Pädiatrie
Autoren
Denise Horn und Peter Meinecke

Angeborene körperliche Anomalien: klinische Diagnostik

Aus der klinischen Untersuchung eines in Größe und/oder Gestalt auffälligen Kindes ergeben sich körperliche Abweichungen, die mit denen bekannter Krankheitsbilder verglichen und bei Übereinstimmung diesen zugeordnet werden können. Sind die Ursachen des klinisch vermuteten Syndroms bekannt, kann die Diagnose mit biochemischen, zyto- oder molekulargenetischen Methoden bestätigt werden.

Grundlagen

Aus der klinischen Untersuchung eines in Größe und/oder Gestalt auffälligen Kindes ergeben sich körperliche Abweichungen, die mit denen bekannter Krankheitsbilder verglichen und bei Übereinstimmung diesen zugeordnet werden können. Sind die Ursachen des klinisch vermuteten Syndroms bekannt, kann die Diagnose mit biochemischen, zyto- oder molekulargenetischen Methoden bestätigt werden.
Viele körperliche Anomalien manifestieren sich bereits intrauterin und können vor der Geburt sonografisch, nach der Geburt klinisch erfasst werden. Hierzu gehören in erster Linie die in Abschn. 3 in Kap. „Angeborene körperliche Anomalien: Definition und Klassifikation“ dargestellten großen Fehlbildungen, Dysplasien und Deformationen. Beispiele sind Klein- oder Großwuchs, kurze Extremitäten, Mikrozephalie, Gesichtsspalten, Neuralrohrdefekte oder Herzfehler. Darüber hinaus können jedoch schon bei der Geburt weniger ausgeprägte, oft nur diskrete, dafür aber vielfache Auffälligkeiten vorliegen, die zur diagnostischen Einordnung beitragen. Diese kleinen Entwicklungsanomalien sind von noch größerer Bedeutung in der Diagnostik komplexer, häufig mit psychomotorischer Behinderung verbundenen konstitutioneller Krankheiten im späteren Lebensalter (Reardon 2008). Ihre Erkennung, Beschreibung und Deutung erfordert eine einheitliche Definition und Benennung. Damit haben sich mehrere internationale Expertengruppen intensiv beschäftigt und ihre Ergebnisse in Form einer Artikelserie in einem Sonderheft des American Journal of Medical Genetics veröffentlicht (Allanson et al. 2009; Biesecker et al. 2009; Carey et al. 2009; Hennekam et al. 2009; Hunter et al. 2009).

Kleine somatische Anomalien

Kleine morphogenetische Abweichungen/Fehler oder „Minoranomalien“ (minor anomalies) sind Ausdruck einer gestörten somatischen Entwicklung. Isoliert sind sie meist bedeutungslos, in Kombination mit großen Anomalien oder Funktionsstörungen jedoch aussagekräftige Manifestationen einer komplexen Entwicklungsstörung, Teile eines Syndroms. Man unterscheidet kleine Fehlbildungen und Dysmorphien.
1.
Kleine Fehlbildungen (Abb. 1) sind immer Ausdruck einer fehlerhaften, teils lokal begrenzten, oftmals aber komplexen embryonalen Entwicklungsstörung. Es sind ja/nein- Phänomene, man hat sie oder hat sie nicht. Beispiele sind Ohranhängsel, akzessorische Mamillen oder minimale Ausprägungen einer postaxialen Polydaktylie (Postminimus).
 
