Verfasst von: Karl Oliver Kagan, Harald Abele und Christian F. Poets
Eine zeitgemäße Perinatalmedizin strebt eine möglichst umfassende präpartale Einschätzung der Schwangerschaft an, um werdenden Eltern bei fetalen Auffälligkeiten Entscheidungswege im Hinblick auf den weiteren Schwangerschaftsverlauf, den Zeitpunkt und Ort der Entbindung und das postpartale Management für Mutter und Kind zu ermöglichen. Bei den meisten Schwangeren, insbesondere bei besonderen Risikokonstellationen, steht aber die regelmäßige Überprüfung und Bestätigung der normalen Entwicklung des Feten im Mittelpunkt. Dazu sind moderne Screening-Ansätze zur Prädiktion von Komplikationen im späteren Verlauf der Schwangerschaft, Präventionsmöglichkeiten und eine verlässliche Diagnosestellung bei fetalen Auffälligkeiten unerlässlich. Daneben haben sich mit der Weiterentwicklung der pränatalen Medizin auch neue Behandlungskonzepte bei fetalen Erkrankungen ergeben. So gehört die intrauterine Koagulation der kommunizierenden Gefäße bei einem fetofetalen Transfusionssyndrom ebenso wie die thorakoamniale Shunt-Anlage bei einem Hydrothorax oder die endotrachiale Okklusion bei einer ausgeprägten Zwerchfellhernie heute zum Standard der pränatalen Versorgung.
Pränatale Beurteilung fetaler Entwicklungsstörungen und Einfluss auf die Perinatalmedizin
Eine zeitgemäße Perinatalmedizin strebt eine weitreichende präpartale Einschätzung der Schwangerschaft an, um werdenden Eltern bei fetalen Auffälligkeiten Entscheidungswege im Hinblick auf den weiteren Schwangerschaftsverlauf, den Zeitpunkt und Ort der Entbindung und das postpartale Management für Mutter und Kind zu ermöglichen. Bei den meisten Schwangeren, insbesondere bei besonderen Risikokonstellationen, steht aber die regelmäßige Überprüfung und Bestätigung der normalen Entwicklung des Feten im Mittelpunkt.
Wie keine andere Untersuchungsmethode ist dabei der Ultraschall das zentrale Element der Diagnostik. Durch die sich kontinuierlich verbessernde Gerätetechnik kann immer differenzierter und früher Einblick in die Physiologie und Pathophysiologie der Schwangerschaft genommen werden. Heute werden neben der Ultraschalldiagnostik auch weitere biochemische, biophysikalische und genetische Verfahren eingesetzt, um eine möglichst präzise Beurteilung der Schwangerschaft zu ermöglichen.
Verlässliche Diagnosen und moderne Screening-Ansätze, wie z. B. das Ersttrimester-Screening oder die zellfreie DNA-Analyse, haben zu einem Paradigmenwechsel in der Pränatalmedizin geführt. Heute stehen Prädiktion und Prävention von Komplikationen im Mittelpunkt. Dies lässt sich gut am Beispiel der Präeklampsie zeigen: Stand noch vor wenigen Jahren die Detektion der Erkrankung im Mittelpunkt, wird heute eine Risikoevaluation in der 13. Schwangerschaftswoche (SSW) durchgeführt, um im Risikokollektiv durch Acetylsalicylsäure das Auftreten der Präeklampsie zu vermeiden.
Daneben haben sich mit der Weiterentwicklung der pränatalen Diagnostik neue Beratungsmöglichkeiten ergeben. Moderne Pränatalmedizin – eingebettet in ein Perinatalzentrum – zeichnet sich heute dadurch aus, dass bei fetalen Fehlbildungen ein Team aus vor- und nachgeburtlichen Spezialisten zur Verfügung steht, die die werdenden Eltern gemeinsam beraten. Dies reicht von der intrauterinen Therapie bis zur postpartalen Akut- und Langzeitversorgung.
In der pränatalen Beratung liegt eine große Verantwortung gegenüber den werdenden Eltern und dem Ungeborenen, da heute die meisten Fehlbildungen pränatal erkannt werden können, nicht immer aber eine eindeutige Prognose möglich ist. Dieses Dilemma kann akzeptabel nur im interdisziplinären Beratungskonzept aufgelöst werden, welches den Mensch und die individuelle Ethik der Eltern und Beratenden in den Mittelpunkt zu stellen hat.
Sonografische Beurteilung einer normalen Schwangerschaft
In jeder Schwangerschaft sind 3 Ultraschalluntersuchungen in der 9.–12. SSW, in der 19.–22. SSW und in der 29.–32. SSW vorgesehen. Diese Untersuchungen sollen Komplikationen in der Schwangerschaft frühzeitig aufdecken und dienen dem Schutz von Mutter und Kind.
