Pädiatrie
Autoren
Bernhard Zabel und Dirk Prawitt

Epigenetik

Im Gegensatz zur Genetik, die den Bauplan für die Erbinformationen in der DNA kodiert, regelt die Epigenetik die Nutzung dieser Informationen. So ist es möglich, dass Zellen im Körper unterschiedlichste Funktionen erfüllen können, obwohl sie in der Regel die identischen Chromosomensätze besitzen. Epigenetische Mechanismen beschreiben die an Tochterzellen mitotisch und meiotisch vererbbaren Veränderungen in der Genfunktion, die nicht aus einer DNA-Sequenzveränderung resultieren. Sie wirken über DNA-Methylierung, Histonmodifikationen und nicht kodierende RNAs, die die Zugänglichkeit des Chromatins modifizieren bzw. die mRNA-Dosis abgelesener Gene verändert. Die Gesamtheit dieser Modifikationen im Genom einer Zelle bezeichnet man als das Epigenom dieser Zelle.

Definition

Im Gegensatz zur Genetik, die den Bauplan für die Erbinformationen in der DNA kodiert, regelt die Epigenetik die Nutzung dieser Informationen. So ist es möglich, dass Zellen im Körper unterschiedliche Funktionen erfüllen, obwohl sie in der Regel die identischen Chromosomensätze besitzen. Epigenetische Mechanismen modifizieren die an Tochterzellen mitotisch und meiotisch vererbbaren Veränderungen in der Genfunktion ohne Veränderung der DNA-Sequenzen. Sie wirken über DNA-Methylierung, Histonmodifikationen und nichtkodierende RNAs, die die Zugänglichkeit des Chromatins modifizieren bzw. die mRNA-Dosis abgelesener Gene verändern. Die Gesamtheit dieser Modifikationen im Genom bezeichnet man als das Epigenom der Zelle. Die wesentlichen Unterscheidungsmerkmale zwischen Genetik und Epigenetik sind im Folgenden und Abb. 1 dargestellt.
Wesensmerkmale von Genetik und Epigenetik
A.
Genetik
  • DNA-Sequenz ergibt den genetischen Code.
  • Organisation der DNA des Genoms in ca. 21.000 Gene und regulatorische Sequenzen.
  • Veränderung der DNA-Sequenz durch Mutationen mit Entstehung von Varianten.
  • Erkrankungsrelevanz der veränderten Basenpaar-Sequenz, Vererbung durch Übertragung der Mutation an nächste Generationen.
  • Behandlungsstrategien über Gentherapieansätze.
 
B.
Epigenetik
  • Regulation der Aktivität von Genen durch biochemische Veränderungen der DNA und über den Organisationszustand der DNA in Form der Chromatinstruktur.
  • Vererbung durch chemische Modifikationen des Genoms und seiner Verpackung (nicht durch Veränderungen der DNA-Sequenz).
  • Dadurch Einfluss unter anderem der Umwelt auf vererbbare Modifikationen und die dadurch bedingte individuelle Ausprägung von Merkmalen bzw. Krankheitszuständen.
  • Epigenetische Veränderungen teilweise reversibel und dadurch therapeutisch beeinflussbar.
 

