Grundlagen der pädiatrischen Uroonkologie

Die Daten des zentralen Kindertumorregisters in Mainz (Kaatsch et al.: Bericht des Kinderkrebsregisters 2017) weisen aus, dass in Deutschland jedes Jahr bei etwa 2200 Kindern und Jugendlichen im Alter bis zu 18 Jahren eine bösartige Erkrankung neu diagnostiziert wird. Die Wahrscheinlichkeit für ein neugeborenes Kind, innerhalb seiner ersten 15 Lebensjahre an einem Malignom zu erkranken, beträgt 0,2 %; mit anderen Worten: etwa jedes 470. Kind ist in diesem Zeitraum davon betroffen. Andererseits betreffen nur 1 % aller Krebserkrankungen überhaupt ein Kind oder einen Jugendlichen; es sind also im Vergleich zu Krebserkrankungen im Erwachsenenalter seltene Erkrankungen.

Die Verteilung der Tumorerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen ist anders als bei Erwachsenen: Leukämien und Lymphome machen knapp die Hälfte aller Diagnosen aus, Hirntumoren und embryonale solide Tumoren sind die zweitwichtigste Gruppe. Die Karzinome der inneren und äußeren Körperoberflächen, die bei Erwachsenen einen großen Teil der malignen Erkrankungen bilden, fehlen im Kindesalter so gut wie völlig und kommen bei Jugendlichen selten vor (Tab. 1).

Die Diagnostik sowohl der hämatologischen Systemerkrankungen wie auch der soliden Tumoren umfasst heute neben der Histologie bzw. Zytologie regelhaft zusätzliche histochemische, immunologische und molekulargenetische Parameter, die für das Verständnis der Tumorbiologie und für die genaue Beurteilung der Prognose immer wichtiger werden (Pochedly 1994).

Maligne Erkrankungen im Kindesalter haben im Allgemeinen eine sehr hohe Wachstumsgeschwindigkeit, die sich folgendermaßen erklären lässt: Nichtmaligne Zellen benötigen mitogene Wachstumssignale, um aus der Ruhephase in den Zellzyklus einzutreten. Solche Signale (lösliche Wachstumsfaktoren, Zell-Zell-Kontakte oder Zell-Matrix-Kontakte) steuern im gesunden Organismus Proliferation und Abbau (Apoptose) von Zellen und Geweben. Tumorzellen haben durch Mutation die Fähigkeit erworben, ihr Wachstum autonom, somit unabhängig von den physiologischen Wachstumssignalen, zu steuern. Sie steigern entweder die Proliferationsrate oder hemmen die Apoptoserate. Beides führt zu einer Anhäufung maligner Zellen. Maligne Erkrankungen des Kindesalters sind durch eine besonders hohe Proliferationsrate gekennzeichnet.

Das Metastasierungsverhalten korreliert ebenfalls mit der Teilungsgeschwindigkeit. Bei vielen Kindern besteht zum Diagnosezeitpunkt eine organüberschreitende regionale oder systemische Erkrankung. Andererseits korreliert auch die Chemosensibilität von Tumorzellen eng mit der hohen Proliferationsgeschwindigkeit bei vielen bösartigen Krankheiten im Kindesalter. Deshalb ist der Stellenwert der Chemotherapie im multimodalen Therapiekonzept mit Chirurgie und Strahlentherapie häufig höher als bei Krebskrankheiten von Erwachsenen. Dies bedeutet, dass beim soliden Tumor eines Kindes eine onkologisch-radikale Tumorresektion so gut wie niemals primär anzustreben ist (Tab. 2). Häufig kann die Operabilität nach histologischer Diagnosesicherung durch eine vorgeschaltete Chemotherapie (= neoadjuvantes Konzept) deutlich verbessert werden.

In Deutschland besteht der Standard der Behandlung eines malignen Tumors im Kindesalter in einer interdisziplinär geplanten Kombination aus Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, evtl. autologer oder allogener Hämatopoetischer Stammzelltransplantation sowie weiterer Therapiemodalitäten (Eggert et al. 2016). Richtlinien dieser Behandlung werden in kooperativen Therapieoptimierungsstudien deutschlandweit, europaweit oder teilweise sogar international, festgelegt (Abschn. 3). Auf der Basis der so gewonnenen Erfahrungen der letzten Jahrzehnte können mit diesen Konzepten heute 82 % der Kinder und Jugendlichen langfristig geheilt werden (Kaatsch 2017).

Die Überlebenswahrscheinlichkeiten für einzelne Tumorarten werden sowohl in den Studien als auch über das Kinderkrebsregister ständig überwacht (Tab. 3), dabei verhält sich die Rezidivwahrscheinlichkeit über die Zeit bei den einzelnen Krebsarten verschieden: Kinder mit hochmalignem Non-Hodgkin-Lymphom oder einem Keimzelltumor, die nach 18 Monaten rezidivfrei sind, können bereits dann als geheilt gelten; hingegen werden z. B. nach Neuroblastom selbst nach 5 Jahren noch vereinzelt Rezidive auftreten.

In den verschiedenen Organen bzw. Körperregionen treten bösartige Tumoren mit unterschiedlicher Häufigkeit auf. Diese Feststellung gilt auch für die primären bösartigen Organerkrankungen des Urogenitaltrakts bei Kindern, so dass unter Berücksichtigung der Gesamtinzidenz zwischen relativ häufigen und seltenen Tumorerkrankungen für jedes Organ zu unterscheiden ist (Tab. 4).

