrankung, aber auch Einschluss von Patienten ohne messbare Erkrankung möglich
Maximale Anzahl der gemessenen Zielläsionen
- pro Patient	10	5
- pro Organ	5	2
Messung	Unidimensional längster Durchmesser	Unidimensional längster Durchmesser, außer Lymphknoten: hier Messung der Kurzachse (SDi, ab 10 mm als Metastase wertbar)
Minimale Läsionsgröße der Zielläsionen	Doppelte Schichtdicke und mindestens 10 mm (Spiral-CT) bzw. 20 mm (MRT, Inkremental-CT)	Doppelte Schichtdicke und mindestens 10 mm für extranodale Läsionen bzw. 15 mm für Lymphknotenkurzachse (CT, MRT); mindestens 20 mm für Rundherde im Thorax-Röntgenbild
Ossäre Läsionen	Generell Non-Target-Läsionen	Nichtossifizierte Anteile können bei Bedarf als Zielläsionen gemessen werden
Zystische Läsionen	Generell Non-Target-Läsionen	Können bei Bedarf als Zielläsionen gemessen werden
Verwendung von PET-Bildern	Keine Angaben	PET kann die Auswertung der morphologischen Bildgebung (CT, MRT) ergänzen, v. a. bezüglich PD und Bestätigung einer CR

Die RECIST-Kriterien (Version 1.1) sind heute die am weitesten verbreiteten bildgebenden Remissionsparameter in klinischen Studien. Um Therapieeffekte bei außerhalb von Studien behandelten Patienten mit publizierten Studienergebnissen vergleichen zu können, ist es somit naheliegend, ähnliche Maßstäbe für die Remissionsbewertung in der klinischen Routine anzuwenden.

Kriterien für gastrointestinale Stromatumoren

Choi-Kriterien

Beim gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die als eine der ersten Tumorentitäten wirksam mit Proteinkinaseinhibitoren (Imatinib) behandelt wurden, zeigte sich ein Problem der rein morphologischen Responseeinschätzung, wie es die RECIST-Kriterien vorsehen. Der Primärtumor und auch die Metastasen zeigen nämlich unter einer wirksamen Imatinib-Therapie initial nicht selten Einblutungen oder einen zentral zystischen Zerfall, was beides in der CT als Größenkonstanz oder sogar -zunahme imponieren kann (Choi et al. 2004). Hingegen waren in der metabolischen Bildgebung mittels Positronenemissionstomografie-(PET-)CT deutliche Änderungen schon früh nach Therapiebeginn zu verzeichnen. Aber auch in der morphologischen Bildgebung zeigten sich deutliche Änderungen der Binnentextur bei Ansprechen auf Imatinib, was sich in der Änderung der Röntgendichte des Tumors im CT, gemessen in HU, ausdrückt (Choi et al. 2007).

Choi et al. entwickelten aus diesen Erkenntnissen Kriterien zur Evaluation von GIST unter Imatinib-Therapie für die CT-Bildgebung (Tab. 3). Diese Kriterien berücksichtigen neben der reinen Größenänderung auch Veränderungen in der Durchblutung und folglich der Röntgendichte der Tumoren, die mittels kontrastmittelgestützter CT detektiert werden können. So wird bei den Choi-Kriterien eine „region of interest“ (ROI) in die Tumoren platziert und in der portalvenösen Kontrastmittelphase (60 Sekunden nach Beginn der intravenösen Injektion akquirierte CT) die Vaskularisation der Tumoren beurteilt. Als Ansprechen (PR) gilt eine Größenreduktion von ≥10 % und/oder ein Röntgendichteabfall (HU) von ≥15 %. Somit werden auch größenprogrediente, aber ausreichend dichtereduzierte Läsionen als PR gewertet.

Tab. 3

Choi-Kriterien für gastrointestinale Stromatumoren (GIST) (Choi et al. 2007)

Response-Kategorie	Definition
Complete response (CR)	• Kein Tumor mehr nachweisbar
Partial response (PR)	• ≥10 % Schrumpfung der Tumorgröße^a und/oder ≥15 % Abnahme der Tumordichte (HU) (Mittelwert bei mehreren Läsionen) in der CT^b • Keine neuen Läsionen • Keine substanzielle Progression der nicht messbaren Läsionen
Stable disease (SD)	• Weder CR, PR oder PD treffen zu • Kein klinisch-symptomatischer Progress
Progressive disease (PD)	• ≥10 % Wachstum der Summe der längsten Durchmesser der Zielläsionen, die auch keine Dichteabnahme (HU) ≥15 % in der CT zeigen, und/oder neu aufgetretene Läsionen bzw. neue/wachsende intratumorale kontrastmittelaufnehmende Knoten

^aSummendiameter der Zielläsionen nach RECIST

^bCT in portalvenöser Phase

Spezielle Kriterien beim Nierenzellkarzinom

Das Tumoransprechen auf eine systemische Therapie imponiert beim Nierenzellkarzinom oftmals bildgebend anders und geht nicht immer mit einer Tumormassenreduktion einher, sondern zeigt sich an einer reduzierten Vaskularisation der Tumoren. Daher wurden für das metastasierte Nierenzellkarzinom mehrere eigene Kriterien entwickelt, die die Vaskularisation der Tumoren mit einbeziehen. Diese Kriterien heißen „modified Choi (mCHOI), size and attenuation CT (SACT), morphology, attenuation, size, and structure (MASS) criteria“ (Smith et al. 2010a, b; Nathan et al. 2010).

Allerdings haben diese Kriterien bis dato keine Anerkennung bei den Zulassungsbehörden (Europäische Arzneimittelagentur [EMA] oder FDA) gefunden, sodass in Zulassungsstudien beim metastasierten Nierenzellkarzinom weiterhin die RECIST 1.1 zur Anwendung kommen.

Kriterien bei Lymphomen

LUGANO-Kriterien

2014 traf sich die internationale Arbeitsgruppe (IWG) zur Bildgebung und Responsebeurteilung bei Lymphomen und veröffentlichte eine Überarbeitung der bis dato etablierten IWG- oder auch Cheson-Kriterien in Form der sog. Lugano-Kriterien (Cheson et al. 2014). Bereits in der Vorgängerversion, die nur noch in Studien Verwendung findet, die schon lange aktiv sind, wurden neben den morphologischen (bidiametrale Größenmessungen der Lymphommanifestationen) auch die FDG-PET und die Knochenmarkpunktion berücksichtigt. Die Lugano-Kriterien unterstreichen noch stärker die Bedeutung der metabolischen Bildgebung mittels FDG-PET bei Lymphomen, sodass nunmehr getrennte FDG-PET- und CT-Kriterien festgelegt wurden und bei FDG-aviden Lymphomen die FDG-PET-CT als primäre Bildgebung empfohlen wird, wohingegen bei nicht-FDG-aviden Lymphomen die kontrastmittelgestützte CT-Bildgebung verwendet werden sollte (Tab. 4).

Tab. 4

Überarbeitete Response-Kriterien für maligne Lymphome (Lugano-Kriterien von 2014, Cheson et al. 2014)

Response-Kategorie	PET/CT-Kriterien	CT-Kriterien
Complete response (CR)	• 1, 2 oder 3 Punkte im D5PS • Keine neuen Läsionen • Kein Knochenmarkbefall	• ≤1,5 cm im längsten Diameter • Keine neuen Läsionen • Kein Knochenmarkbefall
Partial response (PR)	• 4 oder 5 Punkte im D5PS • Keine neuen Läsionen • Residuell gesteigerter Knochenmarkuptake (geringer als in der Ausgangsuntersuchung)	• >50 % Reduktion des SPD von bis zu 6 Knoten gegenüber der Ausgangsuntersuchung • >50 % Reduktion der Milzgröße einer Splenomegalie gegenüber der Ausgangsuntersuchung • Keine neuen Läsionen
Stable disease (SD)	• 4 oder 5 Punkte im D5PS • Unveränderter Uptake im Vergleich zur Baseline • Keine neuen Läsionen • Unveränderter Knochenmarkbefall	• <50 % Reduktion des SPD von bis zu 6 Knoten gegenüber der Ausgangsuntersuchung • Keine neuen Läsionen
Progressive disease (PD)	• 4 oder 5 Punkte im D5PS • Gesteigerter Tumoruptake im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung • Im FDG-PET sichtbare neue oder wiederkehrende Manifestationen	• Neue/wachsende Lymphadenopathie: Individueller Knoten mit a) längstem Diameter von >1,5 cm, b) Wachstum um ≥50 % gegenüber Nadir und c) Diameterwachstum um mindestens 5 mm von Läsionen ≤2 cm, bzw. von mindestens 1 cm von Läsionen >2 cm • Bei Splenomegalie Längenwachstum um >50 % des bisherigen Wachstums seit Ausgangsuntersuchung • Ohne Splenomegalie Längenwachstum der Milz um mindestens 2 cm gegenüber der Ausgangsuntersuchung • Neue oder wiederkehrende Splenomegalie • Neue, wiederkehrende oder substanziell progrediente nicht gemessene Läsionen^a
Zusammenfassung • SPD: Summe der Durchmesserprodukte (PPD) • Maximal 6 Zielläsionen („target lesions“) insgesamt • Zielläsion >1,5 cm im längsten Durchmesser (LDi) bei Lymphknoten bzw. >1,0 cm bei Nicht-Lymphknoten • Milz wird im sagittalen Lot vermessen, und die normale Milzgröße ist bis 13 cm definiert • Progress kann durch den Progress einer einzelnen Zielläsion, einer Zunahme der Milzgröße, durch Knochenmarkveränderungen oder durch neue Läsionen ausgelöst werden

