DGIM Innere Medizin
Autoren
Florian Lordick und Albrecht Hoffmeister

Ösophagustumoren

Raumforderungen der Speiseröhre sind häufiger malignen als benignen Ursprungs. Seltene Entitäten (z. B. Sarkome, gastrointestinale Stromatumore) nehmen nur 4 % der Ösophagusmalignome ein. Epitheliale Karzinome können ulzerierend oder exophytisch wachsen, erstere Form ist typisch für das Plattenepithelkarzinom, letztere mehr für das Adenokarzinom. Eine Multizentrizität des Tumorwachstums wird bei ca. 10 % der Plattenepithelkarzinome gefunden. Diese Multifokalität, z. T. kombiniert mit Neoplasien, ist beim Adenokarzinom auf das Segment der Barrett-Metaplasie beschränkt.

Definition

Raumforderungen der Speiseröhre sind häufiger malignen als benignen Ursprungs. Seltene Entitäten (z. B. Sarkome, gastrointestinale Stromatumore) nehmen nur 4 % der Ösophagusmalignome ein. Epitheliale Karzinome können ulzerierend oder exophytisch wachsen, erstere Form ist typisch für das Plattenepithelkarzinom, Letztere mehr für das Adenokarzinom. Eine Multizentrizität des Tumorwachstums wird bei ca. 10 % der Plattenepithelkarzinome gefunden. Diese Multifokalität, z. T. kombiniert mit Neoplasien, ist beim Adenokarzinom auf das Segment der Barrett-Metaplasie beschränkt.
Die Ösophaguskarzinome werden nach dem Tumor (T), Nodal (N) Metastasen (M) Katalog der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) kategorisiert (Tab. 1) In der 7. Ausgabe der TNM-Klassifikation, die seit Anfang 2010 zur Anwendung kommt, werden nun auch die Karzinome des ösophagogastralen Übergangs als Ösophaguskarzinome geführt. Häufig und frühzeitig besteht bei Ösophaguskarzinomen eine Lymphknotenmetastasierung. Das Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung nimmt einen entscheidenden Einfluss auf die Prognose der Patienten. Die Lymphknotenmetastatsierung korreliert mit dem T-Stadium: je tiefer der Tumor in die Ösophaguswand eindringt, desto häufiger sind Lymphknoten bereits von ausgewanderten Krebszellen befallen. Unter dem Aspekt der Prognoseverbesserung durch Früherkennung und der technischen Möglichkeiten der lokalen endoskopischen Therapie steht die Häufigkeit des Lymphknotenbefalls beim Frühkarzinom im Zentrum des Interesses. Entscheidend ist dabei eine Differenzierung zwischen Mukosa und Submukosa und deren jeweiligem Drittel nach der japanischen Klassifikation. Unter diesen Voraussetzungen zeigt ein Vergleich zwischen Plattenepithel- und Adenokarzinomen eine etwas höhere Rate infiltrierter Lymphknoten beim Submukosakarzinom. Mukosakarzinome beider Entitäten weisen praktisch nie einen Lymphknotenbefall auf. Der entscheidende Schritt für die Lymphknotenmetastasierung ist die Infiltration der Submukosa.
Tab. 1
TNM-Klassifikation der Ösophaguskarzinome. (Nach UICC in Sobin et al. 2009)
Primärtumor (T)
TX
Primärtumor nicht beurteilbar
T0
Kein beurteilbarer Primärtumor
Tis
Carcinoma in situ/High-grade Dysplasie
T1
Tumor infiltriert Lamina propria, Muscularis mucosae oder Submukosa
T1a
Tumor infiltriert Mukosa oder Lamina propria oder Muscularis mucosae
T1b
Tumor infiltriert Submukosa
T2
Tumor infiltriert Muscularis propria
T3
Tumor infiltriert Adventitia
T4
Tumor infiltriert Nachbarstrukturen
T4a
Tumor infiltriert Pleura, Perikard, oder Zwerchfell
T4b
Tumor infiltriert andere Nachbarstrukturen wie Aorta, Wirbelkörper, oder Trachea
Regionale Lymphknoten (N)
NX
Regionale Lymphknoten nicht beurteilbar
N0
Keine regionalen Lymphknotenmetastasen
N1
Metastasen in 1 oder 2 regionalen Lymphknoten
N2
Metastasen in 3 bis 6 regionalen Lymphknoten
N3
Metastasen in 7 oder mehr regionalen Lymphknoten
Fernmetastasen (M)
MX
Fernmetastasen nicht beurteilbar
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
Stadiengruppierung: Karzinome des Ösophagus und ösophagogastralen Übergangs
Stadium 0
Tis N0 M0
Stadium IA
T1 N0 M0
Stadium IB
T2 N0 M0
Stadium IIA
T3 N0 M0
Stadium IIB
T1, T2 N1 M0
Stadium IIIA
T4a N0 M0
T3 N1 Mo
T1, T2 N2 M0
Stadium IIIB
T3 N2 M0
Stadium IIIC
T4a N1, N2 M0
T4b jedes N M0
Jedes T N3 M0
Stadium IV
Jedes T, jedes N M1
Fernmetastasen treten bei distalen Ösophaguskarzinomen vorwiegend in der Leber und am Peritoneum und bei proximalen Karzinomen vermehrt in der Lunge auf.
Therapeutisch relevant ist der Bezug des Ösophagus zum Tracheobronchialsystem. Durch die enge Nachbarschaft im mittleren/oberen Mediastinum und zervikal kann bei Durchwachsen der Ösophaguswand eine Infiltration in Luftröhre oder Bronchien auftreten. Diese Gefahr besteht im unteren Mediastinum nicht. Daher werden nach dem Sitz des Primärtumors Karzinome mit bzw. ohne Bezug zum Tracheobronchialsystem unterschieden in:
  • suprabifurkale oder in Höhe der Bifurkation wachsende Karzinome
  • infrabifurkale Karzinome
Eine weitere wichtige Einteilung bezieht sich auf die Unterscheidung der distalen Adenokarzinome des Ösophagus von den Kardiakarzinomen und subkardialen Magenkarzinomen (Abb. 1). Typ-I-Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs sind ganz überwiegend Barrett-Karzinome und werden auch wie Ösophaguskarzinome operiert, während Typ-II- und -III-Karzinome in der Regel durch transhiatal erweiterte Gastrektomie mit distaler Ösophagusresektion behandelt werden.