2.
Dysmorphien (Abb. 2) sind metrische Abweichungen normaler Strukturen. Man hat sie mehr oder weniger. Beispiele sind auffällig kleine oder große Ohrmuscheln, ein weiter Augenabstand, ein wenig strukturiertes Philtrum, auffällig schmale Lippen oder kleine Finger- und Zehennägel. Wie in der gesamten Medizin ist dabei zu beachten, dass metrische Abweichung nicht per se pathologisch sind, selbst dann, wenn sie jenseits (willkürlich definierter) statistischer Grenzen (+2SD und -2SD bzw. 3. Perzentile und 97. Perzentile) liegen. Jede Normalverteilung schließt Extremwerte ein. Die 3 Kleinsten von 100 gleichaltrigen, normalwüchsigen Kindern haben eine Körpergröße unter der 3. Perzentile, die drei größten eine solche jenseits der 97. Perzentile. Der Hypertelorismus (Messwert der Interpupillardistanz >+2SD) einer gesunden Person ist oft nur ein faziales, gar nicht selten als attraktiv empfundenes Merkmal und hat nicht die Bedeutung eines medizinischen Symptoms. Auf der anderen Seite sind die engen Lidspalten („kleine Augen“), das strukturarme Philtrum und das fast fehlende Lippenrot eines schon pränatal hypoplastischen Kindes einer alkoholkranken Mutter sehr wahrscheinlich multiple Dysmorphien und Symptome des embryo-fetalen Alkoholsyndroms. Zur Objektivierung einer metrischen Besonderheit sind Messungen definierter Abschnitte (z. B. Interpupillardistanz; Lidspaltenlänge; Philtrumlänge oder Ohrlänge) mit adäquater Interpretation dieser Messwerte nützlich (Gripp et al. 2013). Weiterhelfen kann auch der Vergleich mit anderen Familienangehörigen. Nicht ausgeschlossen ist dabei, dass das besondere Aussehen mehrerer Familienangehöriger auch Ausdruck einer gemeinsamen Entwicklungsstörung sein kann. Die Differenzierung von nur „auffällig“ aber normal und anormal und pathologisch ist dann – wie generell – Teil der ärztlichen Kunst.
 

Dysmorphologisch, diagnostisch relevante Symptomatik

Störungen des Wachstums

Entwicklungsanomalien, die den gesamten Körper betreffen und die entweder disruptiv entstanden sind (z. B. im Rahmen der Rötelnembryopathie) oder genetisch bedingt sind (z. B. beim Sotos-Syndrom als Folge einer Mutation des NSD1-Gens), gehen typischerweise mit einer Wachstumsstörung einher, die sich als Kleinwuchs bzw. beim Sotos-Syndrom als Makrosomie/Hochwuchs äußert. Mitbetroffen ist sehr häufig das Hirnwachstum, woraus eine Mikrozephalie (bei der Rötelnembryopathie) bzw. eine Makrozephalie (beim Sotos-Syndrom) resultiert. Für eine dysmorphologische Beurteilung ist deshalb unverzichtbar, auch die Körperlänge (-höhe), das Körpergewicht und den Kopfumfang zu messen. Zu dieser Messung gehört die Interpretation der Messwerte, wobei die Bewertung auf der Basis des „SDS“ (standard deviation score) einer Beurteilung anhand von Perzentilenkurven vorzuziehen ist, weil so eine präzise Quantifizierung der Abweichung des Messwerts vom Mittelwert möglich ist. Da Wachstumsstörungen häufig auch mit einer veränderten Relation zwischen Rumpflänge einerseits und Extremitätenlänge andererseits im Sinne einer Disproportionierung verbunden sind, sollte auch diese erfasst werden, ausreichend oft „per Blick“, objektiver aber durch Messung der Armspannweite sowie durch Bestimmung der sog. Sitzhöhe (Gripp et al. 2013) oder durch Berechnung des Quotienten aus sog. Oberlänge (Scheitel bis oberer Symphysenrand) und Unterlänge (oberer Symphysenrand bis Ferse); Normwerte für Mädchen und Jungen im Alter von 0–17 Jahren finden sich u. a. bei Wilkens (1966).