D5PD, Deauville-5-Point-Scoring-System; SPD, Summe der Durchmesserprodukte

^aNeuer Lymphknoten >1,5 cm oder extranodale Läsion >1 cm; falls kleiner, dann muss der Befund eindeutig sein

Bei der Responsebeurteilung mittels FDG-PET spielt das Deauville-5-Point-Scoring-System (D5PD) eine große Rolle (Meignan et al. 2009). Beim D5PD-System wird die FDG-Aufnahme im PET nicht quantitativ gemessen, sondern in Relation zur physiologischen Aufnahme anderer Organe oder Strukturen qualitativ bewertet:

1: Kein Uptake höher als der Hintergrund
2: Uptake ≤ Mediastinum
3: Uptake > Mediastinum, aber ≤ Leber
4: Uptake moderat höher als in der Leber
5: Uptake deutlich höher als in der Leber und/oder neue Läsionen
X: Neue Areale mit gesteigertem Uptake, aber vermutlich nicht lymphomassoziiert

Bei den morphologischen Kriterien wird eine Summe aus den Durchmesserprodukten von bis zu 6 Zielläsionen, analog zu den ursprünglichen WHO-Kriterien errechnet (SPD). Als Zielläsionen qualifizieren sich Lymphknoten mit einem längsten Durchmesser >1,5 cm und extralymphonodale Manifestationen >1 cm. Diese SPD wird zur Responsebeurteilung bezüglich CR, PR und SD herangezogen, PD basiert auf einem Wachstum einzelner Läsionen. Bei den Lugano-Kriterien können die Milz, das Knochenmark, die Zielläsionen und neue Läsionen unabhängig voneinander eine Progression auslösen.

Kriterien bei Neurotumoren

RANO

Im Jahre 2010 wurden die bis dahin etablierten Response-Kriterien für Glioblastoma multiforme, den sog. McDonald-Kriterien (Wen et al. 2010), von der Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Working Group für die Verwendung bei Erstlinientherapie von Glioblastomen und niedriggradigen Astrozytomen überarbeitet (Wen et al. 2010; van den Bent et al. 2011). Wie auch bei den ursprünglichen McDonald-Kriterien beruhen die RANO-Kriterien auf einer zweidimensionalen Messung der kontrastmittelaufnehmende Tumoranteile. Bildgebung der Wahl ist die MRT. Neben den klinischen Symptomen und der Kortikosteroidtherapie fließt in die Response-Evaluation der RANO-Kriterien auch die Beurteilung nicht kontrastmittelanreichernder Läsionen in der T2- oder FLAIR-Sequenz ein (Tab. 5). Die RANO Working Group hat darüber hinaus weitere speziellere Kriterien für Hirnmetastasen (RANO-BM) und leptomeningeale Metastasen (LM) entwickelt (Lin et al. 2015; Chamberlain et al. 2014, 2017).

Tab. 5

RANO-Kriterien für Glioblastom und niedriggradiges Astrozytom (van den Bent et al. 2011)

Response-Kategorie	Definition
Complete response (CR)	• Verschwinden allen kontrastmittelaufnehmenden Tumors, bestätigt nach mindestens 4 Wochen (nochmalige Kontrolle) • Stabile oder verringerte nicht kontrastmittelaufnehmende Läsionen in T2- und FLAIR-Sequenzen • Keine Kortikosteroidtherapie nötig • Neurologisch stabil bzw. verbessert
Partial response (PR)	• ≥50 % Reduktion der Größe kontrastmittelaufnehmenden Tumors, bestätigt nach mindestens 4 Wochen (nochmalige Kontrolle) • Kein Wachstum nicht-messbaren Tumors • Stabile oder verringerte nicht kontrastmittelaufnehmende Läsionen in T2- und FLAIR-Sequenzen • Keine neuen Läsionen • Kortikosteroidbedarf gleichbleibend oder reduziert • Neurologisch stabil bzw. verbessert.
Stable disease (SD)	• Weder CR noch PR oder PD treffen zu
Progressive disease (PD)	• ≥25 % Wachstum der Größe kontrastmittelaufnehmenden Tumors trotz stabiler oder erhöhter Kortikosteroiddosierung • Deutliche Progression nicht kontrastmittelaufnehmender Läsionen in T2- und FLAIR-Sequenzen • Neue Läsionen • Klinische Verschlechterung

Kriterien beim Prostatakarzinom

PCWG2

Das metastasierte Prostatakarzinom stellt an die Verlaufsbeurteilung unter Therapie besondere Anforderungen wegen der Neigung zu ossären Metastasen, die bei RECIST in der Regel nicht als messbare Zielläsionen gelten. In ihrer Abbildung in der CT oder auch der Knochenszintigrafie können sie einerseits durch überschießenden Knochenstoffwechsel bei Therapieansprechen vorübergehend einen Progress vortäuschen (sog. Flare-Phänomen) und im Falle einer tatsächlichen subtotalen oder totalen Remission noch lange als residuell sichtbare Läsion im mineralisierten Knochen bestehen bleiben und so eine Non-Response vortäuschen. Die Prostata-Cancer-Working-Group-2-Kriterien von 2008 kombinieren neben PSA und Symptomen hinsichtlich der Bildgebung die RECIST für die Weichteilmanifestationen mit der Bewertung des Knochenszintigramms, das neue Läsionen (mindestens 2 und weitere mindestens 2 im Folgezeitpunkt mindestens 6 Wochen später) erst nach dem initialen Flare-Phänomen zählt, um sicher und korrekt als „progressive disease“ gewertet zu werden (Scher et al. 2008).

Kriterien bei Immuntherapie

Allgemeines

Krebsimmuntherapien, die auf verschiedenem Wege die antitumorale Aktivität des menschlichen Immunsystems stimulieren, haben die Krebstherapie in den letzten Jahren stark verändert. In den Studien zur Therapie des malignen Melanoms mittels Ipilimumab, einem der ersten Ansätze der Immuntherapie bei malignen Tumoren, wurden neue bildmorphologische Formen des Tumoransprechens festgestellt, die von klassischen Chemotherapeutika bisher unbekannt waren. So ließ sich beobachten, dass manche Tumoren nach Therapiebeginn mit Immuntherapien zunächst größer wurden, im weiteren Verlauf aber doch noch eine deutliche Größenregression im Sinne eines Tumoransprechens zeigten. Dieses Phänomen wird Pseudoprogression („pseudo progression“ oder „tumor flare“) genannt und beruht auf einer initialen Größenzunahme des Tumors durch Invasion von Immunzellen in den Tumor. Hierdurch imponiert dieser in der Bildgebung größer, obwohl keine tatsächliche Proliferation maligner Zellen im Sinne einer echten Progression stattgefunden hat (Abb. 3). In gleicherweise können direkt nach Therapiebeginn neue Läsionen zur Darstellung kommen, die vorher kleiner und daher nicht sichtbar waren. Auch bei verwandten Immuntherapien wie PD-1- und PD-L1-blockierenden Antikörpern kann das Phänomen der Pseudoprogression vorkommen.

irRECIST

Das Phänomen der Pseudoprogression wurde erstmals in den „immune-related response criteria“ (irRC) aufgegriffen, um nicht falsch eine PD anzunehmen (Wolchok et al. 2009). In der aktuell gängigen und von der EMA wie auch der FDA akzeptierten Version, den sog. irRECIST, werden die vereinfachten eindimensionalen Messregeln der RECIST Version 1.1 zugrunde gelegt (Tab. 6). Diese werden erweitert durch eine verpflichtende Bestätigung einer PD mittels einer wiederholten Bildgebung im Intervall von mindestens 4 Wochen, also zu einer Zeit, in der die immunvermittelte Anschwellung der Tumormanifestationen wieder abklingt, wodurch sich ein echter Progress (weiteres Wachstum) vom Pseudoprogress unterscheiden lässt (Nishino et al. 2013). Um dem Problem neuer Läsionen zu begegnen, die in den klassischen RECIST immer eine PD bedeuten, werden diese bei den irRECIST mit Summendiameter erfasst und zu den ursprünglichen Zielläsionen aufaddiert und zunächst nachverfolgt, anstatt die Therapie abzubrechen. Dabei sollte eine Therapie nur fortgesetzt werden, wenn der Patient sich (para)klinisch nicht deutlich verschlechtert hat, da es sich neben einem Pseudoprogress auch um einen wahren Progress mit notwendiger Therapieumstellung handeln kann.