Erstes Ultraschallscreening nach Mutterschaftsrichtlinien
Im Rahmen der 1. Ultraschalluntersuchung werden, neben der Feststellung einer intakten, intrauterinen Schwangerschaft und einer ersten Beurteilung der Sonoanatomie, das Gestationsalter und damit der Entbindungstermin festgelegt. Dazu dient neben der anamnestisch erhobenen letzten Periode auch die Scheitel-Steiß-Länge, die die genaueste Ermittlung des Gestationsalters ermöglicht (Abb. 1). Diese ist von größter Bedeutung, um in Terminnähe eine übermäßige Terminüberschreitung oder eine Frühgeburt zu verhindern. Das Schwangerschaftsalter kann zu einem späteren Zeitpunkt nur noch mit deutlich höherer Unsicherheit bestimmt werden. Bei Mehrlingsschwangerschaften sollte die Chorionizität festgestellt werden. Das sog. Lambda-Zeichen, welches durch die angrenzenden Amnionhöhlen und das dazwischen befindliche Choriongewebe gebildet wird, weist auf dichoriale Mehrlinge hin. Das T-Zeichen, welches zum einen durch die Chorionplatte, zum anderen durch die beiden einander anliegenden Amnionhöhlen gebildet wird, spricht für eine monochoriale-diamniote Mehrlingsschwangerschaft.
Abb. 1
Scheitel-Steiß-Länge in der 13. SSW. Der gestrichelte Doppelpfeil gibt die Messung der Scheitel-Steiß-Länge an
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Zweites Ultraschallscreening nach Mutterschaftsrichtlinien
Die Ultraschalluntersuchung zwischen der 19. und 22. SSW zielt darauf, das fetale Wachstum zu beurteilen und Fehlbildungen zu erkennen. Die zeitgerechte Entwicklung wird anhand allgemein akzeptierter Körpermaße beurteilt (biparietaler Durchmesser, Kopfumfang, Abdomenumfang und Femurlänge). Durch den Einsatz hochauflösender Ultraschallsysteme einschließlich der farbkodierten Dopplersonografie können zu diesem Zeitpunkt mehr als 80 % aller Fehlbildungen erkannt werden. Dies hängt jedoch in erheblichem Maße von der Erfahrung des Untersuchers ab. Bei einer Untersuchung nach DEGUM II/III-Standard müssen deutlich mehr fetale Strukturen untersucht werden. Die Untersuchung nach Mutterschaftsrichtlinien fokussiert vor allem auf die Detektion von Neuralrohrdefekten und Herzfehlern, letztere vor allem mit einem auffälligen Vierkammerblick (Abb. 2).
Abb. 2
Normaler Kammerblick. Es sind der linke (LA) und rechte Vorhof (RA) sowie der linke (LV) und rechte Ventrikel (RV) zu sehen
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Neben der Beurteilung der fetalen Entwicklung werden auch die Plazenta und deren Position untersucht. Hierbei ist vor allem der Ausschluss einer Placenta praevia wichtig, da diese zu starken vaginalen Blutungen führen kann und eine vaginale Entbindung unmöglich macht. Zudem lässt sich durch die dopplersonografische Beurteilung des Flussprofils in den Aa. uterinae das Risiko für eine spätere Präeklampsie ermitteln.
Drittes Ultraschallscreening nach Mutterschaftsrichtlinien
Ziel der Ultraschalluntersuchung zwischen der 29. und 32. SSW ist im Besonderen die Erfassung einer intrauterinen Wachstumsretardierung. Wachstumsretardierte Feten stellen ein Hochrisikokollektiv dar und werden daher einer intensiven Überwachung einschließlich Dopplersonografie und Kardiotokografie zugeführt.
Ersttrimesterscreening
Neben diesen Ultraschalluntersuchungen, die durch die Mutterschaftsrichtlinien festgelegt sind, hat sich heute zusätzlich das Ersttrimesterscreening etabliert. Dieses wird zwischen der 12. und 14. SSW durchgeführt und erlaubt eine eingehende Risikostratifizierung der Schwangerschaft.
Dabei stehen Chromosomenstörungen, das Risiko für eine spätere Präeklampsie und Wachstumsretardierung sowie eine frühe feindiagnostische Beurteilung der Sonoanatomie im Mittelpunkt. Diese Untersuchung soll dazu beitragen, die weitere Betreuung der Schwangeren individuell auf deren Bedürfnisse, d. h. auf deren Risikoprofil anzupassen. So wird der weitere Fokus der Betreuung bei einem erhöhten Risiko für Präeklampsie auf der Prädiktion und Prävention dieser Erkrankung liegen. Sollten sich Fehlbildungen zeigen, ermöglicht die frühzeitige Diagnose eine weitere Abklärung des Befundes und die eingehende Beratung der werdenden Eltern ohne zeitlichen Druck.
Frühe Feindiagnostik
Bereits in der 13. SSW lassen sich etwa die Hälfte aller schweren fetalen Fehlbildungen erkennen. Auch hier ist die Detektionsrate erheblich von der Erfahrung des Untersuchers abhängig. Zur Steigerung der Detektionsrate wird der Einsatz von Surrogatparametern diskutiert. Diese sind einfacher darzustellen als die Fehlbildung selbst und sollen den Untersucher auf die mögliche Fehlbildung hinweisen. Diesbezüglich sind die erhöhte Nackentransparenz als Risikomarker für Herzfehler und syndromale Erkrankungen zu nennen, der Blutfluss im Ductus venosus und über der Trikuspidalklappe als Marker für Herzfehler, die auffällige Fossa posterior zur Detektion der Spina bifida und die Form der Maxilla als Hinweiszeichen auf eine Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte.
