DGIM Innere Medizin
Autoren
Werner-J. Mayet

Enteropathische Spondyloarthritis bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Die enteropathische Arthritis ist eine Spondyloarthritis, die bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) und anderen gastroenterologischen Erkrankungen wie z. B. dem Morbus Whipple und der glutensensitiven Enteropathie auftreten kann. Die Spondyloarthritis wird heute als eine Gruppe unterschiedlicher Erkrankungen mit ähnlichen klinischen Symptomen und einer gemeinsamen genetischen Prädisposition gesehen. Bei Patienten mit CED ist ein peripherer und ein axialer Gelenkbefall (Sakroiliitis mit oder ohne Spondylitis) möglich. Neben dem klinischen Befund im Rahmen der Grunderkrankung sowie endoskopisch/bioptischer Sicherung der CED steht die Bildgebung im Zentrum der Diagnostik. Die enge Kooperation von Rheumatologen und Gastroenterologen ist von Vorteil. Eine effektive immunsuppressive Therapie der CED führt auch zur Reduktion der Arthritiden vom Typ 1. Für die Typen 2 und 3 persistieren trotz suffizienter Therapie der CED die rheumatologischen Symptome häufig.

Definition und Klassifikation

Für den Begriff enteropathische Arthritis existiert derzeit keine strenge wissenschaftliche Definition. Die enteropathische Arthritis ist eine Spondyloarthritis, die bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) und anderen gastroenterologischen Erkrankungen wie z. B. dem Morbus Whipple und der glutensensitiven Enteropathie auftreten kann. Nach intestinaler Bypasschirurgie kann es ebenfalls zu diesem Krankheitsbild kommen. Die Assoziation von CED mit Gelenksymptomen ist schon länger bekannt. Bargen und Hench beschrieben in den Jahren 1929 und 1935 eine periphere Arthritis bei Patienten mit CED. Die Aktivität der Gelenksymptome präsentierte sich parallel zur Aktivität der CED. Im Jahre 1964 klassifizierte die American Rheumatism Association die mit CED assoziierte Arthritis als eine unabhängige klinische Form. Die endgültige Zurechnung der Enteroarthritis zur Gruppe der Spondyloarthritiden erfolgte durch Wright und Moll.
Die Spondyloarthritis wird heute als eine Gruppe unterschiedlicher Erkrankungen mit ähnlichen klinischen Symptomen und einer gemeinsamen genetischen Prädisposition gesehen. Von der European Spondyloarthropathy Study Group (ESSG) wurden 1991 Kriterien für die Einordnung von Patienten mit entzündlichen Gelenk- und Wirbelsäulenerkrankungen vorgestellt (Tab. 1). Die ESSG-Kriterien haben eine Sensitivität von 86 % und eine Spezifität von 87 %.
Tab. 1
ESSG-Kriterien zur Klassifikation der entzündlichen Wirbelsäulenerkrankungen
Entzündlicher Wirbelsäulenschmerz oder asymmetrische Synovitis (mit Bevorzugung der unteren Extremität und mindestens eines der folgenden Kriterien):
- Positive Familienanamnese bei Verwandten ersten Grades (ankylosierende Spondylitis oder reaktive Arthritis oder entzündliche Darmerkrankung oder Iritis oder Psoriasis)
- Psoriasis (zum Zeitpunkt der Arthritis oder in der Vergangenheit)
- Radiologisch oder endoskopisch nachgewiesener Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa
- Nicht auf Gonokokken beruhende Urethritis oder Zervizitis oder akute Durchfallerkrankung innerhalb eines Monats vor der Arthritis
- Zwischen links und rechts wechselnder Gesäßschmerz (zum Zeitpunkt der Arthritis oder in der Anamnese)
- Enthesitis (zum Zeitpunkt der Gelenkentzündung oder in der Vergangenheit)
- Radiologisch nachgewiesene Sakroiliitis (beidseitig mindestens zweiten Grades oder einseitig mindestens dritten Grades)
ESSG European Spondyloarthropathy Study Group