DNA-Methylierung

Die wichtigste Art der DNA-Methylierung ist die kovalente Bindung einer Methylgruppe an die 5’-Position von Cytosin, was zur Ausbildung von 5’-Methylcytosin (5mC) führt. Sie wird durch DNA-Methyltransferasen katalysiert, die Methylgruppen aus S-Adenosylmethionin übertragen. 5mC wird auch als die „5. Base“ des Genoms bezeichnet, da es, wie die anderen Basen (Guanosin, Thymin, Adenin und Cytosin), über DNA-Replikation vererbt werden kann. Dabei betrifft die Methylierung hauptsächlich Cytosine, die in der DNA direkt vor einem Guanin-Nukleotid, also auf der 5’-Seite der Folge Cyanin-p-Guanin (CpG; p = Phosphodiester-Brücke) liegen. Bei der Zellteilung werden die DNA-Einzelstränge entspiralisiert und getrennt repliziert. Bei der Paarung der replizierten Stränge paart sich das (methylierte) Cytosin mit einem komplementären Guanin und es bildet sich aus dem Dinukleotid 5mCpG im DNA-Gegenstrang das Dinukleotid Gp5mC: 5mCpG. Dies bedeutet, dass die Methylierungsinformation bei der Zellteilung nach der semikonservativen DNA-Replikation in beiden resultierenden DNA-Molekülen den Tochterzellen erhalten bleibt, d. h. vererbbar ist (Abb. 2). Eine Koppelung des methylierten Cytosins mit einer anderen Base als Guanin würde zum Verlust dieser Information auf dem DNA-Strang führen. Abschnitte mit mehr oder weniger langen Folgen von CpG (sog. CpG-Inseln) findet man in der Promoterregion von nahezu der Hälfte aller Gene. Die Promotor-Methylierung bei Entwicklungs-, Differenzierungs- oder Krankheitsprozessen inaktiviert in der Regel das betreffende Gen, da hypermethylierte Promotorregionen Transkriptionsfaktoren (TFs) nicht mehr binden. Gleichzeitig werden Histone modifiziert. Diese Modifikation äußert sich in einer sehr kompakten Chromatinstruktur (Heterochromatin). In Ausnahmefällen kann die Hypermethylierung indirekt auch zu einer Aktivierung der Transkription benachbarter Gene führen.
Nach der Befruchtung liegen die haploiden mütterlichen und väterlichen Genome in der Zygote noch in separaten Kernhüllen, den Pronuklei. Hier werden die elterlichen Genome durch Demethylierung der DNA getrennt prozessiert und reaktiviert. Der Vorgang setzt sich bis zum Blastozystenstadium fort und gleicht die beiden elterlichen Genome epigenetisch einander an. Dabei verliert das väterliche Genom durch einen aktiven Demethylierungsprozess noch vor der ersten Replikation seine Methylierungsmuster, wohingegen das mütterliche Genom schleichend durch Unterdrückung der Methylierung des Folgestrangs bei der Replikation demethyliert wird. Eine besondere Rolle hat die DNA-Methylierung bei geschlechtsdifferenziell methylierten Regionen einzelner Gene (Abschn. 5, Imprinting). Diese geschlechtsspezifisch methylierten Regionen (DMRs), die in cis funktionell die Expression von ausschließlich einem definierten elterlichen Allel betroffener Gene bedingen, entgehen der genannten Demethylierungswelle.
In höheren Organismen ist neben 5-Methylcytosin (5mC) das 5-Hydroxymethylcytosin (5hmC) die zweite wichtige Modifikation von DNA-Basen. 5-Hydroxymethylcytosin wird in vivo durch Oxidation von 5mC gebildet. Der 5hmC-Gehalt scheint stark gewebespezifisch zu sein und wird auch mit der Regulierung der Pluripotenz von Stammzellen sowie mit der Karzinogenese in Verbindung gebracht. So findet sich 5hmC angereichert im Gehirn und in embryonalen Stammzellen nahe bei und in bestimmten Genen und diese Anreicherung korreliert positiv mit der Transkription dieser Loki. DNA-Methylierungsmuster sind plastisch. Sie variieren abhängig von dem Differenzierungsgrad, Zelltyp und Alter zwischen Individuen und deren Zelltypen sowie zwischen Spezies.