Beurteilung des Präeklampsie-Risikos
Das Risiko einer Präeklampsie im späteren Verlauf der Schwangerschaft kann mithilfe der Anamnese der Patientin, des Widerstandes in den Aa. uterinae, dem mütterlichen Blutdruck und den Serummarkern PlGF (phosphatidyl-inositol-glycan biosynthesis class F Protein) und PAPP-A (pregnancy-associated plasma Protein A) ermittelt werden. Die Detektionsrate für eine frühe Präeklampsie vor der 35. SSW liegt bei etwa 90 % bei einer Falsch-Positivrate von 10 %.
Bei einem erhöhten Risiko kann die tägliche Einnahme von 150 mg Acetylsalicylsäure sinnvoll sein. In einer prospektiv randomisierten Multizenterstudie konnte damit eine über 50-prozentige Reduktion der Präeklampsie erreicht werden.
Beurteilung des Aneuploidie-Risikos
Unbalancierte Chromosomenaberrationen werden bei ungefähr 4 von 1000 Neugeborenen gefunden. Die häufigsten, klinisch relevanten Chromosomenstörungen sind dabei die Trisomie 21, 18 und 13 sowie gonosomale Aneuploidien. Diese umfassen etwa drei Viertel aller Chromosomenstörungen. Aufgrund der Prävalenz und Ausprägung der Erkrankung fokussiert das antenatale Aneuploidiescreening primär auf die Trisomie 21. Bei dieser Chromosomenstörung stellt das mütterliche Alter den stärksten Risikofaktor dar. So steigt das Risiko einer Trisomie 21 von unter 1:1000 bei einer 20-jährigen auf etwa 1:300 bei einer 35-jährigen und 1:100 bei einer 40-jährigen Schwangeren an.
Vor Einführung des Ersttrimesterscreenings basierte das Screening auf Trisomie 21 primär auf dem mütterlichen Altersrisiko. Als Schwellenwert wurde das Risiko einer 35-Jährigen definiert. Schwangeren über 35 Jahren wurde eine Amniozentese angeboten, bei jüngeren Schwangeren erfolgte keine weitere Maßnahme. Dieses Verfahren hätte heute eine Detektionsrate von etwa 60 % bei einer Falsch-Positivrate von bis zu 25 %. Aufgrund der besseren Testgüte ist das „Alters-Screening“ daher zugunsten des Ersttrimesterscreenings verlassen worden.
Das Ersttrimesterscreening auf Chromosomenstörungen, insbesondere auf Trisomie 21, basiert auf der Kombination des Altersrisikos der Schwangeren, der fetalen Nackentransparenz und den Serummarkern freies beta-hCG (humanes Choriongonadotropin) und PAPP-A im mütterlichen Blut (Abb. 3 und 4). Durch dieses Verfahren lassen sich etwa 90 % der Feten mit Trisomie 21 erkennen, die Falsch-Positivrate liegt bei etwa 3–5 %. Durch den Einsatz zusätzlicher Ultraschallparameter wie dem fetalen Nasenbein oder dem Ductus venosus- und dem Trikuspidalklappenfluss lässt sich die Detektionsrate bis auf 95 % steigern.
Abb. 3
Normale Nackentransparenzdicke. Der Doppelpfeil markiert die Messung der Nackentransparenzdicke, die hier bei 2,4 mm und somit im Normalbereich liegt bei einer Scheitel-Steiß-Länge von 80 mm
Abb. 4
Erhöhte Nackentransparenzdicke bei einer fetalen Trisomie 21. Der Doppelpfeil markiert die Messung der Nackentransparenzdicke, die bei 3,9 mm und somit über der 99. Perzentile liegt. Zudem ist das Nasenbein nicht darstellbar (gelber Kreis)
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Heute gilt dieses Screeningverfahren als Goldstandard. Jedoch wird diese Methode zukünftig durch die Möglichkeiten der zellfreien fetalen DNA-Analyse aus dem mütterlichen Blut (auch NIPT, „non-invasive prenatal testing“ genannt) in Frage gestellt. Letztere stellt für den Untersucher nur eine Blutabnahme dar und ist somit deutlich unkomplizierter als das Ersttrimesterscreening. Durch die zellfreie DNA-Analyse werden mehr als 99 % aller Schwangerschaften mit Trisomie 21 erkannt bei einer Falsch-Positivrate von unter 0,1 %. Auch für die Trisomie 18 und 13 lässt sich dieses Verfahren anwenden. Das Screening auf andere Chromosomenstörungen, wie z. B. der Mikrodeletion 22q11.2 ist derzeit noch Gegenstand der Forschung.
Dennoch wird ein generelles Screening auf Chromosomenstörungen mittels zellfreier DNA bisher nicht empfohlen. Grund hierfür sind die Kosten des Testverfahrens, die Rate an nicht auswertbaren Untersuchungen, die etwa bei 2–3 % liegt und die Häufigkeit der Trisomie 21 im Vergleich zu anderen Fehlbildungen. Daher erscheint die Kombination beider Screening-Ansätze sinnvoll, bei der eine vorangehende Ultraschalluntersuchung mit einer zellfreien DNA-Analyse kombiniert wird. Bei einem Testversagen der zellfreien DNA-Analyse könnte bei diesem Screening-Modell auf das klassische Ersttrimesterscreening zurückgegriffen werden.
