DGIM Innere Medizin
Autoren
Ralph Kettritz

Lupusnephritis

Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematosus entwickelt sich häufig eine klinisch evidente Lupusnephritis. Dabei finden sich Erythozyturie mit Akanthozyten und Erythrozytenzylindern, Proteinurie bis hin zum nephrotischen Syndrom, eine eingeschränkte glomeruläre Filtrationsrate und eine Hypertonie. Lupusnephritis kann nach den Kriterien der International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) von 2004 in sechs Klassen unterteilt werden. Die Diagnostik besteht u. a. aus Laboruntersuchungen, bildgebenden Verfahren und der Nierenbiopsie. Die Krankheitsaktivität sollte mit einem Aktivitätserfassungstest dokumentiert werden. Die aktive Lupusnephritis erfordert im Stadium III, IV und V eine immunosuppressive Induktionstherapie und eine deeskalierte Erhaltungstherapie. Patienten- und Nierenüberleben liegen unter immunsuppressiver Therapie bei etwa 90–95 % in 10 Jahren.

Definition

Der systemische Lupus erythematosus ist eine Autoimmunerkrankung mit vielfältigen Organmanifestationen und Laborkonstellationen. Etwa die Hälfte der Patienten entwickelt eine klinisch evidente Lupusnephritis.

Pathophysiologie

Die glomeruläre Ablagerung von Immunkomplexen mit Autoantikörpern gegen ds-DNA, Nukleosomen, Sm-Antigen und C1q spielt wahrscheinlich eine mechanistische Rolle bei der Entstehung der Lupusnephritis (Tsokos 2011). Diese Immunkomplexe aktivieren den klassischen Komplementweg, rekrutieren Leukozyten, induzieren Zytokingeneration und aktivieren Gerinnungsfaktoren. Neuere Befunde weisen auf die Rolle von „neutrophile extracellular traps“ (NETs) hin (Knight und Kaplan 2012). NETs werden von aktivierten neutrophilen Granulozyten freigesetzt und beinhalten DNA, Histone, Komplement – und bei Patienten mit Lupus erythematosus – verschiedene Autoantikörper. Experimentelle Befunde schlagen vor, dass NETs einen direkten endothelialen Schaden vermitteln und dendritischen Zellen Autoantigene präsentieren. Diese Prozesse münden in der Bildung von glomerulärer Matrix und der Proliferation verschiedener zellulärer Kompartimente bis hin zum Vollbild der proliferativen Lupusnephritis vom Immunkomplextyp.

Epidemiologie

Systemischer Lupus erythematosus hat eine Prävalenz von etwa 60/Mio. Einwohner und betrifft Frauen etwa zehnmal häufiger als Männer. Das Manifestationsalter ist gewöhnlich zwischen dem 15. und 40. Lebensjahr. Dunkelhäutige, Lateinamerikaner und Asiaten sind häufiger betroffen als Hellhäutige.

Klinik

Die Diagnose des systemischen Lupus erythematosus beruht auf dem Vorhandensein von vier von zwölf Kriterien der Amerikanischen Gesellschaft für Rheumatologie (ACR). Etwa die Hälfte der Patienten mit systemischem Lupus erythematosus entwickelt eine renale Manifestation. Dabei finden sich Erythozyturie mit Akanthozyten und Erythrozytenzylindern, Proteinurie bis hin zum nephrotischen Syndrom, eine eingeschränkte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und eine Hypertonie.
Eine Nierenbiopsie erlaubt die Zuordnung der histologischen Veränderungen entweder entsprechend der WHO-Klassifikation von 1995 oder der aktuelleren Klassifikation der International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) von 2004 (Tab. 1).
Tab. 1
Klassifikation der Lupusnephritis nach der International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) von 2004. Fokal bedeutet, dass <50 % der Glomerula betroffen sind, segmental (S) bedeutet <50 % und global (G) >50 % der Schlingen eines Glomerulus sind betroffen, A sind aktive, C chronische Läsionen
Klasse I
Minimale mesangiale Lupusnephritis
Klasse II
Mesangial-proliferative Lupusnephritis
Klasse III
Fokale Lupusnephritis mit A, A/C oder C
Klasse IV
Diffuse Lupusnephritis mit A, A/C oder C IV-S oder IV-G
Klasse V
Membranöse Lupusnephritis
Klasse VI
Fortgeschrittene sklerosierende Lupusnephritis
Einige Patienten entwickeln eine thrombotische Mikroangiopathie (TTP), häufig als Folge eines sekundären Antiphospholipidantikörper-Syndroms.