Histonmodifikationen

Der zweite Mechanismus der epigenetischen Regulation des Genoms sind Histonmodifikationen. Histone sind nukleäre Proteine, um die der DNA-Faden im Zellkern zur Chromosomenstruktur gewunden und komprimiert wird. Die kleinste Verpackungseinheit der so komprimierten DNA ist ein Nukleosom, zusammengesetzt aus je zwei der Histone H2A, H2B, H3 und H4. Das verbleibende Histon H1 verknüpft die einzelnen Nukleosome und erhöht ihre Dichte. Da Histone positiv geladen sind, entsteht eine starke elektrostatische Anziehung zur negativ geladenen DNA. Histone bestehen aus einem globulären Zentrum und flexiblen endständigen Armen („histone tails“). Neben den Histonkernen können insbesondere die Aminosäuren dieser Arme chemisch modifiziert werden. Neben Methylgruppen werden andere chemische Marker wie Acetyl-Reste, Phosphat-Reste oder auch Ubiquitin und ähnliche kleine Proteine an Histone geheftet. Es entstehen variable Muster und ein regelrechter Histon-Kode, der vom genetischen Apparat der Zelle unterschiedlich interpretiert wird. So hat etwa eine spezifische Acetylierung von Histon H3 (H3K9ac) eine Auflockerung des Chromatins (Euchromatin) und konsequenterweise eine Expression des betreffenden Gens zur Folge. Demgegenüber resultiert die Methylierung der Aminosäure Lysin in Histon 3 (H3K27me2 bzw. H3K27me3) in einer Verdichtung des Chromatins mit nachfolgend reduzierter Transkription des betroffenen Genlokus bis hin zur transkriptionellen Inaktivierung (Abb. 2). Histone werden durch spezifische Enzyme und Methylierung modifiziert und können ihrerseits die DNA-Methylierung beeinflussen.
Zusammenfassend beeinflussen Histonmodifikationen den Verpackungsgrad der DNA im Chromatin und regeln so, wie auch die DNA-Methylierung, die Zugänglichkeit betreffender Erbinformationen auf der DNA. Wie die DNA-Methylierung können auch Histonmodifikationen, und damit der Zustand des Chromatins (dichte oder lockere Verpackung), über Zellgenerationen hinweg vererbt werden (Abb. 2). Es sei zudem angemerkt, dass das Genom in topologisch assoziierte Domänen (TADs) unterteilt ist, in denen Gene besonders aktiv miteinander in Wechselwirkung treten. Auch befinden sich TADs mit hoher Transkriptionsaktivität in anderen Zellkernregionen als weniger aktive TADs.

Nichtkodierende RNAs

Die Nutzung von Erbinformationen wird weiterhin durch nicht-proteinkodierende RNAs (ncRNAs) reguliert. Solche ncRNAs sind z. B. die für die Translation wichtigen transfer-RNAs (tRNAs), die Aminosäuren für die Proteinherstellung transportieren.
Zu den medizinisch relevanten ncRNAs gehören lange nicht kodierende RNAs (lncRNAs). Sie umfassen mindestens 200 Nukleotide und regulieren hauptsächlich die Menge entsprechender Zielgenprodukte. Sie tun dies, indem sie mit Proteinen mRNA-Riboproteinkomplexe bilden. Diese Komplexe werden an spezifische Stellen im Genom gebunden und modifizieren diese Regionen. So kann die H19-mRNA von dem Enhancer-of-zeste-homolog-2(EZH2)-Protein, einem Histon-Lysin-N-Methyltransferase-Enzym, gebunden werden, und dadurch die Trimethylierung von Histon H3 an dem Lysin an Position 27 des histone-tails in Promotoren bestimmter Zielgene, wie dem E-Cadherin-Gen katalysieren und damit dessen Transkription hemmen.
Kurzkettige nicht kodierende RNAs (miRNAs) sind hingegen lediglich 17–25 Nukleotide lang und modellieren die Proteinexpression auf posttranskriptioneller Ebene. Sie binden an noch nicht translatierte mRNA eines Zielgens und unterdrücken so die mRNA-Translation. Alternativ können sie einen RNA-Interferenzmechanismus (RNAi) aktivieren, der die gebundene mRNA mittels des RNA-induzierten Silencing-Komplexes (RISC) zerschneidet.
Zusammenfassend bewirken lncRNAs und miRNAs eine komplexe Feinsteuerung der Genprodukte auf verschiedenen molekularen Ebenen und spielen für verschiedenste physiologische Prozesse, z. B. bei Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Apoptose, eine regulierende Rolle. Sie können im Rahmen ihrer Halbwertszeit über Zellteilungen weitergegeben werden, bzw. sind Mediatoren anderer epigenetischer Mechanismen.