Faziale Dysmorphien oder Fehlbildungen

Besonders bei „syndromalen“ Krankheitsbildern, die auch in vielen Fällen von einer psychomotorischen Entwicklungsstörung begleitet sind, kann die Fazies diagnostisch von oft spezifischer, geradezu richtungsweisender Bedeutung sein. Paradigmatisch sind nicht nur das Down-Syndrom und als „klassisch“ zu bezeichnende, vielen Pädiatern bekannte Beispiele wie das Cornelia-de-Lange-Syndrom, Kabuki-Syndrom oder das Mowat-Wilson-Syndrom, sondern auch subtilere faziale Dysmorphien, die man besonders bei jüngeren Kindern mit dem Williams-Beuren-Syndrom oder dem Aarskog-Syndrom (Fazio-digito-genitales-Syndrom) antreffen kann.
Bei der Beschreibung einer solchen Fazies raten wir – schon aus methodischen Gründen – von der Verwendung pauschaler Begriffe wie „dysplastisches Aussehen“ oder „funny looking child/kid“ ab. Sinnvoll dagegen ist eine strukturierte Beschreibung des Patientengesichts, die mit einem Gesamteindruck (z. B. wach, hypoton, myopathisch) beginnen könnte, ergänzt durch einen Kommentar zur Relation der Größen von Hirn- und Gesichtsschädel. Hinzugefügt werden sollte eine Bemerkung zur Schädelform (z. B. brachyzephal, dolichozephal oder plagiozephal) einschließlich eines Kommentars zur Stirnregion (z. B. schmal, breit, trigonozephal). Folgen würde eine detaillierte Beschreibung der Augenregion, die Augenabstand, Lidschnitt, Lidachsenverlauf und den Bulbus berücksichtigt. Hier anschließen würden sich Beschreibungen zum mittleren Abschnitt des Gesichts (sog. Mittelgesicht) einschließlich der Nase und der Mundregion mit einem Kommentar zu den Strukturen der Hautoberlippe (insbesondere dem Philtrum) und der eigentlichen Lippen. Die phänotypische Analyse des Gesichts „en face“ ergänzt eine Beurteilung der Kinnregion (z. B. Mikro/Retrogenie oder mandibuläre Retrognathie, länglich-dreieckiges Kinn usw.). Hierzu gehört auch die Inspektion der Mundhöhle, die den Zahnstatus beurteilen lässt, die Zunge sowie den Gaumen einschließlich der Uvula (Abb. 3). Abschließend folgt ein Kommentar zur Ohrposition und zu etwaigen Formbesonderheiten der Ohrmuschel, wobei die Benutzung der anatomischen Begriffe wie Helix, Anthelix, Concha, Tragus usw. hilfreich ist (Abb. 4).
Im diagnostischen Alltag wird für das Wiedererkennen eines Gesichts ein Engramm benötigt. Bewusstes, analysierendes Sehen fördert diese Engrammbildung, die befähigt, ein Gesicht in seiner Gesamtheit, als „Gestalt“, rasch zu erfassen. Die bisherige Syndromdiagnostik ist wesentlich von der Erfahrung des Untersuchers und damit der Diversität seiner gespeicherten Engramme abhängig.
Durch die frei verfügbare Software „face2gene“ ist nun die Analyse von fazialen Merkmalen anhand von Patientenphotographien digital möglich und wird so zunehmende Bedeutung in der Diagnostik von syndromalen Krankheiten gewinnen (Ausführliche Informationen hierzu unter: https://www.face2gene.com/)
Die Patientenphotographien werden dafür in nicht-identifizierbare und nicht in Fotos zurückverwandelbare digitale Daten umgewandelt und mit vorhandenen digitalen „Profilen“ von Patienten mit gestellten Syndromdiagnosen verglichen. Neben Fotografien können auch Symptome des Patienten eingegeben werden und nach der computergestützten Analyse wird eine gewichtete Rangliste von möglichen syndromalen Krankheiten erstellt. Anhand dieser Rangliste wählt der Anwender eine oder mehrere Verdachtsdiagnose(n) aus und kann sie mithilfe weiterer genetischer Labordiagnostik bestätigen oder falsifizieren lassen.