Auch die zellfreie DNA-Analyse ist nicht beweisend für eine Chromosomenstörung. So liegt der positive Vorhersagewert eines auffälligen zellfreien DNA-Tests für Trisomie 21 bei einer altersunabhängigen Prävalenz der Zielerkrankung von etwa 1:500 sowie einer Detektions- und Falsch-Positivrate von 99 % und 0,1 % bei etwa 66 %. Daher sollte ein auffälliges Ergebnis einer Screeninguntersuchung immer durch eine diagnostische Punktion abgeklärt werden.
Diagnostische Punktionen
Bei fetalen Fehlbildungen oder einem auffälligen Screeningtest für Chromosomenstörungen, sind weiterführende genetische Analysen indiziert, die eine diagnostische Punktion erforderlich machen. Voraussetzung hierfür ist die eingehende Beratung des Paares, bei der der Nutzen der diagnostischen Punktion für den weiteren Fortgang der Schwangerschaft geklärt werden muss.
Zu den gängigen diagnostischen Punktionen zählt die Fruchtwasserpunktion (Amniozentese) und die Chorionzottenbiopsie. In seltenen Fällen kann auch eine Nabelschnurpunktion sinnvoll sein. Bei der Amniozentese werden ab der 16. SW unter sonografischer Kontrolle von abdominal eine Nadel in die Fruchthöhle eingeführt und 10–15 ml Fruchtwasser entnommen. Der Eingriff dauert meist nur 1–2 min, das Fehlgeburtsrisiko liegt bei etwa 0,1 %. Bei der Chorionzottenbiopsie wird eine etwas dickere Nadel ebenfalls von abdominal in die Plazenta geschoben, um etwa 10–15 mg Chorionzottengewebe zu gewinnen. Der Eingriff kann ab der 11. SSW durchgeführt werden, wobei er meist einem auffälligen Ergebnis der Ersttrimesterscreeninguntersuchung folgt. Das Abortrisiko liegt beim transabdominalen Zugang bei etwa 0,2 %. Der transzervikale Zugang ist aufgrund des höheren Fehlgeburtsrisikos verlassen worden.
Bei einem erhöhten Risiko für eine Trisomie 21, 18 oder 13 wird in der Regel eine zytogenetische Analyse durchgeführt. Hierbei werden numerische Chromosomenstörungen und strukturelle Störungen mit einer Größe von über 5–10 Megabasenpaaren erkannt. Bei komplexeren Fehlbildungskonstellationen ist der zytogenetische Ansatz nicht ausreichend, um das gesamte Spektrum möglicher Chromosomenstörungen suffizient zu erfassen. In diesen Fällen werden molekulargenetische Untersuchungen wie die Mikro-Array-Analyse oder das „whole exome sequencing“ diskutiert, die eine Auswertetiefe bis hin zur einzelnen Basenpaarabfolge bieten. Diese weiterführenden Analyse-Methoden sind für die korrekte Prognoseeinschätzung und Beratung der werdenden Eltern von großer Bedeutung.
Diagnose und Management von Fehlbildungen in der Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft werden bei etwa 1 von 50 Feten Fehlbildungen gefunden. Der Diagnose folgen die weiterführende Abklärung des Befundes und die Beratung hinsichtlich der nachgeburtlichen Prognose.
Diese erfolgt interdisziplinär zusammen mit Pädiatern und weiteren Spezialisten, die in die nachgeburtliche Behandlung eingebunden sind. Den werdenden Eltern soll ein möglichst klares Bild der zu erwartenden Erkrankung des Kindes aufgezeigt werden. So können sich die Eltern auf die möglichen postpartalen Probleme einstellen oder sich bei entsprechendem Schweregrad auch gegen den Fortgang der Schwangerschaft entscheiden.
Von besonderer Bedeutung ist die vorgeburtliche Detektion von Herzfehlern sowie Bauchwand- und Neuralrohrdefekten, da diese im Vergleich zu anderen Fehlbildungen häufig vorkommen, und deren frühe Erfassung das peripartale Management direkt beeinflusst. Dabei wurde insbesondere für Herzfehler gezeigt, dass durch das pränatale Erkennen der Fehlbildung das postnatale Outcome verbessert werden kann. Heute stellt sich dabei zusätzlich die Frage nach der intrauterinen Therapie bei einzelnen Fehlbildungen. Im Weiteren wird exemplarisch auf Herzfehler und Neuralrohrdefekte eingegangen.
Kongenitale Herzfehler
Kongenitale Herzfehlbildungen werden bei ca. 8 von 1000 Lebendgeborenen und 25–150 von 1000 Aborten bzw. Totgeborenen gefunden. Die Häufigkeit von Chromosomenaberrationen bei angeborenen Herzfehlern liegt in postnatalen Studien bei 5–13 %. In pränatalen Studien liegt diese Rate (aus Selektionsgründen) bei ca. 30 %, die Häufigkeit von extrakardialen Fehlbildungen wird ebenfalls mit ca. 30 % angegeben.