Genomisches Imprinting

Ungefähr 100–200 Gene im menschlichen Genom werden spezifisch nur von einer definierten elterlichen Genkopie (mütterlich oder väterlich) transkribiert. Man nennt dieses Phänomen genomische Prägung („genomic imprinting“). Es ist das Resultat eines epigenetischen Prozesses, bei dem weibliche oder männliche Keimbahnzellen in bestimmten chromosomalen Regionen spezielle Markierungen in Form von DNA-Methylierung und Histonmodifikationen (Prägungen, Imprints) haben. Diese Markierungen sind mitotisch stabil, bleiben während Entwicklung und Wachstum des Organismus erhalten und vermitteln eine elternspezifische monoallelische Transkription, also eine aktive und eine inaktive Genkopie. Diese kann gewebsspezifisch sein und das inaktive Allel kann noch eine Restaktivität aufweisen. Bei der Keimzellbildung im adulten Organismus werden die unterschiedlichen elterlichen Markierungen gelöscht und durch geschlechtsspezifische Markierungen ersetzt. Gene, die dem genomischen Imprinting unterliegen, kommen in der Regel in Gruppen (Clustern) vor. Sie werden koordiniert in einer Chromosomendomäne reguliert. Bisher sind solche Cluster auf den Chromosomen 6, 7, 11, 14 und 15 gefunden worden. In den meisten Regionen mit allelspezifischer epigenetischer Markierung (durch DNA-Methylierung und Histonmodifikationen) wird die Expression des einen Genallels aktiviert und die des anderen inaktiviert. Man nennt diese Regionen daher auch Imprinting-Kontroll-Regionen („imprinting control regions“, ICRs). Unterschiedlich methylierte Regionen („differentially methylated regions“, DMRs) binden methylierungsabhängig Regulationsfaktoren und beeinflussen cis-aktiv die Transkription. Der Verlust oder die fehlerhafte epigenetische Markierung eines solchen Elements beeinflusst die Expression der meisten oder aller Gene innerhalb des geprägten Genclusters und führt zu entsprechenden Imprinting-Krankheiten. Auch eine uniparentale Disomie (UPD), d. h. das Vorhandensein zweier Kopien eines Chromosoms (oder Chromosomenteils) von einem Elternteil und Fehlen der entsprechenden anderen elterlichen Kopie führt, falls sie eine Region mit geprägten Genen betrifft, zu einer Imprinting-Krankheit. Je nachdem, ob es sich um eine mütterliche oder um eine väterliche UPD handelt, werden beide Allele der imprimierten Gene entweder aktiv oder inaktiv. Da die meisten geprägten Gene eine Rolle bei der Embryonalentwicklung spielen, fallen Imprinting-Defekte klinisch bereits pränatal auf.
Die Aktivität eines geprägten Gens kann auch durch eine chromosomale Deletion, Duplikation oder eine Punktmutation beeinflusst werden. Weil nur eine Genkopie aktiv ist, reicht eine Mutation (ein hit) auf dem aktiven Allel aus, um ein Gen zu inaktivieren und damit eine Erkrankung auszulösen (Abb. 3). In diesen Fällen bestimmt die elterliche Herkunft der Aberration die klinischen Folgen. So führt eine paternale Deletion 15q11q13 zum Prader-Willi-Syndrom (PWS), eine maternale Deletion 15q11q13 dagegen zu einem Angelman-Syndrom (AS).
Imprinting-Krankheiten sind selten. Da sie durch verschiedene genetische und/oder epigenetische Defekte verursacht sein können, lässt sich aus dem Krankheitsbild nicht zwangsläufig bereits auf die spezifische Ursache schließen. Beispiele von Imprinting-Defekten sind in Tab. 1 aufgeführt.
Tab. 1
Beispiele von Imprinting-Defekten
Krankheit
Häufigkeit
Davon Imprinting-Fehler(relative Häufigkeit in %)
1/25.000–1/10.000
~1
1/20.000–1/10.000
~4
Beckwith-Wiedemann-Syndrom
1/11.000
~60
Silver-Russell-Syndrom
1/100.000–1/30.000
30–60
Transienter neonataler Diabetes mellitus
1/800.000–1/400.000
~30
Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ib
?
>90
Kagami-Ogata Syndrom
?
?
Temple Syndrom
?
~9
Mit Ausnahme von Imprinting-Defekten aufgrund einer Keimbahnmutation haben die meisten Patienten mit kausalen epigenetischen Defekten, wie z. B. einer UPD, mosaikförmig normale und abnorme Zellregionen. Die Defekte entstehen in der frühen Individualentwicklung (z. B. Morula) in einzelnen Zellen, und nur die daraus abstammenden somatischen Zellen tragen den Defekt mit entsprechender Klinik. Dies erklärt auch den sehr variablen Phänotyp der einzelnen Krankheitsbilder, die eher ein Spektrum darstellen. Trotz einer Vielzahl umfassender Studien auf der Basis großer Fallzahlen gab es bislang oft keine einheitlichen Diagnosekriterien und Therapieempfehlungen für Patienten mit Imprinting-Defekten. Aktuell werden daher zu den meisten Imprinting-Erkrankungen durch internationale Experten unter Einbeziehung von Patientenorganisationen Empfehlungen zu klinischer, molekularer Diagnostik und Betreuung erstellt, auf die hier verwiesen wird.
Die Anfälligkeit der Zellen in der frühen Individualentwicklung dürfte auch der Grund dafür sein, dass z. B. das Beckwith-Wiedemann-Syndrom häufiger bei Kindern beobachtet wird, die durch künstliche Befruchtung empfangen worden sind. In diesem Zusammenhang wird diskutiert, ob die zum Einsatz kommenden assistierten Reproduktionstechnologien (ART), wie die intrazytoplasmatische Spermieneinjektion (ICSI) mit der entsprechenden hormonellen Eizellstimulation oder die In-vitro-Kultivierung von frühen Embryonen, Veränderungen in der DNA-Methylierung hervorrufen können.