Veränderungen des Halses, Thorax, Abdomens und der Genitalien

Auch wenn die Fazies eine so hervorragende diagnostische Rolle spielt, sollte nicht vergessen werden, dass Merkmale der Halsregion (z. B. kurz und breit, Pterygium colli) und des Thorax (z. B. schmal, flach und breit, Trichterbrust, Weitstand der Mamillen usw.) wesentliche diagnostische Informationen geben können. Gleiches gilt für Veränderungen des Abdomens einschließlich des Nabels, des Rückens sowie der Genitalien (Abb. 1 und 2).

Extremitätenanomalien

Zahlreiche syndromale Krankheitsbilder werden von Anomalien der Extremitäten begleitet, die in isolierter Form in den meisten Fällen unspezifisch sind (z. B. Syndaktylien, Reduktionsfehlbildungen oder Polydaktylien). In Kombination aber mit z. B. fazialen Auffälligkeiten und weiteren beispielsweise internen Anomalien (VSD, Duodenalatresie, Analatresie) kann sich ein mehr oder weniger spezifisches Muster ergeben, das die Grundlage bilden kann für eine begründete Verdachtsdiagnose, die sich mit Einsatz zytogenetischer, molekular-zytogenetischer oder molekulargenetischer Techniken erhärten oder auch ausschließen lässt. Zu berücksichtigen ist auch, dass es bei einer Extremitätenbeteiligung auf die möglichst präzise Benennung und Klassifizierung der jeweiligen Anomalie ankommt (Biesecker et al. 2009) Beispielsweise sind es beim Smith-Lemli-Opitz-Syndrom die typischen kutanen Syndaktylien zwischen der 2. und 3. Zehe, die in Kombination mit bestimmten fazialen Dysmorphien und Genitalanomalien zur Verdachtsdiagnose führen, während Syndaktylien zwischen den Fingern 4 und 5 (oder 3 bis 5) in Kombination mit andersartigen, aber ebenfalls sehr charakteristischen fazialen Merkmalen die Diagnose eines Okulo-digito-dentalen Syndroms (ODD-Syndrom) zulassen.

Radiologisch fassbare Anomalien des Skeletts

Die exakte Klassifizierung der Extremitätenanomalien erfordert nicht selten eine zusätzliche radiologische Diagnostik, weil sich bestimmte Strukturanomalien (z. B. Zapfenepiphysen, Synostosen von Handwurzel- oder Mittelhandknochen usw.) erst durch eine Röntgenuntersuchung der jeweiligen Extremität erschließen.
Von hervorragender, oft maßgeblicher Bedeutung ist aber die radiologische Untersuchung des Skeletts, wenn es um die Diagnostik einer Knorpelknochenkrankheit (Osteochondrodysplasie) geht. Hier muss nicht in jedem Fall „alles“ geröntgt werden, sondern es kann anhand der Befunde nur einiger Skelettanteile (Hand dorsovolar, BWS/LWS seitlich, Becken a.p. und ganzer Femur einschließlich Kniegelenk a.p.) in einem Teil der Fälle schon eine verlässliche Diagnose gestellt werden. Zumindest aber ermöglicht dieses Vorgehen in den meisten Fällen eine „Gruppendiagnose“ (z. B. spondylometaphysäre Dysplasie, Abb. 5), die dann unter Berücksichtigung weiterer, insbesondere klinischer Merkmale (Körpergröße, Fazies, Beteiligung der Sinnesorgane, Gelenkbeweglichkeit, Gangbild, Progredienz der Symptomatik von Geburt bis zum Untersuchungszeitpunkt) zu einer Verdachtsdiagnose führt, die heute in vielen Fällen durch eine molekulargenetische Diagnostik erhärtet oder eben auch ausgeschlossen werden kann (ausführliche Darstellung zu diesem Thema Kap. „Osteochondrodysplasien“ und Kap. „Dysostosen“).