Pathogenese

Hinsichtlich Ätiologie ist im Wesentlichen zwischen Plattenepithel- und Adenokarzinom des Ösophagus zu unterscheiden.
Entsprechend der normalen Epithelschicht können sich Plattenepithelkarzinome in allen Abschnitten der Speiseröhre entwickeln. Die Ursache liegt vorwiegend in exogenen Noxen, insbesondere Alkohol und Rauchen. In asiatischen Ländern spielt auch der gängige Verzehr nitrosaminhaltiger Nahrungsmittel eine große Rolle. Patienten mit Achalasie, Verätzungsstrikturen, Plummer-Vinson-Syndrom, Tylose und Vorbestrahlung im Hals-Thorax-Bereich haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus. Synchron oder metachron gehäuft auftretende weitere Tumoren finden sich vorwiegend im Hypopharynx, im Larynx oder in der Lunge, die in gleicher Weise den genannten Noxen ausgesetzt sind.
Adenokarzinome entwickeln sich fast ausschließlich in einer Zylinderepithelmetaplasie der distalen Speiseröhre, die als Folge einer chronischen gastroösophagealen Refluxkrankheit auftritt. Durch die Einwirkung von Säure und Gallenkomponenten des Refluates wird das ortsständige Plattenepithel zerstört und durch spezialisiertes Zylinderepithel vom intestinalen Typ ersetzt. Diese Zylinderepithelmetaplasie wird nach ihrem Erstbeschreiber (1953) Barrett-Ösophagus genannt und der sich darin entwickelnde Tumor Barrett-Karzinom. Patienten mit Barrett-Ösophagus haben ein bis zu 125-mal höheres Risiko, ein Adenokarzinom der Speiseröhre zu entwickeln als die Normalbevölkerung. Vorstufen des invasiven Karzinoms sind im Rahmen der malignen Degeneration geringgradige und hochgradige Dysplasien, die durch unterschiedliche Mutationen des Barrett-Epithels ausgelöst werden. Das Risiko für die Karzinomentwicklung ist bei einem langstreckigen Barrett-Ösophagus (<3 cm) höher als bei kurzer Ausdehnung der Zylinderepithelmetaplasie (<3 cm).