Tab. 6

„Immune-related RECIST“-(irRECIST-)Kriterien (Wolchok et al. 2009). Im Gegensatz zu RECIST 1.1 lösen neue Läsionen nicht automatisch einen Progress aus. Zusätzlich muss jeder Progress mittels einer weiteren Bildgebung mindestens 4 Wochen später bestätigt werden, um eine Pseudoprogression auszuschließen

Response-Kategorie	Definition
irCR	• Verschwinden aller Zielläsionen (Lymphknoten <10 mm Kurzachsendiameter)
irPR	• ≥30 % Wachstum des Summendiameters der Zielläsionen zzgl. eventueller neuer messbarer Läsionen gegenüber der Ausgangsuntersuchung
irSD	• Weder irCR, noch irPR oder irPD treffen zu
irPD	• Mindestens 20 % und mindestens 5 mm Wachstum des Summendiameters der Zielläsionen zzgl. eventueller neuer messbarer Läsionen im Vergleich zum Nadir über mindestens 4 Wochen (nochmalige Kontrolle)
Zusammenfassung • SLD/SOD: Summe der maximalen Zielläsionsdurchmesser, außer Lymphknoten (Kurzachsenachsendurchmesser) • Maximal 2 Zielläsionen („target lesions“) pro Organ • Maximal 5 Zielläsionen („target lesions“) insgesamt • Maximale Durchmesser der neuen Tumorläsionen (oder Kurzachse bei Lymphknoten) (maximal 2 pro Organ, maximal 5) werden der Summe der maximale Tumordurchmesser (SLD/SOD) hinzuaddiert und lösen keinen automatischen PD aus

iRECIST

Allerdings gibt es viele Abwandlungen der irRECIST, da sie nicht in einer Konsensuskonferenz erarbeitet worden sind. Deshalb veröffentlichte die EORTC 2017 ihre „immune RECIST“-(iRECIST-)Kriterien (Tab. 7) (Seymour et al. 2017). Das Besondere an den iRECIST ist, dass die PD in 2 verschiedene neue Kategorien aufgeteilt wird:

die nicht bestätigte Progression (iUPD, „immune-unconfirmed progressive disease“) und
die bestätigte Progression (iCPD, „immune-confirmed progressive disease“).

Tab. 7

„Immune RECIST“-(iRECIST-)Kriterien (Seymour et al. 2017). Jeder Tumorprogress ist zunächst unbestätigt (iUPD, „immune-unconfirmed progressive disease“) und muss durch eine weitere Bildgebung nach 4–8 Wochen bestätigt werden. Zeigt diese Bildgebung einen stabilen Progress, verbleibt die Response bei iUPD, nur bei einer weiteren Verschlechterung/Progress erreicht die Beurteilung iCPD („immune-confirmed progressive disease“), aber auch jede andere Response-Arten (iCR, iPR oder iSD) nach iUPD sind möglich

Response-Kategorie	Definition
iCR	• Verschwinden aller Zielläsionen (Lymphknoten <10 mm Kurzachsendiameter)
iPR	• ≥30 % WacHstum des Summendiameters der Zielläsionen („sum of measurements“, SOM) und kein eindeutiger Progress andernorts in Form von Neuauftreten oder Wachstum von nicht gemessenen Tumormanifestationen
iSD	• Weder iCR, noch iPR oder iUPD/iCPD treffen zu
iUPD	• ≥20 % und ≥5 mm Wachstum der SOM und/oder eindeutiges Neuauftreten bzw. Wachstum nicht gemessener Tumormanifestationen gegenüber dem Nadir • Für den weiteren Verlauf werden die Diameter der neuen messbaren Läsionen in einem separaten Summendiameter (iSOM) geführt
iCPD	• 4–8 Wochen nach iUPD weiteres Wachstum der Tumormasse mit weiteren neuen Läsionen und/oder weiterem Wachstum von nicht gemessenen Läsionen bzw. weiteres Wachstum des Summendiameters um mindestens 5 mm gegenüber iUPD
Zusammenfassung • SOM („sum of measurements“): Summe der maximalen Zielläsionsdurchmesser, außer Lymphknoten (Kurzachsenachsendurchmesser) • Maximal 2 Zielläsionen („target lesions“) pro Organ • Maximal 5 Zielläsionen („target lesions“) insgesamt • Maximale Diameter neuer Tumorläsionen werden in eine neue Summe aufaddiert (= iSOM) (maximal 2 pro Organ, maximal 5 insgesamt), und diese werden separat im Verlauf verfolgt

Erfüllt ein Patient aufgrund von Progress der Zielläsionen oder aufgrund neuer Läsionen die RECIST-Definition eines Progresses, kommt er zunächst in die Kategorie iUPD (Abb. 4). Neue Läsionen werden ebenfalls nach RECIST-Messkriterien vermessen und in einer separaten Summe (iSOM) im Verlauf beurteilt. Sollte der Patient im Intervall einen weiteren Progress über iUPD hinaus zeigen, wird der Patient mit iCPD bewertet (Abb. 5). Bleibt die Erkrankung jedoch gleich zum Stadium iUPD, kann der Patient auch in dieser Kategorie verweilen und weiter therapiert werden (Abb. 6).

LYRIC

Aufgrund der zunehmenden Bedeutung von Immuntherapien bei der Behandlung von Lymphomen sind die Lugano-Kriterien bezüglich der Immuntherapien modifiziert worden und wurden unter der Abkürzung LYRIC („lymphoma response to immunomodulatory therapy criteria“) veröffentlicht (Moghbel et al. 2017; Cheson et al. 2016). Im Wesentlichen wurde eine neue Interim-Response-Kategorie namens „indeterminate response“ (IR) eingeführt, bei der mittels Biopsie oder Re-Evaluation nach 12 Wochen zwischen Pseudoprogression und echter Progression unterschieden werden kann.

iRANO

Die RANO-Kriterien zur Beurteilung von Neurotumoren wurden 2015 bezüglich der Immuntherapien überarbeitet und als iRANO veröffentlicht (Okada et al. 2015). Die iRANO-Kriterien berücksichtigen hierbei 2 wesentliche Beobachtungen von Tumoren unter Immuntherapie:

Eine Pseudoprogression tritt meist in den ersten 3–6 Monaten nach Therapiebeginn auf, und
eine echte Progression geht meist mit einer klinischen Verschlechterung einher.

Hat der Patient unter einer Immuntherapie einen Progress der Neurotumoren nach RANO-Kriterien, liegt der Therapiebeginn weniger als 6 Monate zurück und gibt der Patient keine signifikante Verschlechterung seiner Symptome an, kann die Therapie fortgesetzt werden und es erfolgt eine bildgebende Re-Evaluation nach 3 Monaten. Zeigt er in der wiederholten Bildgebung nach 3 Monaten einen Progress, ist der Progress bestätigt und die Therapie sollte umgestellt werden.