Epigenetik als Indikator

Epigenetische Uhr

Mit den Demethylierungswellen in der befruchteten Eizelle werden die beiden elterlichen Genome bis auf die elterlichen Imprints einander epigenetisch angeglichen und sozusagen auf einen Minimalspiegel der DNA-Methylierung gesetzt. Die Zellen sind in diesem Stadium pluripotent, wenn nicht sogar totipotent. Mit zunehmender Entwicklung werden die Zellen differenzierter und spezialisierter. Dies erfordert eine Inaktivierung von Genen, die dieser Differenzierung entgegenstehen (Abb. 4). Während des biologischen Alterns wechselt das DNA-Methylierungsprofil ständig. Auch wenn das biologische Alter nicht identisch mit dem chronologischen Alter ist, lässt sich diese Erkenntnis dazu verwerten, z. B. in der Forensik, um das Alter einer unbekannten Person in einer biologischen Spur (z. B. Blut) zu bestimmen. Die dabei verwendbaren Methylierungsstellen im Genom scheinen funktionell mit Regionen gekoppelt zu sein, die eine Rolle bei der Entwicklung und des Alterns besitzen. Auch wenn die Auswahl der Methylierungsstellen und die exaktere Vorhersagegenauigkeit weiter verfeinert werden muss, zeigen bereits mehrere forensische Vorhersage-Tests eine Konsistenz in ihrer Genauigkeit von etwa 4 Jahren. Diese Genauigkeit ist sicher noch den im pädiatrischen Gebiet existierenden Altersbestimmungsmöglichkeiten unterlegen, bietet jedoch bereits jetzt für forensische Anwendungen einen vielversprechenden Ansatz.