Epidemiologie

Das Ösophaguskarzinom hat in Europa eine Inzidenz von 4 bis 5 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr und steht in Deutschland an 9. Stelle der Krebstodesursachen beim Mann und an 15. Stelle bei der Frau. Die Inzidenz des Adenokarzinoms zeigte in den letzten 3 Jahrzehnten in westlichen Ländern einen exponentiellen Anstieg. Das Barrett-Karzinom war in dieser Zeit der Tumor mit der höchsten Zuwachsrate aller Malignome. Die Inzidenz des Plattenepithelkarzinoms ist dagegen insgesamt gleichbleibend, jedoch mit großen regionalen Unterschieden. Auch die Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs Typ II (Kardiakarzinom) und Typ III (subkardiales Magenkarzinom) zeigen eine Zunahme.
Männer sind bei beiden Tumorformen deutlich häufiger betroffen als Frauen: Adenokarzinom 9:1, Plattenepithelkarzinom 3:1. Patienten mit Plattenepithelkarzinom sind bei Diagnosestellung im Durchschnitt 6 Jahre jünger als die im Mittel 60 Jahre alten Barrett-Karzinomträger. Neben der Refluxanamnese sind kardiovaskuläre Erkrankungen und Adipositas charakteristisch für Patienten mit Adenokarzinom, während Patienten mit Plattenepithelkarzinom bei chronischem Nikotinabusus häufiger pulmonale Funktionsstörungen und durch Alkoholkonsum bedingte Lebererkrankungen aufweisen.

Klinik

Das Leitsymptom des Ösophaguskarzinoms ist die Dysphagie (Schwierigkeiten beim Schlucken von fester oder flüssiger Nahrung), seltener die Odynophagie (Schmerzen beim Schlucken). Bei den meisten Patienten treten eindeutige Schluckbeschwerden erst im fortgeschrittenen Tumorstadium auf; auch Frühkarzinome können jedoch dezente Dysphagie hervorrufen. Hämatemesis (Bluterbrechen), Heiserkeit durch Rekurrensparese, respiratorische Symptome durch ösophagotracheale Fisteln, Gewichtsverlust und zervikale Lymphknotenschwellungen stellen Spätsymptome dar. Vermehrtes Sodbrennen ist bei ca. 20 % der Patienten vorwiegend mit Barrett-Karzinom zu beobachten.
Trotz des meist richtungweisenden Symptoms der Dysphagie erfolgt die Diagnostik oft verzögert und die Therapie wird erst deutlich später begonnen, mit möglichen negativen Konsequenzen für die Prognose. Echte Frühkarzinome werden heute vorwiegend durch regelmäßige endoskopische Kontrolluntersuchungen bei bekanntem Barrett-Ösophagus diagnostiziert. T1-Plattenepithelkarzinome werden eher als Zufallsbefunde bei Endoskopie aus anderen Gründen entdeckt.