Prinzipiell erfolgt die Diagnostik in der pädiatrischen Onkologie nach den gleichen Prinzipien, die in der Onkologie bei Erwachsenen gelten. Die Initialdiagnostik sollte ausnahmslos in einer pädiatrisch-onkologischen Klinik erfolgen, denn eine kritische Auswahl der Untersuchungsverfahren und Interpretation ihrer Ergebnisse ist die Voraussetzung für eine korrekte Diagnose. Angesichts der oft raschen Wachstumskinetik der kindlichen Tumoren ist eine zügige Diagnostik indiziert. Generell erfolgt die onkologische Therapie bei Kindern multimodal und risikoadaptiert. Eine onkologische Primärtherapie außerhalb der etablierten Therapieoptimierungsstudien ist abzulehnen und gilt als ärztlicher Kunstfehler, da bereits geringfügige Abweichungen von den aktuellen Standards die erreichbaren günstigen Ergebnisse gefährden können. In diagnostisch oder therapeutisch unklaren Situationen sind die Referenzeinrichtungen und Studienzentralen zwingend miteinzubeziehen. Da die oft beachtlichen Behandlungserfolge bislang auf dieser Basis erreicht wurden, erfolgt auch der Einsatz neuerer Zytostatika oder molekular gezielter Medikamente in der Primärtherapie kindlicher Malignome ausschließlich im Rahmen klinischer Studienprotokolle.

Im Rahmen der GPOH (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie) sind in Deutschland seit über 40 Jahren kooperative Behandlungsprotokolle etabliert.

Sie werden von interdisziplinär strukturierten Studienkommissionen erstellt, in regelmäßigen Abständen überarbeitet und durch Fachgremien der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. und der Stiftung Deutsche Krebshilfe begutachtet. Mehr als 90 % aller neu erkrankten Kinder werden nach diesen Protokollen einheitlich untersucht, behandelt und zentral ausgewertet, sodass flächendeckend ein hoher Standard und eine freiwillige Qualitätskontrolle gewährleistet sind.

Die Therapieprotokolle sind risikoadaptiert geplant, um die Intensität der Chemo- und/oder Strahlentherapie dem individuellen Rückfallrisiko des Patienten anpassen zu können. In fast allen Protokollen wird der Stratifikation gegenüber der Randomisation die höhere Bedeutung beigemessen und der Therapiezweig mit dem besten Therapieergebnis der Vorläuferstudie unter Berücksichtigung der Risikofaktoren zur Standardtherapie der neuen Therapieoptimierungsstudie gewählt.

Dabei werden bei Patientengruppen mit hohen Heilungschancen Therapiereduktionen bzw. bei solchen mit ungünstiger Prognose Therapieintensivierungen vorgenommen. Auf diese Weise wird die jeweils als optimal eingeschätzte Therapie verabreicht; durch die Hinzufügung neuer Therapieelemente bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko wird gleichzeitig der Wissensstand erweitert. Die Ergebnisse dieser Therapieoptimierungsstudien sind im internationalen Vergleich ebenbürtig, in einzelnen Fällen auch führend.

Die risikoadaptierte Therapie innerhalb eines interdisziplinären, kooperativen Therapieprotokolls bietet dem einzelnen Patienten offensichtlich die bestmöglichen Heilungsaussichten, wie anhand der Behandlungsdaten für unterschiedliche Tumorerkrankungen unter Berücksichtigung der Spezialisierung des Behandlungszentrums sowie Teilnahme bzw. Nichtteilnahme an den Therapieprotokollen eindrucksvoll gezeigt worden ist (Murphy 1995).

Durch Implementierung der EU Clinical Trials Directive 2004 in nationales Recht wurden diese Therapieoptimierungsstudien denselben formalen Anforderungen unterworfen wie Studien der Pharmaindustrie mit neuen Wirksubstanzen. Wegen des damit verbundenen organisatorischen und finanziellen Aufwands war seit diesem Zeitpunkt ein Teil dieser Studien nicht mehr durchführbar und wurde in so genannte Registerstudien ohne Therapieweiterentwicklung überführt. Für die Qualitätsverbesserung ist das ein Rückschritt. Andererseits resultierte daraus ein Anreiz zur Angleichung der Behandlungsstrategien in Europa mit zunehmenden Zahlen an europaweit durchgeführten Studien (Vassal et al. 2016). Klinische Studien, in denen molekular gezielt wirkende Antitumorsubstanzen zu den bisherigen Therapieverfahren addiert werden oder diese ersetzen könnten, sind infolge der geringen Fallzahlen der geeigneten Patientensubgruppen ohnehin nur noch multinational denkbar (Pearson et al. 2017).

Da die überwiegende Zahl der Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters hochmaligner Natur sind, ist bei bestehendem Tumorverdacht möglichst frühzeitig in einem interdisziplinären Fachgespräch das diagnostische und therapeutische Programm abzustimmen. Kann aufgrund der Symptome und prätherapeutischen Befunde eine Organzugehörigkeit des vorhandenen Tumors erkannt und so eine Artdiagnose differenzialdiagnostisch erwogen werden, stehen die jeweiligen Studienzentralen zur Konsultation zur Verfügung (Tab. 5).

Informationen der GPOH (pädiatrisch-onkologische Fachgesellschaft) und zu Therapiestudien sind unter www.kinderkrebsinfo.de abrufbar.