Das Spektrum der pränatal diagnostizierten Herzfehler unterscheidet sich wesentlich von dem postnataler Diagnosen. Am häufigsten werden Herzfehler mit auffälligem Vierkammerblick, wie z. B. das hypoplastische Linksherzsyndrom und der atrioventrikuläre Septumdefekt erkannt (Abb. 5). Insgesamt werden mit Hilfe des Vierkammerblicks etwa 50 % und mit Darstellung der Ausflusstrakte und der großen Arterien bis zu 90 % der Herzfehler erkannt.
Abb. 5
Atrioventrikulärer Septumdefekt. Der Vierkammerblick zeigt eine gemeinsame atrioventrikuläre Klappe sowie einen Ventrikel- und einen Atriumseptumdefekt (gelber Kreis)
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Allerdings ist die vorgeburtliche Detektionsrate erheblich von der Erfahrung des Untersuchers abhängig. So lag die Detektionsrate in den Eurocat-Studienzentren deutlich unter den Raten in Expertenhand.
Die Diagnose erfolgt in der Regel im 2. Trimenon. Durch die pränatale Diagnose können die werdenden Eltern besser auf den nachgeburtlichen Verlauf vorbereitet werden. Zudem können weitere genetische Untersuchungen veranlasst werden. Die Entbindung soll in einem Perinatalzentrum mit entsprechender Expertise geplant werden, wodurch die weitere Diagnostik und Therapie, wie z. B. die Prostaglandin-Gabe bei ductusabhängigen Herzfehlern, besser und schneller koordiniert werden kann. Im Einzelfall, wie beispielsweise bei einer kritischen Aortenstenose, kann zum Erhalt des Ventrikels auch eine pränatale Intervention erwogen werden.
Neuralrohrdefekte
Neuralrohrdefekte umfassen Fehlbildungen, wie die Anenzephalie und die Spina bifida, und gehören mit einer Prävalenz von ca. 1/1000 zu den häufigsten schwerwiegenden Fehlbildungen. Durch die idealerweise bereits präkonzeptionell begonnene tägliche Substitution von Folsäure (400 ug/Tag) ließ sich die Prävalenz dieser Fehlbildung deutlich reduzieren.
Insbesondere die Anenzephalie (Abb. 6) kann bereits sicher am Ende des 1. Trimenons diagnostiziert werden. Die Spina bifida wird meistens im 2. Trimenon erkannt. Die indirekten Zeichen, wie z. B. die Verlagerung des Kleinhirns nach kaudal und deren konsekutive bananenartige Verformung (Bananen-Zeichen als Hinweis auf eine Arnold-Chiari-Malformation Typ II) oder die eingefallenen Schläfen (Zitronen-Zeichen) sind dabei wegweisend (Abb. 7 und 8). Die früher durchgeführte Bestimmung des α-Fetoproteins im Fruchtwasser oder im mütterlichen Serum ist durch die Ultraschalldiagnostik verdrängt worden.
Abb. 6
Anenzephalus. Die Fehlbildung ist in 3D dargestellt. Neben dem fehlenden Gehirn sind die prominenten Augen charakteristisch
Abb. 7
Arnold-Chiari-Malformation des Kleinhirns bei einer Spina bifida aperta. Das Kleinhirn hat die Form einer Banane (gelbe Pfeile), die für dieses ZNS-Zeichen namensgebend ist (banana sign)
Abb. 8
Lumbosakrale Spina bifida aperta. Dargestellt ist eine Meningomyelozele über 7 Segmente (gelbe Pfeile)
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Mit der vorgeburtlichen Diagnose des Neuralrohrdefektes kann sich die Schwangere eingehend über das Krankheitsbild informieren und über den Fortgang der Schwangerschaft entscheiden. Darüber hinaus können das peripartale Management in Hinblick auf Entbindungsklinik und -modus und die postpartale Versorgung optimiert werden. Zudem werden intrauterine Therapieansätze diskutiert, bei denen der Neuralrohrdefekt pränatal gedeckt wird.
Diagnose und Management von Infektionen in der Schwangerschaft
Für den Feten relevante antenatale Infektionen sind insbesondere die Zytomegalievirus- und Parvo-B19- sowie die Toxoplasmose-Infektion (Kap. „Pränatale Infektionen“).
Zytomegalievirus-Infektion (CMV-Infektion)
In Deutschland ist insbesondere die Primärinfektion mit CMV in der Schwangerschaft von großer Bedeutung. Etwa 50 % der Schwangeren sind seronegativ. Maternale Neuinfektionen in der Schwangerschaft werden in etwa 0,5 % der Fälle beobachtet. Die Rate kongenital infizierter Neugeborener liegt bei 0,2–1,5 %, etwa 0,1 % sind bei Geburt symptomatisch.
Die maternofetale Transmissionsrate ist vom Zeitpunkt der Infektion abhängig und steigt von 30 % im 1. Trimenon auf 70 % im 3. Trimenon an. Gleichzeitig sinkt die Häufigkeit nachgeburtlicher Entwicklungsstörungen, sodass insbesondere Infektionen im 1. Trimenon mit einem hohen Risiko einer Entwicklungsstörung vergesellschaftet sind. Vorgeburtlich ergibt sich der Verdacht auf eine fetale CMV-Infektion durch entsprechende sonografische Auffälligkeiten oder eine maternale Serokonversion. Typische sonografische Zeichen der Infektion werden in schwerwiegende ZNS-Zeichen, wie die Mikrozephalie (Abb. 9), nicht schwerwiegende ZNS-Zeichen, wie einzelne Verkalkungsherde, und sonstige nichtzerebrale Zeichen, wie die Wachstumsretardierung oder die Hepatosplenomegalie, unterteilt. Die Diagnose der fetalen Infektion wird durch Erregernachweis im Fruchtwasser gestellt.
