α₁-Antitrypsin

α₁-AT; α₁-Proteinaseinhibitor; α₁-PI; Pi

α₁-antitrypsin; alpha-1 proteinase inhibitor

α₁-Antitrypsin (α₁-AT) ist ein Serumglykoprotein, das zu den Serinproteinaseinhibitoren (Serpine; s. Proteinaseinhibitoren) gehört, und Trypsin, Chymotrypsin, Leukozyten- und Pankreaselastase (Elastase, pankreasspezifische) hemmt. α₁-AT übernimmt mehr als 80 % der Proteinaseinhibitoraktivität des Blutplasmas. Die Synthese wird vom Pi-Gen auf Chromosom 14q32.1 kontrolliert. Bisher wurden mehr als 75 genetische Varianten elektrophoretisch und/oder molekulargenetisch charakterisiert. Mangelzustände sind häufig (1:2000 bis 1:5000) und haben eine hohe Dunkelziffer.

α₁-AT besteht aus einer Polypeptidkette mit 3 Oligosaccharidketten. Neben einer ausgeprägten Faltblattstruktur existiert eine reaktive Peptidschleife, die einerseits das Molekül in einer metastabilen Konformation hält und andererseits als hemmendes Pseudosubstrat für die Serinproteinasen dient. Mutationen können die Faltblattstrukturen so verändern, dass die Einlagerung der reaktiven Peptidschleife in ein zweites α₁-AT-Molekül zu Dimerisierung und weiterhin zu Polymerisierung von α₁-AT im endoplasmatischen Retikulum führt, sodass nur 15 % der PiZZ-Variante sezerniert werden. Es handelt sich um eine Proteinfehlfaltungskrankheit (Proteinfaltung), die endoplasmatischen Retikulumstress (Endoplasmatischer Retikulumstress) und Proteotoxizität/Proteopathie in der Leberzelle zur Folge hat.

51 kDa.

Die Synthese erfolgt ganz überwiegend in Hepatozyten, zusätzlich auch in Alveolarmakrophagen, Monozyten und Granulozyten. Die tägliche Bildungsrate von 34 mg/kg KG wird bei einer Akute-Phase-Reaktion (bis 3-fach) und hohen Estrogenkonzentrationen (Ovulationshemmer, Schwangerschaft) gesteigert. Wichtig für Diagnostik und Klinik ist der ausgeprägte genetische Polymorphismus von α₁-AT. Substitution von Glutaminsäure durch Lysin in Position 342 (Z-Allel mit hohem isoelektrischen Punkt und einer Prävalenz von etwa 4 %) führt bei Homozygoten (PiZZ, Prävalenz 0,03 %) zu einer Verminderung der α₁-AT-Konzentration im Serum um 85–90 % gegenüber der nativen Variante PiMM. Die Substitution von Glutaminsäure durch Valin in Position 264 liegt der S(slow)-Variante zugrunde und bewirkt in homozygoter Form (PiSS) eine Verminderung der Serumkonzentration um 40 %. Klinisch bedeutsam wird diese Mutation durch Kombination mit der Z-Variante (PiSZ). Nullmutanten mit komplettem Fehlen von α₁-AT sind sehr selten, aber beeinflussen die Leber nicht. Pi Pittsburgh (Met 358 Arg) wirkt als Antithrombin (Tab. 1).

Die Konzentrationen im Serum und in der interstitiellen Flüssigkeit sind annähernd gleich. Die Halbwertszeit liegt zwischen 6 und 7 Tagen. Desialisierung (z. B. durch Bakterienneuraminidase) erhöht die Abbaurate und dadurch die Gefahr einer stärkeren Ausbreitung der Entzündung. Bei Darmentzündungen wird α₁-AT vermehrt in den Darm sezerniert. Aufgrund seiner Antiproteinasewirkung wird es nicht degradiert und kann im Stuhl bestimmt werden (α1-Proteinaseinhibitor-Clearance, fäkale).