Responsebeurteilung nach lokoregionaler Therapie

Allgemeines

Bei WHO- und RECIST-Kriterien wird die maximale Tumorfläche oder der -durchmesser zur Beurteilung des Tumoransprechens herangezogen. Bei arteriell embolisierenden Therapien wie der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) hypervaskularisierter Tumoren, z. B. des hepatozellulären Karzinoms (HCC), kommt es jedoch nicht oder erst verzögert zu einer Größenabnahme nach der Therapie, obwohl der Zieltumor erfolgreich verödet wurde. Stattdessen wird nach der TACE die arterielle Tumordurchblutung blockiert und ein Tumorinfarkt induziert, der sich bildmorphologisch als ausbleibende Kontrastmittelanreicherung des Tumors darstellt. Die Schrumpfung des Tumors setzt verzögert ein. Eine Ausschwemmung oder Resorption des TACE-Embolisats mit Reperfusion des embolisierten Tumors (insb. HCC) muss bei der Response-Bestimmung berücksichtigt werden, da dies ein kalkulierter Effekt ist, dem mit repetitiver Behandlung begegnet wird und nicht als lokaler Tumorprogress trotz lokoregionaler Therapie fehlinterpretiert werden darf.

EASL

Die European Association for the Study of the Liver (EASL) erarbeitete folglich 2001 die sog. EASL-Kriterien (Bruix et al. 2001). Prinzip der EASL-Kriterien ist, dass nach lokaler Therapie bei hypervaskularisierten Tumoren (insbesondere HCC) nur der arteriell hypervaskularisierte Tumoranteil im Verlauf vermessen und beurteilt wird. Die EASL-Kriterien verlangten zunächst eine Volumetrie des hypervaskularisierten Tumoranteils, jedoch setzte sich später die Messung des Produkts zweier orthogonaler Durchmesser des hypervaskularisierten Tumoranteils analog der WHO-Kriterien durch.

mRECIST

Die oben genannten EASL-Kriterien nach lokaler Therapie wurden im Jahr 2010 modifiziert und als modifizierte RECIST (mRECIST) veröffentlicht (Lencioni und Llovet 2010). Dabei wurde wie bei der Überleitung von den WHO-Kriterien zu RECIST von zweidimensionaler auf eindimensionale Ausmessung umgestellt. Bei mRECIST wird bei intrahepatischen Tumormanifestationen nur der größte Durchmesser des arteriell kontrastmittelaufnehmenden Tumoranteils eindimensional vermessen (Abb. 7), wohingegen Tumormanifestationen im übrigen Körper analog zu RECIST 1.1 evaluiert werden (Tab. 8). Die mRECIST wurden ursprünglich entwickelt, um eine Evaluation des Tumoransprechens beim HCC nach transarterieller (Chemo-)Embolisation (TAE/TACE) vorzunehmen.

Tab. 8

„Modified RECIST“-(mRECIST-)Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens hypervaskularisierter Lebertumoren auf eine transarterielle Therapie (insbesondere hepatozelluläres Karzinom [HCC] nach transarterieller Chemoembolisation [TACE]) (Lencioni und Llovet 2010)

Response-Kategorie	Definition
Complete response (CR)	• Verschwinden jeglicher tumoröser Kontrastmittelaufnahme in der arteriellen Kontrastmittelphase
Partial response (PR)	• ≥30 % Reduktion des Summendiameters der vitalen Tumoranteile (angezeigt durch Kontrastmittelaufnahme in der arteriellen Kontrastmittelphase) im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung
Stable disease (SD)	• Weder CR, noch PR oder PD treffen zu
Progressive disease (PD)	• ≥20 % Wachstum des Summendiameters der vitalen Tumoranteile im Vergleich zum Nadir
Zusammenfassung • Als Zielläsion wird bei hepatischen Läsionen der vitale (= kontrastmittelaufnehmende) Anteil in der arteriellen Phase im maximalen Diameter gemessen (alle übrigen Läsionen im Körper einschließlich Lymphknoten [Kurzachse] werden analog RECIST 1.1 vermessen) • Zielläsion `o` Hepatisch: Minimaler enhancender Diameter ≥10 mm, nodulär (klare Grenzen, nicht infiltrierend) `o` Extrahepatisch: Den RECIST-1.1-Kriterien folgend werden Lymphknoten in der Kurzachse vermessen, Lymphknoten im Leberhilus bis 20 mm im Kurzachsendurchmesser werden als normal angesehen `o` Maximal 2 Zielläsionen pro Organ, insgesamt maximal 5 • Nicht-Zielläsionen: Kontrastmittelaufnehmender Tumoranteil <10 mm; infiltrierende, diffuse hypervaskularisierte Tumorläsionen; vormals lokal-abladierte oder bestrahlte Läsionen

Zur Evaluation des Therapieerfolgs ist es dabei wichtig nachzuvollziehen, in welcher Leberregion die lokale Therapie stattgefunden hat. Neue Tumormanifestationen außerhalb des behandelten Areals bedeuten zwar eine progrediente Tumorerkrankung, sollten aber nicht als Progress trotz Therapie gewertet werden, da de novo entstandene Tumoren außerhalb des Behandlungsareals nicht einen Misserfolg der Behandlung per se anzeigen und sequenziell ebenfalls lokal, z. B. mittels TACE, behandelt werden können.

Dieses Vorgehen wurde eindrucksvoll in der TACTICS-Studie untersucht (de Jesus and Dettino 2018). Hier wird empfohlen, die Behandlung mittels TACE so lange fortzusetzten, bis der Patient als „unTACEable“ eingeschätzt wird. Dieses Vorgehen muss allerdings in Anbetracht der immer vielfältigeren Optionen der medikamentösen Therapie sowie der alternativen Radioembolisation und dem dafür notwendigen Erhalt einer ausreichenden Leberfunktion individuell interdisziplinär abgewogen werden, um dem Patienten nicht vielversprechende Therapiewege zu verbauen.

Da auch Tyrosinkinaseinhibitoren und Immuntherapeutika eine Reduktion der Vaskularisation beim HCC induzieren, werden hier auch zum Teil die mRECIST-Kriterien in Studien eingesetzt (Meyer et al. 2017).

qEASL

Als Weiterentwicklung der mRECIST- und EASL-Kriterien wurden 2014 die quantitativen EASL-(qEASL-)Kriterien entwickelt, denen eine softwarebasierte dreidimensionale Evaluation des sog. „enhancing tumor volumes“ (ETV) zugrunde liegt (Chapiro et al. 2014). Obwohl eine Überlegenheit der qEASL-Kriterien gegenüber anderer uni- und bidimensionaler Response-Kriterien in der Evaluation primärer und sekundärer Lebertumoren nach TACE gezeigt wurde, findet die aufwendig zu erhebende qEASL-Methode in der klinischen Praxis noch keine weitreichende Anwendung.

RECICL

Die Response Evaluation Criteria In Cancer of the Liver (RECICL) nach TACE bei HCC wurden von der japanischen hepatologischen Gesellschaft (JSH) erstmals 2004 veröffentlicht und dann 2009 und 2015 in einer überarbeiteten Version erneut publiziert (Kudo et al. 2010, 2016). Wie schon bei den EASL-Kriterien und den mRECIST wird bei den RECICL nur der hypervaskularisierte Tumoranteil vermessen. Dies erfolgt zweidimensional als Produkt der orthogonalen Durchmesserprodukte analog zu den WHO-Kriterien. RECICL können beim HCC sowohl bei Systemtherapie, lokaler Chemoembolisation, lokaler Ablation oder Strahlentherapie angewendet werden.

JSH-LCSGJ

Die JSH beschäftigte sich darüber hinaus auch mit der Definition eines geeigneten Zeitpunkts, bis zu dem bei HCC eine weitere TACE sinnvoll ist. Diese Kriterien sind 2010 als LCSGJ-(„Liver Cancer Study Group of Japan“-)Kriterien erstmals veröffentlicht und 2014 modifiziert worden (Kudo et al. 2014, 2017). Sie beziehen neben dem Verlauf der hypervaskularisierten Tumoranteile auch den Verlauf der Tumormarker und Leberfunktionsparameter mit ein und berücksichtigen auch tumorspezifische anatomische Gegebenheiten, z. B. ob weitere parasitäre Tumorfeeder noch mittels Chemoembolisation behandelbar sind.

LI-RADS

Das umfangreiche Liver Imaging Reporting And Data System (Li-RADS) des American College of Radiology (ACR) enthalten ab der Version 2018 auch Definitionen des Tumoransprechens von HCC nach lokaler Therapie (v. a. Ablation und transarterielle Verfahren) (Bashir et al. 2018a,b). Die Unterkriterien zur Evaluation des Therapieansprechens nach lokaler Therapie werden im LI-RADS als TR für „treatment response“ abgekürzt. Die Li-RADS-TR-Kriterien sehen eine Einteilung in

sicher vitales Restgewebe,
möglicherweise vitales Restgewebe und
bildgebend sicher komplett avitales Tumorgewebe

vor (Tab. 9).

