Leptin

leptin

Leptin (griech. für dünn) ist ein Adipozytokin (Adipokine) und Hormon mit einem pleiotropen Wirkungsprofil, das vorwiegend über das Zentralnervensystem (Hypothalamus) den Energie- und Fettstoffwechsel beeinflusst.

Leptin ist ein Protein mit 167 Aminosäuren (und einem Signalpeptid von 21 Aminosäuren), das eine 84 %ige Homologie zu dem im Jahr 1994 von Jeffrey M. Friedman in der ob/ob-Maus entdeckten Proteinprodukt des ob-Gens besitzt. Die Sekundärstruktur ähnelt den langkettigen helikalen Zytokinen.

16 kDa.

Die Synthese des Leptins erfolgt vorzugsweise im subkutanen, schwächer im viszeralen Fettgewebe sowie in Plazenta, Magen und Hypophyse/Hypothalamus. Die in verschiedenen Geweben (Hypothalamus, Chorioidplexus, Leber, Lunge, Herz, Niere, Testes, Fettgewebe) lokalisierten Leptin-Rezeptoren gehören zu der Klasse-I-Zytokin-Rezeptorfamilie und wurden 1995 von Douglas Coleman als Produkt des db-Gens der Maus kloniert. Neben den übereinstimmenden extrazellulären und transmembranösen Domänen ist die intrazelluläre Domäne in 6 Isoformen vorhanden. Die kurzkettige Isoform ist offenbar für den Transport in das Zentralnervensystem verantwortlich. Im Plasma zirkuliert eine lösliche Form des Rezeptors, der bei schlanken Personen fast das gesamte Leptin im Blut bindet. Bei stark adipösen Kindern wurden seltene Mutationen mit Leptinverlust und 2015 auch ein funktionsloses Leptin festgestellt. Gabe von Leptin führte in diesen Fällen zu Gewichtsreduzierung.

Bei Nagetieren führt die Gabe von Leptin zu Gewichtsverlust, verminderter Futteraufnahme (anorektische Wirkung durch Verminderung von Neuropeptid Y) und erhöhter Thermogenese. Beim Menschen wurden enge Beziehungen zwischen Fettgewebsmenge („Lipostat“) und Plasmakonzentration festgestellt. Die unerwartet hohen Leptinkonzentrationen bei adipösen Menschen erklärt man mit einer Leptinresistenz (Antikörper?, Transport?, Postrezeptordefekte?, fehlende Chaperone?). Diese chronisch erhöhten Leptinspiegel werden (unter Mitwirkung von IL-1 und Notch) mit einer höheren Inzidenz und Progression von Brust-, Endometrium- und Pankreaskarzinomen in Beziehung gebracht (Lipsey et al. 2016). Bei normalgewichtigen Personen stimuliert Leptin das Sättigungsgefühl, die Fettsäureoxidation, das Entkopplungsprotein 2 (Entkopplungsproteine) sowie die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (Stress, oxidativer) und Stickstoffmonoxid. Epidemiologische Untersuchungen zeigten auch Assoziationen zu Insulinresistenz und Atherogenese. Weitere pleiotrope Effekte wurden bei Störungen der Fertilität und Hämatopoese gefunden. Insulin, Glukokortikoide und Estrogene stimulieren, aber Androgene und Sympathomimetika supprimieren die Leptinsekretion. Die endokrin-metabolischen Wechselwirkungen bedürfen beim Menschen weiterer Aufklärung. Die Erwartungen auf eine Lösung des Adipositasproblems haben sich bisher nicht erfüllt.

Patienten mit einer (sehr seltenen) hereditären Leptindefizienz entwickeln im Frühkindesalter eine exzessive Adipositas und Fresssucht, die durch Gabe von rekombinantem humanen Leptin gebessert werden. Patienten mit Lipodystrophie (angeboren oder bei Therapie der HIV-Infektion) haben niedrigere Leptinspiegel, eine extreme Insulinresistenz, reduzierte T-Zellproliferation (CD4⁺ reduziert) und gestörte Zytokinsynthese. Nur für diese Indikation ist die Zufuhr eines Leptinanalogs zugelassen. Leptin soll an der Regulation der tau-Phosphorylierung und Amyloidbildung beteiligt sein.

Serum oder Plasma, Blutentnahme am Morgen oder am frühen Nachmittag. Höchste Werte um 2:00 Uhr.

Stabil 1 Woche bei 4 °C.

Radio- und Enzymimmunoassay (Intraassay-VK <8 %). Starke Schwankungen zwischen den Laboratorien.

8,2–23,7 μg/L; 19,8 ± 2,5 μg/L; abhängig von Alter und Körpermassenindex (BMI): 2,1 × BMI – 29 μg/L.

1,9–15,8 μg/L; 9,5 ± 1,1 μg/L; abhängig von Alter und Körpermassenindex (BMI): 1,5 × BMI – 34 μg/L.

1,3–4,1 μg/L (signifikante Korrelation zum BMI und den Tanner-Stadien).

Potenzielle Anwendungen der Leptinbestimmung: Eine im Kleinkindesalter einsetzende ungeklärte Adipositas sollte auf fehlendes Leptin geprüft werden. Bei Anorexia nervosa und Bulimie ist Leptin reduziert und Ghrelin erhöht. Nach erfolgreicher Auffütterung normalisieren sich die Hormone. Weniger als 5 % aller adipösen Patienten haben eine Leptininsuffizienz und könnten mit Leptin unterstützend behandelt werden (Ergebnis fraglich). Bei Patientinnen mit hypothalamischer Amenorrhoe wird nach Gabe von rekombinantem Leptin die hypothalamisch-gonadale Achse normalisiert und die Ovulation induziert. Die Adiponectin-Leptin-Ratio (0,2–0,5) ist bei jugendlichen Typ-2-Diabetikern (Adiponectin ↓, Leptin 17,1–31,5 μg/L durch Adipositas und Insulinresistenz) gegenüber Typ-1-Diabetikern (3,8–8,8) und Nichtdiabetikern (11,3–29,0) signifikant erniedrigt.

Weitere diagnostische Anwendungen sind in den nächsten Jahren zu erwarten.