Diagnostik

Tumorsicherung

Eine effektive und zielgerichtete Diagnostik gliedert sich in die Tumorsicherung und in das Staging (Tab. 2). Die entscheidende Untersuchung für die Tumorsicherung ist die Endoskopie mit Biopsie (Abb. 2). Damit wird die Malignität bewiesen und die histologische Zuordnung geklärt. Gleichzeitig ergibt die Spiegelung wichtige Informationen zum Sitz, zur Ausdehnung und zur Wachstumsform des Tumors.
Tab. 2
Diagnostische Maßnahmen beim Ösophaguskarzinom: Basisdiagnostik und Zusatzuntersuchungen entsprechend den Resultaten der Basisdiagnostik
Untersuchung
Ziel/Erkennung von …
Basisdiagnostik
Endoskopie + Biopsie
Tumornachweis, Lokalisation, Ausdehnung, histologische Sicherung,
uT-Kategorie (uN nur bedingt)
Hochauflösendes Spiral-CT von Hals/Thorax, Abdomen
ggf. CT-gezielte Punktion
Fernmetastasen, cT4 durch Infiltration von Nachbarorganen, vergrößerte Lymphknoten, Pleuraerguss, Aszites
Erweiterte Diagnostik
Bronchoskopie + Biopsie
Infiltration von Trachea oder Hauptbronchien
Laparoskopie + Biopsie + laparoskopischer Ultraschall
Peritonealkarzinose, Lebermetastasen
Thorakoskopie
Pleurakarzinose, Lungenmetastasen
PET
Fernmetastasen (Cave: keine regelmäßige Kostenerstattung in Deutschland!)
Skelettszintigraphie
Gezielt bei Verdacht auf Skelettmetastasen
Endoskopische Mukosektomie
Frühkarzinom
Chromoendoskopie
Multifokalität
Das Staging dient als Grundlage für die Therapieentscheidung. Da Ösophaguskarzinome mit Fernmetastasen nicht kurativ behandelt werden können und in der Regel nicht operiert werden, kommt dem Ausschluss/Nachweis des M1-Stadiums (Organmetastasen) zentrale Bedeutung zu. Wichtigste Untersuchung für diese Fragestellung ist die Computertomographie (CT) von Hals/Thorax und Abdomen. Sie sollte höchste Qualität haben und als hochauflösendes Spiral-CT gefahren werden. Die Kernspintomographie bringt beim Ösophaguskarzinom keine besseren Ergebnisse. Die Sonographie von Abdomen ist als orientierende Untersuchung hilfreich, sie kann das CT jedoch nicht ersetzen. Ganzkörper-Positronen-Emissionstomographie (PET) weist ebenfalls mit hoher Sensitivität Fernmetastasen nach. Als Standard bei jedem Ösophaguskarzinom kann PET jedoch nicht angesehen werden. Die Skelettszintigraphie sollte speziellen Fragestellungen bei Verdacht auf Knochenmetastasen vorbehalten bleiben. Bei unklarem Aszites und Verdacht auf Peritonealkarzinose ist die Laparoskopie indiziert, mit der diese M1-Situation durch Biopsie sicher nachgewiesen werden kann.
Nach dem Ausschluss von Fernmetastasen steht die Kategorisierung des Primärtumors im Vordergrund, da das weitere Vorgehen von der cT-Kategorie abhängig ist (Abb. 3). Die beste Untersuchung ist dafür die Endosonographie, da die Wandschichten damit am sichersten differenziert werden können (Abb. 4). Die Genauigkeit für die Vorhersage der T-Klassifikation liegt bei ca. 85 %. Mit der Spiral-CT kann die Frage der Infiltration von angrenzenden Strukturen (cT4) gut beurteilt werden, während die Differenzierung niedriger T-Kategorien weniger verlässlich ist. Bei Verdacht auf Infiltration des Tracheobronchialsystems ist eine Bronchoskopie mit Biopsie indiziert. Der Nachweis des Tumoreinbruchs bedeutet Inoperabilität und im Weiteren palliative Behandlungsmaßnahmen.
In der Diagnostik der Frühkarzinome ist die Unterscheidung von Mukosa- oder Submukosainfiltration wichtig. Der erfahrene Endoskopiker kann oft eine Bewertung abgeben. Die endosonographische Differenzierung zwischen Mukosa und Submukosa ist auch mit Hochfrequenzultraschallköpfen unzuverlässig. Die endoskopische Mukosektomie als diagnostische Maßnahme erlaubt bei gut erhaltenem Resektionspräparat die genaueste Einschätzung der Infiltrationstiefe durch den Pathologen.
Die N-Kategorie ist weder durch Endosonographie noch durch CT sicher zu erfassen. Es besteht zwar eine gewisse Korrelation zwischen Lymphknotengröße und Befall, der Vorhersagewert mit der üblichen 1-cm-Grenze ist jedoch sehr gering.

Präoperative Risikoanalyse

Der Zwei-Höhleneingriff (Eröffnung des Thorax und Abdomens) bei Ösophagektomie stellt eine große Belastung dar, vor allem, weil viele Patienten durch Alkohol- und Nikotinabusus beim Plattenepithelkarzinom oder Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen beim Adenokarzinom funktionell eingeschränkt sind. Es gilt daher, Risiken präoperativ zu erkennen, die Defizite auszugleichen oder entsprechende Patienten von einer Operation auszuschließen. Für die Erfassung eines individuellen Risikoprofils hat sich die Analyse der wichtigsten Organfunktionen bewährt.
Insbesondere haben sich Leberzirrhose, insbesondere im Stadium Child Pugh B und C, florider Alkoholabusus mit drohendem Entzug, pulmonale Erkrankungen mit deutlicher Lungenfunktionseinschränkung und kardiale Funktionsstörungen bei koronarer Herzerkrankung als besondere Risikofaktoren erwiesen.