α₁-AT wirkt vorwiegend auf epithelialen und serösen Oberflächen. Die von aktivierten Granulozyten freigesetzte Peroxidase und reaktive Sauerstoffspezies (Reaktive Sauerstoffspecies) hemmen α₁-AT, wodurch der Entzündungsherd proteolytisch verflüssigt wird. Am Rand des Herdes bleibt aber α₁-AT aktiv, hemmt Elastase und andere Proteinasen und reduziert Gewebsschädigungen besonders in der Lunge.

Bei α₁-AT-Mangel unter 35 % des Mittelwertes vom nativen Typ PiMM findet man Hinweise auf ein beginnendes Risiko von Lungenemphysem und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, die oft schon im 3. oder 4. Lebensjahrzehnt manifest werden (Tab. 1). Bei Rauchern sind Symptomatik und Mortalität verfrüht und erhöht, da Zigarettenrauch die Makrophagen stimuliert und die Inaktivierung von α₁-AT durch reaktive Sauerstoffspezies unter Bildung von Methioninsulfoxid im aktiven Zentrum (Position 358) verstärkt wird. Diese Zusammenhänge wurden bereits im Jahr 1963 als Laurell-Eriksson-Syndrom beschrieben. Die Krankheitsaktivität kann auch mit dem Biomarker Aa-Val360 der Fibrinogenspaltung geprüft werden. Etwa 35 % aller Lebererkrankungen (Icterus prolongatus, Hepatitis) in der Neonatalperiode sind durch einen α₁-AT-Mangel bedingt. Ungefähr 20 % der Patienten mit hereditärem α₁-AT-Mangel entwickeln nach dem 50. Lebensjahr eine Leberzirrhose und etwa ein Drittel davon ein Leberzellkarzinom. In den Hepatozyten können periportal PAS-positive Granula nachgewiesen werden.

Serum oder Heparinplasma für Konzentrationsmessungen, EDTA-Blut für PCR-Analytik, 24- oder 72-Stunden-Sammelstuhl für α₁-AT-Clearance bei exsudativer Enteropathie.

Stabilität im Serum bei 4–6 °C 5 Monate. Stuhl beim Sammeln bei 4 °C aufbewahren, danach sofort bestimmen.

g/L × 19,6 = μmol/L.

Referenzbereiche im Serum (nach CRM 470 Standard): 0,90–1,8 g/L (18–35 μmol/L).

<1 Monat: 1,24–3,48 g/L

1–6 Monate: 1,11–2,97 g/L

7 Monate–2 Jahre: 0,95–2,51 g/L

>2 Jahre: 1,10–2,80 g/L

Erhöhungen der α₁-AT-Konzentration sind ohne klinische Bedeutung, da zur Erkennung der Akute-Phase-Reaktion oder eines Tumorgeschehens besser geeignete Parameter zur Verfügung stehen. Falsch hohe Werte durch Überlagerung einer Akute-Phase-Reaktion lassen sich durch Mitbestimmung von CRP (C-reaktives Protein) und/oder Tumormarker ausschließen. Niedrige Konzentrationen können auch bei erhöhtem Katabolismus, nephrotischem Syndrom, Verbrennungen und akuter Pankreatitis auftreten. Deshalb ist die Phänotypisierung zur Aufdeckung von genetischen Varianten wie PiZZ, PiMZ, PiSZ oder PiSS wichtig.

Unerwartet frühzeitiges Auftreten eines Lungenemphysems und/oder einer chronisch-aktiven Hepatitis bzw. Leberzirrhose sollten immer an einen α₁-AT-Mangel denken lassen, besonders wenn die α₁-Globulinfraktion auf <1,5 % vermindert ist. In der Leberbiopsie kann das akkumulierte mutierte α₁-AT immunzytochemisch nachgewiesen werden. Wenn durch Phäno- und Genotypisierung der α₁-AT-Mangel als Z-, S- oder Nullvariante bestätigt wurde, verbleibt bei symptomatischen Emphysempatienten nur die Substitution von hochgereinigtem PiMM (60 mg/kg KG wöchentlich). Die Serumkonzentration von PiMM kann damit auf 0,3 g/L angehoben werden.