Tab. 9

„Treatment response“ (TR) in den LI-RADS-Kriterien von 2018 zur Evaluation des Therapieansprechens auf eine lokalablative oder leberarterielle Therapie beim hepatozellulären Karzinom (Bashir et al. 2018a). LR-TR = LI-RADS Treatment Response

Therapieerfolgskategorie	Beschreibung	Definition
LR-TR nicht evaluierbar	Wenn das Behandlungsansprechen nicht evaluiert werden kann aufgrund fehlender oder fehlerhafter Bildgebung
LR-TR nicht vital	Wenn wahrscheinlich oder definitiv nicht restvital	Keine Kontrastmittelanreicherung in der Läsion oder behandlungsspezifisch erwartetes Anreicherungsmuster
LR-TR unklar	Wenn unklar, ob restvital oder nicht restvital	Kontrastmittelanreicherung atypisch für das behandlungsspezifisch erwartete Anreicherungsmuster und keine Kriterien für wahrscheinliche oder definitive Restvitalität
LR-TR vital	Wenn wahrscheinlich oder definitiv restvital	Knotiges, raumforderndes oder verdicktes irreguläres Gewebe in oder um die behandelte Läsion mit einem der folgenden Kriterien: ▪ Kontrastmittelmehranreicherung in der arteriellen Phase oder ▪ Kontrastmittel-Washout oder ▪ Anreicherung vergleichbar mit dem präinterventionellen Muster

Response nach lokaler Ablation

Bei der lokalen Ablation kann das Tumorareal je nach verwendeter Bildgebung sogar größer als vor der Therapie erscheinen, da das tumorumgebende Lebergewebe als Sicherheitssaum mit therapiert wird.

Deshalb sind die RECIST nach lokaler Therapie nicht sinnvoll anzuwenden. Auch die Nomenklatur der Response-Einteilung der RECIST passt zu sofort lokal destruierenden Verfahren (RFA, MWA, IRE, Cryoablation) ebenso wenig wie zu einer chirurgischen Resektion. Einzig die Li-RADS-TR-Kriterien werden auch in der Nomenklatur des „Ansprechens“ der Wirkweise lokalablativer Verfahren gerecht, indem sie auf die Erkennung einer inkompletten Ablation, also einen vitalen Tumorrest abzielen.

Alternativ ist z. B. eine 3- oder 4-Punkte-Skala weit verbreitet, die den Tumor und den Sicherheitssaum im Vergleich mit den Voraufnahmen vor Ablation in 3 Ebenen beurteilt (Ahmed et al. 2014). Bei der vierstufigen Einteilung bedeutet

1 (residueller Tumor) = eine inkomplette Nekrose mit residuellem, kontrastmittelanreicherndem Tumoranteil;
2 (inkompletter Sicherheitssaum) = komplette Devaskularisation des Tumors und weniger als 2 mm Sicherheitssaum um den Tumor;
3 (grenzwertiger Sicherheitssaum) = komplette Devaskularisation des Tumors ohne residuelle Kontrastmittelanreicherung und einem zirkumferenten Sicherheitssaum von ≥2 und <5 mm um den Tumor;
4 (suffizienter Sicherheitssaum) = komplette Nekrose mit zirkumferentem Sicherheitssaum ≥5 mm.

Bei der FDG-PET-CT zur Kontrolle des Ablationserfolgs kann eine inflammatorische Umgebungsreaktion zu falsch positiven Ergebnissen innerhalb der ersten 6 Monate nach Ablation führen. Eine Möglichkeit, diesem Problem zu begegnen, ist ein frühes PET-CT innerhalb von 24 Stunden nach Ablation, da hier die inflammatorischen Veränderungen, die zu falsch positiven Ergebnissen führen können, noch nicht eingesetzt haben (Purandare et al. 2011).

Aufgrund von Einblutung, Proteindenaturierung und Blutgefäßverletzungen ist die Beurteilung von Lungentumoren nach lokaler Ablation deutlich komplexer (Abtin et al. 2012; de Baere et al. 2017; Palussiere et al. 2011). Ein allgemein akzeptierter Standard ist hier nicht verfügbar, sodass diese Ablationen langfristig im Verlauf kontrolliert werden sollten.

Response nach Radiatio

Für die Evaluation einer Tumorantwort nach Bestrahlung bzw. Radiochemotherapie existieren keine einheitlichen, allgemein akzeptierten Standards vergleichbar zur Systemtherapie. Für bestimmte Indikationen und Körperregionen allerdings gibt es akzeptierte Response-Kriterien (Mehanna et al. 2016; Siddiqui et al. 2016). Auch ist die Response sehr abhängig von

der therapeutischen Zielsetzung,
der Art der Strahlentherapie und
der Bestrahlungsregion sowie von
der Dosierung (Johnson et al. 2019; Joo et al. 2018; Kellock et al. 2018; Mastrocostas et al. 2019; Siddiqui et al. 2016).

Im Gegensatz zu einer thermischen Ablation führt eine Bestrahlung nicht zu einem direkten Zelluntergang mit Nekrosezone, sondern durch DNA-Schädigung zu einem verzögerten Zelltod in der Replikationsphase. Diese abgestorbenen Tumorzellen werden phagozytiert und abgebaut und in der Regel durch fibröses Narbengewebe ersetzt. Erst wenn dieses Narbengewebe zu schrumpfen beginnt, kann eine Größenreduktion in der morphologischen Bildgebung festgestellt werden. Diese ist teils bis zu 6 Monate nach der Bestrahlung messbar, weswegen in kürzeren Intervallen die funktionelle Bildgebung mittels FDG-PET (z. B. Ösophaguskarzinom) und auch die DWI (z. B. bei Kopf-/Halstumoren, Rektumkarzinom, transarterielle Radioembolisation von Lebermalignomen) bei der Response-Kontrolle eine relevante Rolle spielen. Die Beurteilung wird zusätzlich dadurch erschwert, dass das umgebende gesunde Gewebe auch Reaktionen auf die Bestrahlung zeigt, sodass die bestrahlten Areale in der Bildgebung unter Umständen noch größer imponieren. Dieses Phänomen wird insbesondere bei Hirn- und Lungenbestrahlungen beobachtet (Ghaye et al. 2016; Kano et al. 2010; Kickingereder et al. 2013; Ruzevick et al. 2014; Yang et al. 2019).

Metabolische Response

Zur Kontrolle des Therapieansprechens bei Tumorpatienten, beispielsweise nach Chemotherapie oder dem Einsatz moderner zielgerichteter Therapeutika, eignet sich alternativ bzw. in Kombination mit dem morphologischen Ansprechen (Tumorgröße) auch der Glukosemetabolismus der Tumorzellen als Response-Parameter und damit der Einsatz der 18F-Fluordeoxyglukose-(FDG-)Positronenemissionstomografie. Diese wird heutzutage in Kombination mit der CT an Hybridgeräten als FDG-PET/CT, wahlweise auch mit Einsatz von intravenösem CT-Kontrastmittel, akquiriert.

Die Response-Beurteilung mittels PET hat sich in vielen onkologischen Szenarien bewährt und wird sowohl in der klinischen Routine als auch zunehmend in onkologischen Phase-III-Studien eingesetzt (Wahl et al. 2009). Hierfür sind derzeit, neben anderen speziellen Response-Kriterien, wie den oben beschriebenen für Lymphome, 2 gängige Response-Kriterienkataloge etabliert:

die EORTC-PET-Response-Kriterien (Johnson et al. 2019) und
die PET Response Criteria in Solid Tumors (PERCIST),

wobei letztere die aktuellen und in der Anwendung gebräuchlicheren Kriterien darstellen (Joo et al. 2018). Der Hauptunterschied der beiden Systeme ist zum einen die Normalisierung des Messwertes für die FDG-Anreicherungsintensität im Tumor. Den EORTC-Kriterien liegt eine Normalisierung mit der Körperoberfläche, resultierend im sog. „standard uptake value“ (SUV), zugrunde, während die PERCIST die Körpermagermasse („lean body mass“, LBM), resultierend im sog. SUL („SUV normalized by LBM“), verwenden (Tab. 10). Zum anderen werden im Vergleich zu den EORTC-Kriterien bei den PERCIST im Verlauf nicht zwangsläufig die identischen Läsionen, sondern stets die am meisten FDG-aufnehmenden betrachtet. Es werden dann jeweils bis zu 5 Läsionen mit maximalem Glukosestoffwechsel verglichen.