Pathophysiologie

Die Pathogenese der enteropathischen Spondyloarthritis ist noch nicht gänzlich geklärt. Das Auftreten von Gelenkentzündungen bei Patienten mit genetischer Prädisposition und bakteriellen Darminfektionen gibt deutliche Hinweise auf eine mögliche Wechselbeziehung der entzündlich-veränderten Darmmukosa und der Arthritis. In den 1980er-Jahren beschrieben mehrere Autoren, dass bei über zwei Drittel der Patienten mit einer Spondyloarthropathie histologische Entzündungszeichen in der Darmmukosa vorliegen, obwohl sie klinisch keine Zeichen einer CED zeigen.
Aktuell wird im Rahmen einer genetischen Prädisposition eine aberrante Migration intestinaler Lymphozyten aus der entzündlichen Darmmukosa in die Gelenke angenommen. Darmbakterien spielen dabei eine wichtige Rolle. Deren Interaktion mit dem mukosalen Immunsystem könnte über die Beeinflussung regulatorischer Zellen zu einer Modulation der immunologischen Toleranz gegenüber der Darmflora führen.
Von den genetischen Faktoren zeigt HLA-B27 die stärkste genetische Assoziation mit einer Spondyloarthropathie. Dies gilt besonders für die ankylosierende Spondyloarthritis. Die Bedeutung von HLA-B27 betreffend existieren unterschiedliche Theorien. HLA-B27-exprimierende Makrophagen können bakterielle Antigene präsentieren und CD4-positive T-Zellen aktivieren deren Migration vom Darm zum Gelenk, was in einer Arthritis resultiert. Weiter könnte die Homologie von bakteriellen Antigenen mit HLA-B27-Sequenzen über einen Mimikrymechanismus zu einer T-Zellaktivierung und Entzündung führen. Normalerweise bindet die peptidbeladene schwere Kette der HLA-Klasse I das Beta-2-Mikroglobulin im endoplasmatischen Retikulum. Im Rahmen des im Vergleich zu anderen HLA-Allelen langsameren Faltungsprozesses von HLA-B27 kann es jedoch zur Bildung falsch gefalteter Ketten kommen. Diese können unter bestimmten Bedingungen, wie z. B. viralen Infektionen, akkumulieren und u. a. das Protein BiP sowie NF-Kappa-B aktivieren. Beide sind an der Induktion einer Entzündung beteiligt. Die Ablagerung von Beta-2-Mikroglobulin im Synovialgewebe könnte dann die chronische Entzündung in Gang setzen.
Weitere mit der enteropathischen Spondyloarthropathie assoziierte HLA-Gene sind HLA-B35, HLA-B24 und HLA-DrB10103 bei peripherer Gelenkbeteiligung Typ 1 (s. u.) und HLA-B44 bei peripherer Gelenkbeteiligung Typ 2 (s. u.).
Polymorphismen im Rezeptor für Interleukin-23 (IL-23R) sind als gemeinsame genetische Prädisposition bei Spondyloarthropathien und CED häufig zu finden. Möglichweise könnten also Th17-Zellen eine zentrale Rolle in der gemeinsamen Pathogenese von Spondyloarthropathien und CED spielen, da IL-23 ein wichtiger Faktor der TH17-mediierten Entzündung ist.
Als eines der ersten Suszeptibilitätsgene für CED wurde CARD15 (NOD2) beschrieben. Bei Patienten mit Spondyloathropathie wurde nun auch eine Assoziation zwischen Trägern von CARD15-Varianten und der Entwicklung einer chronischen subklinischen Darmentzündung beschrieben (Laukens et al. 2005). Eine CARD15-mediierte und NF-Kappa-B-abhängige entzündliche Reaktion wird als ein zentraler pathogenetischer Gelenkprozess angesehen.
Über die genetische Prädisposition hinaus werden auch Umweltfaktoren unter pathogenetischen Gesichtspunkten diskutiert. Bakterielle Darminfekte durch Salmonella typhimurium, Shigella spp., Campylobacter jejuni und Yersinia enterocolitica können bei entsprechender Prädisposition zu Arthritiden führen. Bei Patienten mit reaktiver Arthritis nach Darminfektion konnten bakterielle Antigene in den Gelenken nachgewiesen werden.
Bakterien könnten intrazellulär in Makrophagen überlebend in Gelenke wandern und eine Arthritis induzieren. Proinflammatorische Zytokine (TNF, IL-23), DAMPs („damage-associated molecular pattern molecules“)- und PAMPs („pathogen-associated molecular pattern molecules“) verstärken die Entzündung.