Veränderungen der Haut, Haare und Nägel sowie der Zähne

Pädiater und Klinische Genetiker achten besonders auf Hautveränderungen und Anomalien weiterer ektodermaler Strukturen wie Haare, Nägel und Zähne, weil diese nützliche, oft entscheidende Hinweise auf bestimmte Krankheitsbilder geben können. Eine besondere Rolle spielen die charakteristischen Verteilungsmuster von z. B. Pigmentierungsanomalien der Haut, Beispiele sind die weiße „Stirnlocke“ beim Waardenburg-Syndrom, die den Blaschko-Linien folgenden Hyperpigmentierungen bei der Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger), die Café-au-lait-Flecken der Neurofibromatose und schließlich die blattförmigen, hypopigmentierten Flecken bei der tuberösen Sklerose. Weniger spezifisch, aber trotzdem bedeutsam können die Verhornungsstörungen der Haut in Form einer Ichthyosis sein sowie bestimmte Haar- oder Nagelveränderungen: „wolliges“ oder auch „drahtiges“ Haar, das mechanisch wenig belastbar ist und deshalb besonders okzipital ausgedünnt erscheint oder sogar zu Kahlstellen führt sowie „dystrophe“ Nagelveränderungen. Letztere wiederum, wenn sie von radial nach ulnar abnehmen und damit auch einem bestimmten Verteilungsmuster folgen, sind in Kombination mit einer Hypoplasie/Aplasie der Patella und weiteren Gelenksymptomen (z. B. Streckhemmung im Ellenbogengelenk) Hinweis auf das Nagel-Patella-Syndrom.
Zahnveränderungen umfassen zum einen eine Zahnunterzahl (Hypodontie oder ausgeprägter in Form der Oligodontie) oder ausnahmsweise auch überzählige Zähne als Teilaspekt der kleidokranialen Dysplasie. Häufig handelt es sich auch um mehr oder weniger spezifische Formveränderungen der Zähne (z. B. auffällig kleine Zähne, konisch geformte oder tonnenförmige Zähne, nur radiologisch fassbare, ungewöhnlich lange Zahnwurzeln) oder auch nur um Defekte einzelner Strukturen (Schmelz, Dentin), die zu charakteristischen Verfärbungen führen (gelblich, fleckig, glasig-durchscheinend usw.).
Literatur
Allanson JE, Cunniff C, Hoyme HE, McGaughran J, Muenke M, Neri G (2009) Elements of morphology: standard terminology for the head and face. Am J Med Genet A 149A:6–28CrossRef
Biesecker LG, Aase JM, Clericuzio C, Gurrieri F, Temple IK (2009) Elements of morphology: standard terminology for the hands and feet. Am J Med Genet A 149A:93–127CrossRef
Carey JC, Cohen MM Jr, Curry CJR, Devriendt K, Holmes LB (2009) Elements of morphology: standard terminology for the lips, mouth, and oral region. Am J Med Genet A 149A:77–92CrossRef
Gripp KW et al (2013) Handbook of physical measurements, 3. Aufl. Oxford University Press, New York
Hennekam RCM, Cormier-Daire V, Hall JG, Méhes K, Patton M, Stevenson RE (2009) Elements of morphology: standard terminology for the nose and philtrum. Am J Med Genet A 149A:61–76CrossRef
Hunter A, Frias JL, Gillessen-Kaesbach G, Hughes H, Jones KL, Wilson L (2009) Elements of morphology: standard terminology for the ear. Am J Med Genet A 149A:40–60CrossRef
Reardon W (2008) The bedside dysmorphologist. Classic clinical signs in human malformation syndromes and their diagnostic significance. Oxford University Press, Inc., New York
Wilkens L (1966) The diagnosis and treatment of endocrine disorders in childhood and adolescence, 3. Aufl. (Boston) Thomas, Springfield