Tab. 10

Gegenüberstellung der EORTC-FDG-PET-Response-Kriterien und der PERCIST (Wahl et al. 2009)

	EORTC 1999	PERCIST 2009
Quantitativer Parameter (Standard Uptake, SU)	SUVmean, normalisiert mit Körperoberfläche	SULpeak, normalisiert mit Körpermagermasse
Response-Kategorie	Definition
Progressive metabolic disease (PMD)	• SUV-Anstieg um mindestens 25 % oder • Diameterwachstum um mindestens 20 % oder • Neue FDG-avide Läsion(en) im Vergleich zum Nadir	• SUL-Anstieg um mindestens 30 % und um mindestens 0,8 SUL-Einheiten der Zielläsionen oder • Mindestens 1 neue Läsion oder • Wachstum der Zielläsionsgröße um mindestens 30 % oder • Eindeutiger Progress von nicht gemessenen Läsionen
Stable metabolic disease (SMD)	• SUV-Anstieg um <25 % oder -Reduktion um <15 % und • ein Wachstum des längsten Durchmessers um >20 %	• Keine Zunahme oder Reduktion des SUL um >30 %
Partial metabolic response (PMR)	• SUV-Reduktion um mindestens 15–25 % nach 1 Chemotherapiezyklus bzw. um mindestens 25 % nach >1 Zyklus	• SUL-Reduktion um >30 % und >0,8 SUL-Einheiten und • Keine neuen FDG-aviden Läsionen und • Kein Größenwachstum des längsten Diameters der Zielläsionen um >30 % und • Keine Zunahme von SUL oder Größe der nicht gemessenen Läsionen
Complete metabolic response (CMR)	• Verschwinden jeglicher tumoröser FDG-Mehrspeicherung	• Tumorregion kann anhand der FDG-Ausnahme nicht mehr als mehrspeichernd vom Hintergrund unterschieden werden und • Tumor-SUL geringer als der der Leber

SUL, SUV normalized by LBM

Beide Verfahren wurden basierend auf den RECIST zur morphologischen Kontrolle des Ansprechens mittels radiologischer Schnittbildgebung entwickelt, was sich in 4 vergleichbaren Responsekategorien widerspiegelt (Tab. 10).

Durch die zusätzliche Beurteilung der normierten Glukosestoffwechselaktivität zur reinen Bewertung des visuellen Aspekts der Läsion kann PERCIST die untersucherabhängige Variabilität verringern.

Das Therapieansprechen kann mittels FDG-PET im Vergleich zu RECIST häufig frühzeitiger dokumentiert werden, da eine Reduktion der Glukosestoffwechselaktivität einer Veränderung der Tumorgröße vorausgeht. Auch zeigt das metabolische Ansprechen bei verschiedenen Tumorentitäten und Therapieszenarien eine gute und teils der reinen RECIST-Bewertung überlegene Korrelation mit dem Outcome.

So konnten zum Beispiel Fendler et al. bei Patienten mit Weichteilsarkomen (n = 73) eine bessere Korrelation von PERCIST im Vergleich zu RECIST mit dem PFS zeigen (Fendler et al. 2015). Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinomen, die nach der Erstlinienchemotherapie ein anhaltendes metabolisches Ansprechen zeigten, wiesen auch ein verlängertes Überleben auf (Chiu et al. 2018).

Insbesondere bei den Lymphomen hat die FDG-PET/CT einen hohen diagnostischen Stellenwert sowohl in der initialen Beurteilung als auch für die Verlaufsbeurteilung und die Therapiesteuerung erreicht (Barrington und Kluge 2017). Die entsprechenden Kriterien wurden im vorangegangenen Abschnitt zu den radiologischen Response-Kriterien ausführlich beschrieben und finden sich in Tab. 4.

In Deutschland sind derzeit (2021) die folgenden Indikationsgebiete für eine FDG-PET/CT zur Bestimmung des Therapieansprechens durch den G-BA bestätigt:

Entscheidung über die Durchführung einer laryngoskopischen Biopsie beim Larynxkarzinom, wenn nach Abschluss einer kurativ intendierten Therapie der begründete Verdacht auf eine persistierende Erkrankung oder ein Rezidiv besteht
Entscheidung über die Bestrahlung von mittels CT dargestellten Resttumoren eines Hodgkin-Lymphoms mit einem Durchmesser von ˃2,5 cm nach bereits erfolgter Chemotherapie
Entscheidung über die notwendige Anzahl von Chemotherapiezyklen bei Hodgkin-Lymphomen im fortgeschrittenen Stadium nach 2 Zyklen leitliniengerechter Chemotherapie

Zur Vergleichbarkeit der gewonnenen Glukosestoffwechselparameter an unterschiedlichen PET/CT-Geräten, z. B. im Rahmen von Multicenterstudien, ist eine Harmonisierung der PET/CT-Akquise und -Auswertung erforderlich. Diese kann unter anderem durch die sog. EARL-Akkreditierung der EANM erreicht werden (Houdu et al. 2019), die mittels Phantommessungen die Aufnahme- und Auswerteparameter vereinheitlicht.

Die Beurteilung des Therapieansprechens mittels PET wird bei bestimmten Tumorentitäten um alternative Tracer auch jenseits des Glukosemetabolismus erweitert (z. B. Somatostatin-Rezeptor-PET bei neuroendokrinen Tumoren oder PSMA-PET beim Prostatakarzinom). Hierfür sind wiederum eigene Kriterien und Regelwerke erforderlich.

Zusammenfassung

Für die individuelle Beurteilung eines Therapieeffekts bedarf es jedoch einer genaueren Erfassung des Tumorverhaltens im Verlauf, wobei zur Vergleichbarkeit mit publizierten Studien das Grundprinzip des jeweils angewandten Regelwerks beibehalten werden sollte.

Weiterführende nichtinvasive Bestimmung von Veränderungen der Tumorgewebsbeschaffenheit und dessen funktionelle Eigenschaften können über eine Größenänderung hinaus der Therapieerfolgsbewertung dienen. Gängige bildgebende Verfahren sind hier vor allem die intravenös kontrastmittelgestützte Darstellung, aber auch die diffusionsgewichtete MRT sowie die PET (in erster Linie mit F18-FDG). Vereinfachte und standardisierte Auswertungen der Tumorbeschaffenheit sind sowohl für die morphologischen Bildgebungsverfahren (z. B. mRECIST, EASL-Kriterien, CHOI) als auch für die funktionelle Bildgebung in Form der FDG-PET (PERCIST, EORTC-PET-Response-Kriterien) etabliert.

Die Möglichkeiten der multiparametrischen MRT-Bildgebung, der Spektral-CT und neuer PET-Techniken und -Tracer sowie parallel der Entwicklung und Anwendung von künstlichen Intelligenzen zur Bewältigung der immer umfangreicheren Quelldaten und deren Abgleich mit Klinik und Paraklinik sowie den Entwicklungen auf dem Gebiet der „liquid biopsy“ wird in Zukunft die bildgebende Response-Bestimmung bei onkologischen Therapien beeinflussen.

Pathologische Response-Beurteilung

Eine präoperative (neoadjuvante) Therapie (z. B. Bestrahlung, Chemotherapie oder Kombination aus beiden) hat mehrere Ziele:

Tumorverkleinerung in einem Ausmaß, dass eine R0-Resektion möglich wird
Verringerung der T- und N-Kategorie bis hin zum Erreichen einer ypT0-Kategorie (sog. Downstaging)
Regression des Tumorgewebes und Beurteilung des Ausmaßes der Regression unter Anwendung von Regressionsscores

Der Pathologie kommt in der Feststellung dieser Effekte eine wichtige Rolle zu. Bei der makroskopischen Beurteilung eines neoadjuvant vorbehandelten Tumorresektats müssen die makroskopischen Angaben der Tumorgröße mit dem mikroskopischen Befund korreliert werden. Pro 1 cm Tumorlänge soll ein Paraffinblock angefertigt werden. Findet sich in derart untersuchten Entnahmen kein vitaler Tumor, soll das Restgewebe komplett eingebettet werden (Bateman et al. 2009). Die in der pathologischen TNM-Klassifikation bei gastrointestinalen und kolorektalen Adenokarzinomen geforderten Mindestanzahlen der Lymphknoten sind häufig nur mit einem höheren Aufwand zu erreichen (vermehrtes Einbetten von Fettgewebe) (Prandi et al. 2002).