Abb. 9
Mikrozephalie, Ventrikulomegalie (gelber Doppelpfeil) und Verkalkungen (gelbe Pfeile) aufgrund einer fetalen CMV-Infektion
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Die Prävention einer symptomatischen CMV-Infektion des Neugeborenen beruht vor allem auf der Vermeidung einer mütterlichen Infektion während der Schwangerschaft. Dies kann durch einfache Hygienemaßnahmen erreicht werden. Zur Prävention der Transmission wird die Gabe von Immunglobulinen diskutiert. Bei erfolgter Transmission kann eine fetale Therapie mit Valaciclovir erwogen werden.
Toxoplasmose-Infektion
Auch bei der pränatalen Toxoplasmose-Infektion steigt mit zunehmendem Gestationsalter die Transmissionsrate, während die Schwere der Erkrankung abnimmt. Die Trias aus Retinochorioiditis, Hydrozephalus und zerebralen Verkalkungen wird nur in etwa 1 % der Fälle beobachtet. Meist bleibt die Infektion asymptomatisch oder unspezifisch. In 65–95 % der Fälle wird in der Folgezeit eine Retinochorioiditis beobachtet. Die Therapie bei akuter Toxoplasmose-Infektion in der Schwangerschaft wird bis zur 16. SSW mit Spiramycin, danach mittels einer Kombinationstherapie von Pyrimethamin, Sulfadiazin und hoch dosierter Folsäure durchgeführt.
Parvo-B19-Infektion
Bei einer Parvovirus-B19-Infektion in der Schwangerschaft wird in 30–50 % der Fälle eine transplazentare Transmission beobachtet. Infolge einer Infektion von Präkursoren der roten Zelllinie in Knochenmark und Leber kann es bevorzugt im 2. Trimenon zu einer fetalen Anämie und in etwa 5 % der Fälle zu einem Hydrops fetalis sowie in etwa 3 % zu einem intrauterinen Fruchttod kommen. Da das Zeitintervall zwischen maternaler Infektion und fetalen Komplikationen bis zu 12 Wochen betragen kann, ist in diesem Zeitraum eine engmaschige sonografische und dopplersonografische Überwachung notwendig. Dabei ist besonders die Spitzengeschwindigkeit in der A. cerebri media wegweisend. Bei Verdacht auf eine fetale Anämie wird diese durch eine Nabelschnurpunktion gesichert und durch eine Transfusion mit einem speziellen fetalen Erythrozytenkonzentrat ausgeglichen.
Fetomaternale Inkompatibilitäten
Rhesusinkompatibilität
Mit der Einführung der Rhesusprophylaxe und der Möglichkeiten der pränatalen Diagnostik und Therapie ist der immunologische Hydrops fetalis infolge von Anti-D-Antikörpern selten geworden. Immunologisch-bedingte fetale Anämien können auch durch andere Antikörper, wie z. B. Anti-c oder Anti-Kell bedingt sein. Bei Vorliegen von Anti-D-Antikörpern sollte bei paternalem heterozygoten Anti-D-Status die Bestimmung der fetalen Blutgruppe erfolgen.
Diese wurde früher mittels Fruchtwasserpunktion bestimmt, heute wird dazu die zellfreie fetale DNA aus dem mütterlichen Blut ausgewertet.
Bei einem Anstieg des Titers über einen Antikörper- und laborspezifischen Schwellenwert (Anti-D meist 1:64) erfolgt die weitere fetale Überwachung bei einer potenziellen Risikokonstellation mittels dopplersonografischer Bestimmung der Flussgeschwindigkeit in der A. cerebri media (Abb. 10). Die ansteigende Flussgeschwindigkeit bei einer fetalen Anämie reflektiert vor allem die abnehmende Viskosität des fetalen Blutes. Bei einer Spitzengeschwindigkeit über dem 1,5-Fachen des gestationsalterspezifischen Medians sollten eine Nabelschnurpunktion und gegebenenfalls eine fetale Transfusion erfolgen. Diese müssen im Abstand von 2–3 Wochen wiederholt werden.
Abb. 10
Kranio-Thorako-Omphalopagus. Dargestellt sind die beiden Wirbelsäulen (gelbe Pfeile). Die beiden Feten sind vom Kopf bis zum Becken miteinander verwachsen. Zudem weisen beide Feten eine Anenzephalie auf
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Alloimmunthrombozytopenie
Bei der fetalen Alloimmunthrombozytopenie gelangen von der Mutter gebildete und gegen Thrombozyten gerichtete IgG-Antikörper (in 80 % Anti-HPA-1a-Alloantikörper) in den fetalen Kreislauf und führen zu einer Zerstörung der Thrombozyten des Kindes, sodass bereits intrauterin intrakranielle Blutungen auftreten können. Die Diagnose wird üblicherweise nach der Entdeckung einer unerwarteten neonatalen Thrombozytopenie gestellt. In nachfolgenden Schwangerschaften ist meist mit einer zunehmenden Problematik zu rechnen. Die Höhe des Titers korreliert dabei nicht mit der fetalen Thrombozytopenie. Therapeutisch wird die maternale Immunglobulin-Gabe empfohlen. Die intrauterine Thrombozytentransfusion ist angesichts der hohen Komplikationsrate weitgehend verlassen worden.