Epidemiologie

Für das Auftreten beider Erkrankungen ist weltweit ein Nord-Süd-Gefälle bekannt. Die Inzidenz und Prävalenz in westlichen Ländern wird bei 6–15/100.000 Einwohner bzw. 50–200/100.000 Einwohner für den Morbus Crohn und 8–14/100.000 Einwohner bzw. 120–200/100.000 Einwohner für die Colitis ulcerosa angegeben. In der zweiten und dritten Lebensdekade ist ein Häufigkeitsgipfel zu verzeichnen, ebenso zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr. Der Morbus Crohn betrifft häufiger Frauen, die Colitis ulcerosa häufiger Männer.
Rheumatologische Symptome sind die häufigsten extraintestinalen Manifestationen bei CED-Patienten (17–39 %).
Der axiale Befall (Sakroiliitis mit oder ohne Spondylitis) zeigt sich bei 2–16 % der CED-Patienten (Morbus Crohn mehr als Colitis ulcerosa). Die Sakroiliitis hat eine Prävalenz von 12–20 %. Neuere Studien auf der Basis der ESSG-Kriterien für eine Spondyloarthritis beschreiben eine Prävalenz von 10–25 % für die Spondylitis und 30–36 % für eine Sakroiliitis. Die Prävalenz einer axialen Gelenkbeteiligung ist also höher als bisher angenommen.
Der periphere Gelenkbefall kommt in 0,4–34,6 % bei Patienten mit CED und häufiger bei Frauen vor (Morbus Crohn 20 %, Colitis ulcerosa 10 %). Die untere Extremität ist besonders betroffen.
Als Risikofaktoren für eine Arthritis bei CED gelten eine positive Familienanamnese für CED, eine aktive CED, Nikotinabusus, Zustand nach Appendektomie und das Auftreten eines Erythema nodosum oder Pyoderma gangraenosum.

Klinik

Bei Patienten mit CED ist ein peripherer und ein axialer Gelenkbefall (Sakroiliitis mit oder ohne Spondylitis) möglich. Andere extraintestinale Manifestationen sind beispielsweise eine Tendinitis, Enthesitis, Periostitis oder eine Daktylitis. Daktylitiden sind Schwellungen eines einzelnen Extremitätenstrahls („Wurstzehen“, „Wurstfinger“), die auch im Rahmen einer klassischen Spondylopathie oder Psoriasisarthritis gesehen werden. Die Enthesitis (Entzündung der Insertionsstellen von Sehnen, Gelenkkapseln oder Faszien) manifestiert sich häufig an der Plantaraponeurose und Achillessehne.
Achsenskelettbeteiligung
Die Achsenskelettbeteiligung kann alleine oder zusammen mit peripheren Arthritiden vorkommen. Der Übergang von der enteropathischen Arthritis zur ankylosierenden Spondylitis ist fließend. Typisch ist der entzündliche Rückenschmerz (siehe ASAS-Kriterien, Tab. 2), allerdings sind auch klinisch relativ symptomarme Verläufe mit positivem Befund in der Bildgebung möglich. Eine eindeutige Korrelation der Krankheitsaktivität von Darm und Achsenskelett besteht nicht. Der klinische Verlauf einer ankylosierenden Spondylitis bei CED ist ähnlich dem der klassischen Form ohne CED mit progressiver Ankylose der kleinen Wirbelgelenke und der Iliosakralgelenke.
Tab. 2
ASAS-Kriterien des entzündlichen Rückenschmerzes
- Beginn vor dem 40. Lebensjahr
- Schleichender Beginn
- Keine Besserung in der Ruhe
- Besserung nach Bewegung
ASAS Assessment in SpondyloArthritis international Society
Eine septische Arthritis ist eine seltene Komplikation im Rahmen eines Morbus Crohn (z. B. Iliosakralgelenk nach Ausbildung einer intraabdominalen Fistel).
Periphere Gelenkbeteiligung
Die periphere Gelenkbeteiligung tritt häufiger beim Morbus Crohn auf. Die periphere Arthritis kommt ohne Geschlechtsunterschied meist zwischen dem 25. und 45. Lebensjahr vor. Eine zeitliche Bindung an die Diagnose der CED ist nicht zwingend. Typisch ist der akute Beginn einer asymmetrischen Mon- oder Oligoarthritis besonders die großen Gelenke der unteren Extremität betreffend mit einem Maximum an Symptomen nach ca. 48 Stunden.
Von Ochgard et al. wurden zwei klinische Typen der peripheren Arthritis unterschieden (Ochgard et al. 1998):
  • Typ 1: pauciartikuläre Form (weniger als fünf Gelenke betroffen), die etwas häufiger vorkommt. Das Kniegelenk ist besonders beteiligt. Der Verlauf ist akut, nicht destruierend und selbstlimitierend (innerhalb von sechs Monaten zu 90 %). Die Klinik läuft meist parallel zur intestinalen Manifestation, sie kann ihr aber auch vorausgehen.
  • Typ 2: polyartikuläre Form (fünf oder mehr Gelenke bestroffen), die mehr als Polyarthritis der kleinen Fingergelenke abläuft. Die Symptome können unabhängig vom Verlauf der CED über Monate und Jahre anhalten. Ossäre Destruktionen treten selten auf.
Von Samle et al. wurde noch ein Typ 3 beschrieben, der Patienten mit kombinierter Beteiligung des Achsenskeletts und der Peripherie einschließt (Samle et al. 2001).