Die histopathologischen Veränderungen sind auch innerhalb einer Tumorentität aufgrund ihrer Variabilität schwer zu quantifizieren. Die Bandbreite reicht von Tumoren ohne morphologischen Effekt durch die Therapie bis hin zu vollständigem Verschwinden des Tumors. Die induzierten Veränderungen sind abhängig von der Tumorentität und können Granulationsgewebe und Fibroseareale beinhalten oder bei Adenokarzinomen (z. B. Rektumkarzinom) Veränderungen in Form von Schleimseen mit unterschiedlichem Tumorzellgehalt (Shia et al. 2011) aufweisen.

Die Dokumentation der anatomischen Ausbreitung erfolgt nach den Regeln der UICC (Brierley et al. 2016), die besagen, dass nur vitale Tumorzellen berücksichtigt werden und regressive Veränderungen nicht mit in die Klassifikation eingehen. Die Ausprägung und Menge der morphologischen Veränderungen im Sinne einer Response sind abhängig von

Art und Dosis der Therapie sowie
der Therapiedauer und
dem Abstand zur chirurgischen Intervention.

Bei der Bewertung eines neoadjuvant vorbehandelten Operationspräparats ist die Anwendung des Gradings nicht hilfreich und sollte unterlassen werden. Es wird zur Einschätzung des Therapieeffekts ein meist semiquantitativer Regressionsscore angewandt. Er dokumentiert die am Gewebe (Schnittpräparat) vorliegenden Veränderungen, die von vollkommenem Fehlen einer Regression (keine Response) über viele Zwischenstadien bis zu einer kompletten Regression (entsprechend einer kompletten Response) mit fehlendem Nachweis von vitalen Tumorzellen reicht. Die Beschreibung der T-Kategorie in der TNM-Klassifikation erhält dann das Präfix „y“ (Brierley et al. 2016).

Für jede Tumorentität existiert inzwischen mindestens ein System des Regressionsscores, der die Breite der morphologischen Veränderungen in unterschiedlichen Abstufungen beschreibt. Sie unterscheiden sich durch das Ausmaß der Zwischenzustände zwischen „keine Response“ bis zur „kompletten Response“. In der Regel ist es möglich, zwischen verschiedenen Regressionsscores und verschiedenen Untersuchern bei einer Tumorentität eine zumindest ausreichende Übereinstimmung und Reproduzierbarkeit zu erzielen, die mit Reduktion auf wenige Regressionsgrade zunimmt (Bateman et al. 2009). Daher wird dringend empfohlen, einen möglichst einfachen, am besten 3-stufigen Regressionsscore zu verwenden, um die Reproduzierbarkeit zu erhöhen. Es kann vorkommen, dass bei Anwendung unterschiedlicher Regressionsscores Daten verschiedener Studien schwer oder gar nicht vergleichbar sind. Es existiert kein generell akzeptierter Regressionsscore für alle Tumorentitäten, sondern lediglich einzelne Systeme für verschiedene Tumorentitäten, wie sie beispielsweise im TNM-Supplement genannt sind (Wittekind et al. 2019).

Mit der zunehmenden Anwendung immuntherapeutischer Behandlungsverfahren und insbesondere mit der Anwendung von Immuncheckpoint-Inhibitoren in der neoadjuvanten Behandlungssituation kommt der Beurteilung der Response auch in diesem Bereich eine wichtige zukünftige Rolle zu. Exemplarisch wurde für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom ein Vorschlag zur pathologischen Beurteilung der Response nach neoadjuvanter Anti-PD-1-Antikörpertherapie vorgeschlagen („immune-related pathologic response criteria“) (Cottrell et al. 2018). Solche Bewertungen sind allerdings noch Gegenstand der Forschung und haben bislang keinen Einzug in die Klinik gefunden.

Laborbasierte Marker zur Remissionsbeurteilung

Allgemeines

Molekulare Marker sowie die Durchflusszytometrie werden bei verschiedenen Erkrankungen zunehmend zur Beurteilung der Remissionstiefe im Sinne einer Bestimmung der minimalen Resterkrankung oder – nach neuerer Nomenklatur – der messbaren Resterkrankung (MRD) eingesetzt.

PCR-basierte Verfahren detektieren hier in der Regel bekannte, krankheitsassoziierte oder krankheitsspezifische Merkmale (z. B. Genmutationen, Fusionsgene oder seltener Genexpressionen). Vorteile sind dabei die Möglichkeit der verzögerten Verarbeitung von eingefrorenem Material sowie die potenziell sehr hohe Sensitivität. Als Nachteil gilt, dass eine genaue molekulare Charakterisierung bei Diagnose (oder im Rezidiv der Erkrankung) notwendig ist und sich nicht immer für jeden Patienten geeignete molekulare Marker zur MRD-Bestimmung finden lassen.

Die Durchflusszytometrie (oder auch Flow-MRD) bedarf der Analyse von frischem Material innerhalb von 24–48 Stunden und erlaubt die Detektion von Blasten mit dem individuellen Leukämie-assoziierten Phänotypen und/oder aberranter Oberflächenantigenkombinationen (Schuurhuis et al. 2018). Hierdurch ist bei fast allen Patienten eine MRD-Analyse möglich, die aber nicht die Sensitivität von PCR-basierten Methoden erreichen kann.

Chronische myeloische Leukämie

Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) ist die Bestimmung der molekularen Response fest etabliert. Nach International Scale (IS) erfolgt die Bestimmung entweder durch Bildung des Verhältnisses aus BCR-ABL1-Transkripten zu ABL1-Transkripten oder zu anderen, international etablierten Kontrolltranskripten wie etwa der Beta-Glukuronidase (Letzteres vor allem bei Vorliegen hoher BCR-ABL1-Transkriptlevel bei Erstdiagnose, im Falle eines Rezidivs oder im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium) (Hochhaus et al. 2020). Der Quotient wird als BCR-ABL1-Wert in % auf einer logarithmischen Skala angegeben. Entsprechend steht 1 % für eine Abnahme von 2 Log-Stufen, 0,1 %, 0,01 %, 0,0032 % und 0,001 % entsprechend für eine Abnahme von 3, 4, 4,5 bzw. 5 Log-Stufen, bezogen auf den Standard-Baseline-Wert aus der IRIS-Studie. Ein BCR-ABL1 Wert von ≤1 % entspricht damit in der Regel einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) (Lauseker et al. 2014). Derzeit bleibt die CML die einzige hämatologische Erkrankung, für die das molekulare Therapieansprechen fest in die Therapieleitlinien integriert ist und bereits eine weitgehende Standardisierung der Methode erreicht werden konnte.

Akute myeloische Leukämie

Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) spielt die Bestimmung der MRD eine Rolle nach einer Induktions- und Konsolidierungstherapie. Die Bestimmung der MRD unterhalb des morphologiebasierten Schwellenwerts von 5 % Blasten im Knochenmark ist im optimalen Fall bis zu einem Niveau von 1:10⁴ bis 1:10⁶ malignen Blasten pro weiße Blutzellen technisch möglich. Es kann dabei sowohl peripheres Blut (PB) als auch Knochenmarkblut (KM-Blut) verwendet werden, wobei im KM-Blut im Vergleich zu PB höhere MRD-Level gemessen werden und entsprechend die Sensitivität höher ist. Im Vergleich zur klassischen Morphologie kann somit in jedem Fall eine tiefere Remission dokumentiert werden.

Die MRD-Befunde haben Einfluss auf die Prognose und können potenziell die Auswahl der Postremissionstherapie beeinflussen. Im Krankheitsverlauf ist die MRD-Diagnostik geeignet, ein Rezidiv frühzeitig zu detektieren und damit – derzeit vor allem im Rahmen klinischer Studien – eine frühzeitige therapeutische Intervention einzuleiten. Auch im Kontext einer allogenen Knochenmarktransplantation erlaubt die MRD-Diagnostik eine Überwachung der Krankheitsaktivität im Verlauf. Schließlich wird die MRD-Diagnostik zunehmend auch in klinischen Studien als Surrogatparameter für die Therapieeffizienz bei der Entwicklung neuer Behandlungsansätze eingesetzt (Schuurhuis et al. 2018). Es ist zum aktuellen Zeitpunkt aber nach wie vor noch nicht klar belegt, ob frühe, MRD-gesteuerte Interventionen tatsächlich die Prognose der Patienten verbessern können, auch wenn es dafür eine Reihe von Hinweisen gibt (Jentzsch et al. 2019).