Mehrlinge
Die Rate an Mehrlingsgeburten liegt bei etwa 1–2 % und wird maßgeblich durch die Inanspruchnahme von reproduktionsmedizinischen Maßnahmen beeinflusst.
Ungefähr 2/3 der Zwillingsschwangerschaften sind dizygot und 1/3 monozygot. Während dizygote Mehrlinge immer eine eigene Plazenta und ein eigenes Amnion besitzen, also immer dichorial-diamniot sind, stellt sich dies bei monozygoten Mehrlingen entsprechend des Zeitpunktes ihrer Teilung unterschiedlich dar. Eine frühe embryonale Teilung innerhalb der ersten 3 Tage führt zu monozygoten Mehrlingen mit dichorial-diamnialen Plazenta-Eihaut-Verhältnissen. Eine embryonale Teilung innerhalb von 4–8 Tagen nach Befruchtung führt zu monochorial-diamnialem Status, während aus einer Teilung nach dem 8. Tag monochorial-monoamniale Verhältnisse resultieren, die sich allerdings nur in etwa 1 % der Fälle finden. Verbundene (sog. siamesische) Zwillinge entstehen durch eine embryonale Teilung nach dem 12. Tag (Abb. 10). Die Eihautverhältnisse lassen sich nur im 1. Trimenon zuverlässig bestimmen.
Die prä- und perinatalen Komplikationsraten sind bei monochorialen höher als bei dichorialen Mehrlingen, was größtenteils auf das fetofetale Transfusionssyndrom, die selektive Wachstumsretardierung und die Anämie-Polyzytämie-Sequenz zurückgeführt werden kann. Typische mütterliche Komplikationen von Mehrlingsschwangerschaften sind Anämie, Präeklampsie, vorzeitige Wehen und atonische Nachblutung.
Fetofetales oder Zwillingstransfusionssyndrom (FFTS)
Ursache des FFTS sind arteriovenöse Anastomosen auf der Oberfläche einer monochorialen – meist diamnioten – Plazenta, die die Gefäßbetten beider Feten verbinden. In etwa einem Drittel der Fälle wird eine Volumenverschiebung vom Donor zum Rezipienten über die Anastomosen beobachtet. Diese ist in 10–15 % der Fälle so ausgeprägt, dass eine vorgeburtliche Intervention erforderlich wird. Dabei ist der Donor durch die Hypovolämie, der Rezipient durch die Hypervolämie geprägt.
Klinisch äußert sich das FFTS, das typischerweise zwischen der 17. und 26. SSW auftritt, in einem zunehmenden und meist massiven Polyhydramnion aufgrund der Hypervolämie-bedingten Polyurie des Rezipienten. Der Rezipient selbst ist vor allem durch die zunehmende Herzinsuffizienz vital gefährdet. Die Urinausscheidung des Donors ist aufgrund der Hypovolämie sehr eingeschränkt, wodurch sich ein ausgeprägtes Oligo- bis Anhydramnion ausbildet. Dadurch kann der Donor durch die Amnionmembran an der Uteruswand oder der Plazenta fixiert erscheinen („stuck twin“). Je nach Ausprägung wird das FFTS in Quintero-Stadien I–V unterteilt, wobei das Stadium I durch das erhebliche Ungleichgewicht der Fruchtwassermengen (Oligo- und Polyhydramnion) und das Stadium V durch den Tod eines Zwillings definiert ist. Bei Versterben eines Geminus ist auch der überlebende Ko-Zwilling durch die mögliche akute Exsanguination in den verstorbenen Zwilling hinein gefährdet zu versterben oder eine neurologische Entwicklungsstörung zu erleiden.
Die kausale Therapie stellt die fetoskopische Laserkoagulation der Anastomosen dar, um eine weitere fetofetale Transfusion zu verhindern. Im Gegensatz dazu wirken wiederholte Entlastungspunktionen des Polyhydramnions des Rezipienten nur symptomatisch. Vergleichende Untersuchungen haben gegenüber wiederholter Amniodrainagen eine signifikant höhere Überlebensrate zumindest eines Zwillings und ein deutlich höheres Gestationsalter bei Geburt und Geburtsgewicht in der Gruppe der Laserkoagulation ergeben. Der fetoskopische Eingriff wird minimal-invasiv in Lokalanästhesie durchgeführt. Dabei werden die Anastomosen auf der Chorionplatte identifiziert und mittels Lasers koaguliert. In mehr als 80 % der Fälle überlebt zumindest ein Kind, in etwa 60 % der Fälle sogar beide Kinder. Die Entbindung erfolgt in der Regel um die 35. SSW, die Rate an signifikanten neurologischen Entwicklungsstörungen liegt bei etwa 10 %.