Epigenetische Markierungen als Biomarker

Bei gleichem Genom in den Zellkernen unterscheiden sich Zellen in ihrer speziellen epigenetischen Markierung und damit ihrer Funktion. Diese Funktion benötigt bestimmte Genprodukte, sowie die Inaktivierung funktionshemmender Genombereiche. In der Onkologie wird diese Erkenntnis bereits genutzt. So weisen Tumore in der Regel eine generelle Hypomethylierung und eine scheinbar genspezifische Hypermethylierung von Genpromotoren auf. Diese unterdrücken häufig die Expression von Tumorsuppressor-Genen. Die zugrundeliegende epigenetische Markierung wird auch als Epimutation bezeichnet, da sie wie eine Gen-Mutation zur Wachstumssignal-Autonomie bis zur Resistenz gegenüber wachstumshemmenden Signalen, zur Apoptoseresistenz, Immortalisation, Angiogenese sowie Invasion und Metastasierung führen kann.
Methylierungsanalysen von Tumoren geben Aufschluss über die transkriptionelle Regulation und Repression von Genexpressionen mit tumorbiologischer Relevanz. So indiziert die Hypermethylierung des O(6)-Methylguanin-DNA-Methyltransferase(MGMT)-Promotors in Glioblastomen das Ansprechen des Tumors auf eine Alkylanzien-basierte Chemotherapie. Sie ist damit ein günstiger prognostischer und prädiktiver Biomarker.
Über diese Therapiestratifizierung hinaus besteht die Möglichkeit zellfreie Nukleinsäuren (cfDNA) aus dem Blut bzw. dem Serum zu isolieren. Wo auch immer Zellen im menschlichen Organismus untergehen, werden Teile des Zellinhaltes, inklusive des fragmentierten Kernchromatins, in die Blutbahn abgegeben. Da diese zellfreien Nukleinsäuren die epigenetischen Muster ihrer Ursprungszelle besitzen, kann man aus ihnen bestimmen, welcher Zelltyp im Organismus unterging (Abb. 5). Weil zum Beispiel das Insulin-Gen lediglich in beta-pankreatischen Zellen aktiv transkribiert wird, weist das Auftreten von unmethylierten Insulin-Promoterbereichen in der cfDNA eines Patienten auf den Untergang von beta-pankreatischen Zellen und damit einen beginnenden Diabetes mellitus hin. Auch zur Frühdiagnose von verschiedenen Entartungen bieten sich die epigenetischen Untersuchungen von cfDNA an. In der Onkologie gibt es aktuell immer mehr Studien, die Promoterhypermethylierungen einzelnen Tumorentitäten, wie z. B. Nephroblastomen, als Biomarker zuordnen.