Die MRD-Diagnostik in der AML basiert technisch zum einen auf der Durchflusszytometrie, die zweite Säule der Analytik beruht auf einer PCR-basierten oder „Next Generation Sequencing“-(NGS-)basierten Detektion von AML-assoziierten Mutationen. Wesentliche Probleme sind dabei die Auswahl geeigneter Mutationen oder Genfusionen (Jongen-Lavrencic et al. 2018) sowie technische Aspekte, vor allem eine derzeit noch fehlende technische Harmonisierung zwischen verschiedenen Laboratorien. Zu den technischen Details und den aktuellen Diskussionspunkten bezüglich einer Harmonisierung und den Möglichkeiten der Weiterentwicklung sind sehr gute Übersichtsarbeiten (Ball und Stein 2019; Jentzsch et al. 2019) sowie ein Konsensuspapier der LeukemiaNet MRD Working Party erschienen (Schuurhuis et al. 2018).

Chronische lymphatische Leukämie

Auch im Bereich der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird die MRD-Diagnostik im Rahmen von klinischen Studien zunehmend implementiert. Diese wird im PB und im KM-Blut durchgeführt. Auch hier bilden die technologische Basis durchflusszytometrische Analysen. Die European Research Initiative on CLL (ERIC) hat dazu ein harmonisiertes Protokoll etabliert und in den letzten Jahren kontinuierlich weiterentwickelt (Rawstron et al. 2007, 2018).

Daneben finden aktuell auch PCR-basierte und NGS-basierte Analysen Anwendung (Raponi et al. 2014). In den klinischen Studien hat sich gezeigt, dass im Kontext von Chemoimmuntherapie Kombinationen und von zellulären Therapien bei der CLL das MRD-Niveau prädiktiv war im Hinblick auf klinische Endpunkte wie PFS oder OS. In klinischen Studien gewinnt vor allem das Erreichen einer negativen oder „undetectable“ MRD (uMRD) im PB und im KM-Blut einen zunehmenden Stellenwert, da sie nach aktueller Datenlage eine Voraussetzung für ein langfristiges, krankheitsfreies Überleben (ohne Erhaltungstherapie) und damit ggf. einer Heilung darstellt (Thompson und Wierda 2016).

Entsprechende Hinweise ergaben sich jüngst auch in der CAPTIVATE-Studie, die MRD-gesteuert auch eine zeitlich begrenzte Therapiephase mit Ibrutinib/Venetoclax untersucht (Wierda et al. 2020).

Multiples Myelom

Beim multiplen Myelom sind in den letzten Jahren ebenfalls Kriterien für die Bestimmung der MRD in internationaler Abstimmung entwickelt worden (Kumar et al. 2016). Technologisch beruhen auch sie auf durchflusszytometrischen Analysen (Next Generation Flow), PCR-basierten Analysen und aktuell zunehmend auf NGS-basierten Ansätzen.

MRD-Analysen sind mittlerweile breit in den klinischen Studien zum multiplen Myelom implementiert worden, und das Erreichen einer MRD-Negativität stellt ein wichtiges neues Therapieziel dar. Eine MRD-Negativität korreliert dabei positiv mit dem PFS und dem OS und dies gilt auch für Hochrisikopatienten. In den USA besteht eine FDA-Zulassung für ein kommerzielles NGS-Testsystem zur Bestimmung der MRD (FDA 2018). In der klinischen Routine ergibt sich hingegen auch beim multiplen Myelom aktuell noch keine etablierte Anwendung. Zu den aktuellen Diskussionen, die sich mit der Thematik MRD beim multiplen Myelom befassen, wird auf aktuelle Übersichtsarbeiten verwiesen (Burgos et al. 2020; Moreau und Zamagni 2017; Oliva et al. 2020).

Solide Tumoren

Im Bereich der soliden Tumoren gewinnen zunehmend Analysen an zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) und auch an zirkulierenden Tumorzellen (CTC) im Blut an Bedeutung. Hierfür wurde der Begriff der Liquid Biopsy geprägt. Während CTC vor allem eine prognostische Rolle spielen und eine interessante Zellpopulation für die Forschung darstellen, kann die ctDNA auch für die Bestimmung des Therapieansprechens verwendet werden. ctDNA stellt dabei den Teil der zellfreien DNA (cfDNA) im Blut dar, die aus Tumorzellen freigesetzt werden. Tumorpatienten weisen entsprechend häufig höhere cfDNA Konzentrationen in Blut auf als gesunde Kontrollen. Die Freisetzung der ctDNA aus Tumorzellen erfolgt über unterschiedliche Mechanismen (Apoptose, Nekrose, aktive Freisetzung über extrazellulärer Vesikel u. a.), und die Halbwertszeit der ctDNA ist mit wenigen Minuten bis zu einigen Stunden kurz. Daher stellt die ctDNA eine gute Momentaufnahme dar. Die ctDNA kann anhand der genetischen Alterationen, die sich auch in den entsprechenden zugehörigen Tumoren finden, charakterisiert werden.

Daneben werden in letzter Zeit auch veränderte Methylierungsmuster, die Tumor-DNA charakterisieren, zur Identifikation verwendet (Boeckx et al. 2018; Diefenbach et al. 2020. Die Fragmente weisen eine Größe von 130–170 Basenpaaren auf (Siravegna et al. 2019)).

Unterschiedliche Techniken werden zur Analyse von ctDNA verwendet. Darunter PCR-basierte Verfahren wie die digitale Droplet-PCR, die „Beads, emulsions, amplification, magnetics“-(BEAMing-)Methodik sowie unterschiedliche Sequenzierungsverfahren, die heute auf der NGS-Technologie beruhen und meistens als Panel-Sequenzierungen erfolgen. Eine aktuelle Übersicht zu den Technologien findet sich in der Literatur (Keller et al. 2020). Plasmaproben sind am besten geeignet, weil hier durch die Abtrennung der Blutzellen eine Kontamination mit DNA aus den Blutzellen vermieden werden kann. Die richtige präanalytische Behandlung der Proben ist dabei wichtig.

In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass der Abfall der ctDNA unter Therapie bei verschiedenen Tumorentitäten gut mit dem Ansprechen auf die Therapie und mit der Prognose korreliert (Boonstra et al. 2020; Keller et al. 2020). Weiterhin können Rezidive zu einem frühen Zeitpunkt detektiert werden (Davis et al. 2020). Interessant ist die Anwendung der ctDNA-Analytik auch im Kontext der Pseudoprogression, die initial bei der Behandlung von Tumoren mit Immuncheckpoint-Inhibitoren auftreten kann (vgl. Abb. 3). In dieser Konstellation zeigt ein Abfall der ctDNA trotz Pseudoprogression in der radiologischen Bildgebung bei malignen Melanomen unter Immuncheckpoint-Therapie zu diesem frühen Zeitpunkt ein Ansprechen an (Lee et al. 2018).

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Springer Medizin

Remissionsparameter

Radiologische und nuklearmedizinische Remissionsparameter

Einleitung

Bildgebende Verfahren

Response-Klassifikationssysteme

Allgemeine Response-Kriterien für solide Tumore

RECIST

Kriterien für gastrointestinale Stromatumoren

Choi-Kriterien

Spezielle Kriterien beim Nierenzellkarzinom

Kriterien bei Lymphomen

LUGANO-Kriterien

Kriterien bei Neurotumoren

RANO

Kriterien beim Prostatakarzinom

PCWG2

Kriterien bei Immuntherapie

Allgemeines

irRECIST

iRECIST

LYRIC

iRANO

Responsebeurteilung nach lokoregionaler Therapie

Allgemeines

EASL

mRECIST

qEASL

RECICL

JSH-LCSGJ

LI-RADS

Response nach lokaler Ablation

Response nach Radiatio

Metabolische Response

Zusammenfassung

Pathologische Response-Beurteilung

Laborbasierte Marker zur Remissionsbeurteilung

Allgemeines

Chronische myeloische Leukämie

Akute myeloische Leukämie

Chronische lymphatische Leukämie

Multiples Myelom

Solide Tumoren