Intrauterine Wachstumsretardierung
Das Management der intrauterinen Wachstumsretardierung basiert zum einen auf dem Erkennen möglicher Ursachen (Plazentainsuffizienz, fetale Fehlbildungen, falscher Termin und konstitutionell) und zum anderen auf der adäquaten Betreuung der Schwangeren und der zeitgerechten Entbindung in einem Zentrum mit entsprechender Expertise.
Die Plazentainsuffizienz als zentrale Ursache der Wachstumsretardierung wird entsprechend des Gestationsalters beim Auftreten der Symptome in eine Frühform bis zur 34. SSW und eine Spätform unterteilt. Die Spätform ist deutlich schwieriger zu erkennen, wobei sich die Behandlung mit der Entbindung unkomplizierter gestaltet. Maßgeblichster Parameter zur Abgrenzung der späten Wachstumsretardierung von einem konstitutionell kleinen Kind ist die dopplersonografische Beurteilung der A. cerebri media.
Die frühe Wachstumsretardierung ist leichter zu erkennen. Ziel ist in diesem Fall die maximal mögliche Prolongation der Schwangerschaft. Relevante dopplersonografische Parameter sind vor allem der Widerstand in den Aa. umbilicales und der A. cerebri media. Selbst bei einer fetalen Zentralisation als Ausdruck einer fortgeschrittenen Plazentainsuffizienz ist eine weitere Prolongation der Schwangerschaft möglich. In diesen Fällen orientiert man sich an der Perfusion des Ductus venosus und an der Kurzzeitvariabilität des Kardiotokogramms.
Intrauterine und peripartale Therapie
Trotz der vielfältigen pränataldiagnostischen Möglichkeiten sind die intrauterinen Therapieansätze von fetalen Erkrankungen begrenzt. Jedoch kann allein durch die Detektion von Fehlbildungen und der konsekutiv optimierten peripartalen Betreuung eine Verbesserung der Versorgung von Kind und Mutter erreicht werden. Dazu gehören die Auswahl der Entbindungsklinik, die frühe postnatale Bestätigung der Diagnose und die Stabilisierung des Neugeborenen sowie die Planung der weiteren Therapie.
Besonders deutlich wird dies bei Erkrankungen, die mit einer Verlegung der oberen Atemwege einhergehen. Auch wenn für diese Art von Fehlbildungen, wie z. B. der Pierre-Robin-Sequenz oder einer tumorbedingten Verlegung der Atemwege meist keine intrauterinen Therapieansätze zur Verfügung stehen, ist die pränatale Diagnose von zentraler Bedeutung, um das peripartale Management zu koordinieren. Letzteres fokussiert auf eine postpartale Sicherung des pulmonalen Gasaustauschs, welche in letzter Konsequenz auch Verfahren wie die EXIT-Prozedur bedeuten. Dabei erfolgt nach Uterotomie und Entwicklung des Kindes die Erstversorgung durch die Neonatologen bei noch bestehender Versorgung über die Nabelschnur.
Eine medikamentöse Behandlung des Feten kann transplazentar oder direkt durch Injektion in die Nabelschnurvene erfolgen. Ein anschauliches Beispiel stellt die medikamentöse Behandlung mit Antiarrhythmika bei fetalen supraventrikulären Tachykardien dar. Hier kann ein adäquater Wirkspiegel beim Feten und die mütterliche orale Einnahme des Medikaments – beispielsweise Flecainid – erreicht werden. Bei mit Hydrops assoziierten Tachykardien kommt auch die direkte anti-arrhythmische Behandlung des Feten via Nabelschnurpunktion in Betracht.
Große Bedeutung hat die Nabelschnurpunktion auch bei der Behandlung der fetalen Anämie infolge einer Blutgruppeninkompatibilität oder einer Parvovirus-B19-Infektion. Durch die wiederholte Transfusion eines speziell aufbereiteten Erythrozytenkonzentrats mit einem Hämatokrit von 80 % kann die fetale Hämoglobinkonzentration durch regelmäßige intrauterine Transfusionen so angehoben werden, dass ein intrauterines Überleben mit gutem fetalen Outcome möglich wird.
Die intrauterine Anlage von vesikoamnialen Shunts erscheint bei ausgewählten Fällen mit Urethralobstruktion mit ansonsten infauster Prognose infolge Nierenschädigung und Lungenhypoplasie erfolgversprechend. Dasselbe gilt auch für einen Hydrothorax mit konsekutiver Lungenhypoplasie. Jedoch tragen diese Eingriffe ein erhöhtes Risiko für eine Katheterdislokation oder eine Amnioninfektion, die eine Früh- oder Fehlgeburt bedingen kann.
Die intrauterine Chirurgie fokussiert vor allem auf die Laserkoagulation kommunizierender Gefäße im Rahmen eines fetofetalen Transfusionssyndroms. Zusätzlich hat sich auch die intrauterine, endoskopische Trachealokklusion bei einer großen fetalen Zwerchfellhernie etabliert. Durch die passagere Applikation eines flüssigkeitsgefüllten Ballons in die Trachea kann die von der Lunge sezernierte Flüssigkeit nicht entweichen, sodass es zu einer Vergrößerung des Lungenvolumens kommt. Insbesondere bei infauster Prognose steigt die Chance auf eine postpartale Oxygenierbarkeit deutlich. Derzeit wird auch der intrauterine Verschluss der offenen Spina bifida diskutiert.
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