Epigenetische Markierungen als Vermittler zwischen Umwelt und Genom

Methylgruppen für die epigenetischen Markierungen stammen vorwiegend aus der mit Vitamin B12 und Folsäure betriebenen Umwandlung von Homocystein zu Methionin, welches zu S-Adenosylmethionin (SAM) weiterprozessiert wird. SAM dient als Methylgruppendonor, der zu S-Adenosylhomocystein und in der Konsequenz wieder zu Homocystein und Adenosin umgewandelt wird (Abb. 6). Somit sind Vitamin B12 und Folsäure essenzielle Nährstoffe mit einem limitierenden Einfluss auf die im Organismus zur Verfügung stehenden Methylgruppen. Sie sind Beispiel eines Umweltfaktors mit Einfluss auf das Epigenom eines Organismus (Abb. 7). Interessanterweise zeigen epidemiologische Studien zudem eine Verbindung der Nahrungsverfügbarkeit in der großelterlichen Generation während der Geschlechtsreife mit Gesundheitsfolgen für die Enkel. Bei Mangelernährung werden offenbar zu geringe Methylierungsmarkierungen in der Kindergeneration gesetzt, die über die Keimbahn der Kinder dann zu erhöhten Krankheitsraten, z. B. des kardiovaskulären Systems in der Enkelgeneration führen. Umgekehrt hat auch Nahrungsmittelüberschuss Konsequenzen. So führt die präkonzeptionale Folsäuresupplementation mit 400 μg pro Tag zur Prophylaxe der Spina bifida zu einer vermehrten Methylierung des fetalen Wachstumsfaktorgens IGF2, allerdings ohne bisher belegbare physiologische Konsequenzen.
Diese Beispiele zeigen, dass die Umwelt nicht nur einen direkten Einfluss auf den eigenen Körper, sondern auch epigenetische Konsequenzen in Folgegenerationen hat. Es ist eine Art Antizipation, die folgenden Generationen eine Information über die Umwelt (bzw. das vorhandene Nahrungsangebot) vermittelt und versucht, den kommenden Organismus darauf einzustellen.
Auch das Sozialverhalten kann nachgewiesenermaßen über epigenetische Veränderungen einen Einfluss auf den Gesundheitszustand und das Verhalten eines Individuums haben. Hier scheint der sozioökonomischen Status in der (frühen) Kindheit mit dem Gesundheitszustand im späteren Leben zu korrelieren. Tierexperimental führt Entzug der mütterlichen Fürsorge in der frühen Kindheit bei adulten Nagetieren zu einer erniedrigten Anzahl von Glukokortikoid-Rezeptoren durch Hypermethylierung der Glukokortikoid-Rezeptorgene. Je weniger dieser Rezeptoren vorhanden sind, desto weniger werden Stressreaktionen abgefedert. Postmortale Untersuchungen von Hirnen von Suizidopfern suggerieren einen ähnlichen Zusammenhang der Glukokortikoid-Rezeptor-Promotermethylierung im Hippokampus mit emotionalem Stress in der Kindheit auch bei Menschen. Wie die Stimuli diesen Zusammenhang zur epigenetischen Regulierung vermitteln, ist bisher jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt (Abb. 7 und 8). Genauso wird auch aktuell noch diskutiert, ob entsprechende epigenetische Effekte von emotionalen Erfahrungen transgenerational an Folgegenerationen weitergegeben werden können. Erste Modellversuche scheinen dies nahezulegen: So verändert bei Mäusen traumatischer Stress in der frühen Kindheit metabolische Prozesse und das Verhalten der betroffenen Tiere und der Nachkommen. Die Injektion von ncRNAs aus den Spermien von solchen traumatisierten Mäusen in befruchtete Wildtyp-Oozyten reproduzierten diesen Phänotyp in der betreffenden Nachkommenschaft. Natürlich sind solche tierexperimentellen Ergebnisse keine sicheren Belege für eine transgenerationale epigenetische Vererbung, die beim Menschen von kultureller transgenerationaler Transmission durch Kommunikation, Imitation oder Lernen unterschieden werden müsste.