Diagnostik

Labortests
Blutbild, Kreatinin, Urinstix, Sedimentmikroskopie, Gesamteiweiß im Serum, Serumalbumin, Elektrophorese, Albumin-Kreatinin Ratio im Spontanurin, antinukleäre Antikörper (ANA), Antikörper gegen ds-DNA, Nukleosomen, Histone, extrahierbare nukleäre Antigene (SS-A, SS-B, U1RNP, Smith), Kardiolipin, β2-Glykoprotein I, Lupusantikoagulanz, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Komplement C1q, C3, C4, Coombs-Test, Haptoglobin, eventuell ADAMTS13-Aktivität.
Bildgebung
Röntgen-Thorax und Abdomensonographie.
Weiteres
Augenarzt, Organbiopsie (z. B. Niere). Die Krankheitsaktivität sollte mit einem der Aktivitätserfassungstests, wie dem „Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index“ (SLEDAI), dokumentiert werden.

Differenzialdiagnostik

Andere Systemerkrankungen mit Glomerulonephritismanifestation, wie ANCA-Vaskulitis, Goodpasture-Syndrom, kryoglobulinämische Vaskulitis, Purpura Schönlein-Henoch, Endokarditis mit Glomerulonephritis, primäres Antiphospholipidantikörper-Syndrom.

Therapie

Unabhängig von der Notwendigkeit, die extrarenalen Lupusmanifestationen zu behandeln, erfordert die aktive Lupusnephritis im Stadium III, IV und V (ISN-Klassifikation, Tab. 1) eine immunosuppressive Induktionstherapie und eine deeskalierte Erhaltungstherapie. Die Induktionstherapie umfasst Steroide (initial entweder 1 mg/kg KG/Tag oder hochdosiert mit 0,5–1 g/Tag für 3 Tage) kombiniert mit entweder Cyclophosphamid (z. B. 6 Infusionen mit jeweils 500 mg i.v. alle 2 Wochen) oder Mycophenolat-Mofetil (MMF, 2–3 g/Tag) (Appel et al. 2009; Houssiau et al. 2010). Die Erhaltungstherapie wird mit Azathioprin (2 mg/kg KG/Tag) oder alternativ mit MMF durchgeführt. ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor- (AT1R-)Blocker und eine Osteoporoseprophylaxe sollten zusätzlich verordnet werden.
Die Routineanwendung von Plasmaaustausch oder Rituximab kann bisher nicht empfohlen werden (Lewis et al. 1992; Merrill et al. 2010).

Verlauf und Prognose

Patienten- und Nierenüberleben liegen unter immunsuppressiver Therapie bei etwa 90–95 % in 10 Jahren. Rezidive nach Therapieende sind möglich. Therapiebedingte Infektionen und kardiovaskuläre Komplikationen stellen häufige Todesursachen dar.
Literatur
Appel GB, Contreras G, Dooley MA et al (2009) Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 20:1103–1112CrossRefPubMedCentralPubMed
Houssiau FA, Vasconcelos C, D'cruz D et al (2010) The 10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 69:61–64CrossRefPubMed
Knight JS, Kaplan MJ (2012) Lupus neutrophils: 'NET' gain in understanding lupus pathogenesis. Curr Opin Rheumatol 24:441–450CrossRefPubMed
Lewis EJ, Hunsicker LG, Lan SP et al (1992) A controlled trial of plasmapheresis therapy in severe lupus nephritis. The Lupus Nephritis Collaborative Study Group. N Engl J Med 326:1373–1379CrossRefPubMed
Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ et al (2010) Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 62:222–233CrossRefPubMed
Tsokos GC (2011) Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 365:2110–2121CrossRefPubMed