Diagnostik

Neben dem klinischen Befund im Rahmen der Grunderkrankung sowie endoskopisch/bioptischer Sicherung der CED steht die Bildgebung im Zentrum der Diagnostik.
Mittels konventioneller Röntgenaufnahmen können klassische Verläufe der rheumatoiden Arthritis differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden. Bei peripherer Gelenkbeteiligung werden charakteristischerweise keine Erosionen, Gelenkspaltverschmälerungen oder eine gelenknahe Osteoporose gefunden (sog. Kollateralphänomen bei der klassischen rheumatoiden Arthritis).
Die axiale Beteiligung mit Iliosakralarthritis kann mittels Magnetresonanztomographie (MRT) früh erkannt werden. Eine Besonderheit der axialen Beteiligung bei Patienten mit CED sind sklerotische und erosive Läsionen in benachbarten Wirbelkörpern oder eine aseptische Spondylodiszitis (Andersson Läsionen). Mittels MRT können diese Veränderungen bei der enteropathischen Spondyloarthritis früher als bei der klassischen ankylosierenden Spondylitis oder der Psoriasisarthritis nachgewiesen werden.

Differenzialdiagnostik

Ein spezieller Marker (z. B. Laborwert) zum Nachweis der enteropathischen Arthritis existiert nicht. Zunächst müssen daher im Rahmen einer Ausschlussdiagnostik andere rheumatische Erkrankungen (z. B. ankylosierende Spondylitis) abgegrenzt werden. Darüber hinaus dürfen postinfektiöse Arthritiden oder aktivierte Arthosen, die parallel mit einer CED ablaufen können, nicht übersehen werden. Bei Patienten mit einem Morbus Crohn muss vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie eine septische Monarthritis ausgeschlossen werden.

Therapie

Die enge Kooperation von Rheumatologen und Gastroenterologen ist von Vorteil.
Prinzipiell verhält sich die Aktivität der Typ-1-Arthritis kongruent zur Aktivität der CED, d. h., eine effektive immunsuppressive Therapie der CED führt auch zur Reduktion der Arthritiden. Für die Typen 2 und 3 gilt diese Beziehung nicht, trotz suffizienter Therapie der CED persistieren die rheumatologischen Symptome häufig.
Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR)
Neben lokalen Glukokortikosteroidinjektionen sind sie bei peripherer Arhritis und der Enthesitis oft rasch wirksam (Grad IV). Eine Beeinflussung der Krankheitsprogression ist jedoch im Gegensatz zur klassischen ankylosierenden Spondyloarthritis nicht möglich. Die Einsatzmöglichkeiten der NSAR sind jedoch dadurch eingeschränkt, dass sie zu einer Exazerbation der CED führen können. Der Einsatz sollte daher möglichst niedrigdosiert und zeitlich begrenzt erfolgen.
Sulfasalazin
Sulfasalazin wird häufig zur Therapie der CED eingesetzt. Milde periphere Arthritiden bei Morbus Crohn sind besonders gut beeinflussbar. Schwere Formen der Arthritis sind weniger gut kontrollierbar, dies gilt auch für die axiale Beteiligung.
Methotrexat, Azathioprin, Cyclosporin, Leflunomid
Diese Substanzen sind bei einigen Patienten mit peripherer Arthritis wirksam, jedoch deutlich weniger als bei der klassischen rheumatoiden Arthritis.
TNF-alpha-Blocker
Diese „Biologicals“ (z. B. Infliximab, Adalimumab) sind sowohl bei CED als auch bei peripherer und axialer Beteiligung wirksam. Dies gilt auch für sonst schwer kontrollierbare Verläufe. Patienten mit Morbus Crohn sprechen besonders gut an. Das „Biological“ Etanercept beeinflusst hingegen die CED nicht.

Verlauf und Prognose

Die Arthritis im Rahmen eines Morbus Crohn zeigt im Verlauf meist eine komplette Remission. Bei der Arthritis im Rahmen der Colitis ulcerosa ist im Verlauf von ein bis zwei Monaten eine Remission möglich. Die Gelenkentzündung ist selten länger als ein Jahr aktiv, wobei aber Rezidive vorkommen können.
Literatur
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