Epimutationen als Therapieansatz

Fehlerhafte epigenetische Modifikationen können Krankheiten verursachen (z. B. Imprinting-Krankheiten). Epigenetische Faktoren können aber auch die Auswirkung von genetischen Defekten (Mutationen in Tumoren) beeinflussen, indem sie in das Transkriptom betroffener Zellen eingreifen (Abb. 9). Da sie prinzipiell reversibel sind, ergeben sich therapeutische Ansatzpunkte. Zur mehr oder minder vollständigen Normalisierung des Transkriptoms kann man eine DNA-Methylierung oder Histonmodifikation erhöhen oder vermindern und damit ein defektes Gen hemmen oder aktivieren. Die Schwierigkeit besteht darin, dies spezifisch an einem definierten Genomabschnitt zu tun. Derzeit klinisch eingesetzte Agenzien, wie die Histondeacetylase SAHA (Suberoylanilid-Hydroxamsäure) oder das in der Replikation demethylierend wirkende Basenanalogon 5-azaC (5-Azacytidin), wirken genomweit. Daher werden sie, ähnlich wie Chemotherapeutika, vorwiegend Tumor- nicht Patienten-spezifisch eingesetzt (SAHA bei multiformen Glioblastomen; 5-azaC bei Leukämien AML, CMML). Für die Patienten-spezifische Modifikation einzelner Ziele im Genom werden aktuell CRISPR/Cas9-basierte Epigenom-Editoren entwickelt, um eine personalisierte Target-Therapie zu ermöglichen.
Weiterführende Literatur
Andersen GB, Tost J (2018) A summary of the biological processes, disease-associated changes, and clinical applications of DNA methylation. Methods Mol Biol 1708:3–30CrossRef
Barros-Silva D, Marques CJ, Henrique R, Jerónimo C (2018) Profiling DNA methylation based on next-generation sequencing approaches: new insights and clinical applications. Genes (Basel) 23(9):9
Baylin J (2011) A decade of exploring the cancer epigenome – biological and translational implications. Nat Rev Cancer 11:726–734CrossRef
Borrelli E, Nestler E, Allis CD, Sassone-Corsi P (2008) Decoding the epigenetic language of neuronal plasticity. Neuron 60(6):961–974CrossRef
Brioude F, Kalish JM, Mussa A, Foster AC, Bliek J, Ferrero GB, Boonen SE, Cole T, Baker R, Bertoletti M, Cocchi G, Coze C, De Pellegrin M, Hussain K, Ibrahim A, Kilby MD, Krajewska-Walasek M, Kratz CP, Ladusans EJ, Lapunzina P, Le Bouc Y, Maas SM, Macdonald F, Õunap K, Peruzzi L, Rossignol S, Russo S, Shipster C, Skórka A, Tatton-Brown K, Tenorio J, Tortora C, Grønskov K, Netchine I, Hennekam RC, Prawitt D, Tümer Z, Eggermann T, Mackay DJG, Riccio A, Maher ER (2018) Expert consensus document: clinical and molecular diagnosis, screening and management of Beckwith-Wiedemann syndrome: an international consensus statement. Nat Rev Endocrinol 14(4):229–249CrossRef
Chen Q, Yan W, Duan E (2016) Epigenetic inheritance of acquired traits through sperm RNAs and sperm RNA modifications. Nat Rev Genet 17(12):733–743CrossRef
Edwards JR, Yarychkivska O, Boulard M, Bestor TH (2017) DNA methylation and DNA methyltransferases. Epigenetics Chromatin 8(10):23CrossRef
Horsthemke B (2010) Mechanisms of imprint dysregulation. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 154C:321–328CrossRef
Horsthemke B (2018) A critical view on transgenerational epigenetic inheritance in humans. Nat Commun 9(1):2973CrossRef
Illum LRH, Bak ST, Lund S, Nielsen AL (2018) DNA methylation in epigenetic inheritance of metabolic diseases through the male germ line. J Mol Endocrinol 60(2):R39–R56CrossRef
Liu XS, Wu H, Ji X, Stelzer Y, Wu X, Czauderna S, Shu J, Dadon D, Young RA, Jaenisch R (2016) Editing DNA methylation in the mammalian genome. Cell 167(1):233–247CrossRef
Mackay DJG, Temple IK (2017) Human imprinting disorders: principles, practice, problems and progress. Eur J Med Genet 60(11):618–626CrossRef
Miska EA, Ferguson-Smith AC (2016) Transgenerational inheritance: models and mechanisms of non-DNA sequence-based inheritance. Science 354(6308):59–63CrossRef
Perera F, Herbstman J (2011) Prenatal environmental exposures, epigenetics, and disease. Reprod Toxicol 31:363–373CrossRef
Reik W (2007) Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development. Nature 447(7143):425–432CrossRef
Stover PJ, James WPT, Krook A, Garza C (2018) Emerging concepts on the role of epigenetics in the relationships between nutrition and health. J Intern Med 284(1):37–49CrossRef
Szyf M (2009) Dynamisches Epigenom als Vermittler zwischen Umwelt und Genom. Med Gen 21:7–13CrossRef
Szyf M (2016) The elusive role of 5’-hydroxymethylcytosine. Epigenomics 8(11):1539–1551CrossRef
Vidaki A, Kayser M (2017) From forensic epigenetics to forensic epigenomics: broadening DNA investigative intelligence. Genome Biol 18(1):238CrossRef
Zhang X, Ho S-M (2011) Epigenetics meets endocrinology. J Mol Endocrinol 46:R11–R32CrossRef