Differenzialdiagnostik

Maligne Tumore sind von benignen Ösophagustumoren abzugrenzen. Benigne Tumoren können in Form eines Lipoms, Fibroms, Myxoms, vaskulärem Gewebe und selten eines gut differenzierten Liposarkoms auftreten. Die Unterscheidung gelingt gelegentlich aufgrund des typischen Wachstumsmusters bereits endoskopisch/röntgenologisch. Entscheidend ist dann jedoch die histologische Untersuchung.
Bei den malignen Tumoren überwiegen die Karzinome und hier besonders die Adenokarzinome und Plattenepithelkarzinome. Seltenere maligne epitheliale Tumore sind Unterformen des Plattenepithelkarzinoms (basaloides Plattenepithelkarzinom und adenosquamöses Karzinom) und kleinzellige Karzinome. Daneben kommen selten maligne Tumore nichtepithelialen Ursprungs vor wie Leiomyosarkom, malignes Melanom, Rhabdomyosarkom, gastrointestinaler Stromatumor, Lymphom und sehr seltene andere Tumore. Entscheidend für die differentialdiagnostische Abgrenzung ist die Histologie.

Therapie

Kurative Therapie

Primäres Ziel der Behandlung des Ösophaguskarzinoms ist die vollständige Tumorentfernung mit möglichst geringem Risiko und die Verhinderung von Tumorrezidiven. Die Indikationsstellung richtet sich nach der präoperativen cTNM-Klassifikation des Tumors und dem Risikoprofil des Patienten.
Bei Mukosakarzinomen umschriebenen Ausmaßes von <2 cm und Ausschluss von Multifokalität ist unter entsprechenden Voraussetzungen sowohl beim Plattenepithelkarzinom als auch beim Adenokarzinom die endoskopische Resektion indiziert. Dieser Begriff wird heute verwendet anstatt „endoskopische Mukosektomie“, da auch Anteile der Submukosa entfernt werden.
Funktionell operable Patienten mit Submukosa- oder T2-Karzinom ohne Fernmetastasen werden primär einer radikalen Ösophagektomie zugeführt. Bei funktionell inoperablen Patienten sollte entsprechend der Ausprägung der Dysphagie zunächst die Indikation für einen Stent oder eine endoskopische thermische Ablation überprüft werden. Danach erfolgt in der Regel die definitive Radiochemotherapie außer bei entsprechenden Kontraindikationen wie Trachealinfiltration wegen der Gefahr einer ösophagotrachealen Fistel. Bei funktionell operablen Patienten mit T3- und resektablen T4-Adeno- und Plattenepithelkarzinomen wird zur Verbesserung der Ausgangssituation für eine R0-Resektion die neoadjuvante Radiochemotherapie oder Chemotherapie durchgeführt. Dieses Vorgehen erfordert nach der Induktionstherapie und vor der radikalen Operation ein Restaging, bei dem die zwischenzeitliche Entwicklung von Fernmetastasen ausgeschlossen werden muss.

Palliative Therapie

Bei Vorliegen von Fernmetastasen verbessert eine operative Therapie in der Regel nicht die Prognose des Patienten. In dieser Situation spielt die Verlängerung der Überlebenszeit bei bestmöglicher Symptomkontrolle, Erhalt der körperlichen Funktionen und Vermeidung unnötiger Therapienebenwirkungen eine entscheidende Rolle.
Trotz fehlender kontrollierter Studien gilt eine Platin-Fluoropyrimidin-basierte Kombinationschemotherapie als Standard in der Behandlung des metastasierten Ösophaguskarzinoms. Adenokarzinome des Ösophagus und des ösophagogastralen Übergangs werden in aller Regel mit denselben Protokollen wie Magenkarzinome behandelt. Für Platten- und Adenokarzinome tritt in jüngster Zeit die Erprobung zielgerichteter Ansätze auf der Basis tumorbiologischer Untersuchungen in den Vordergrund. Die Ergebnisse für HER2-überexprimierende Adenokarzinome des Ösophagus entsprechen im Wesentlichen den Daten beim Magenkarzinom. Durch Verwendung des gegen HER2 gerichteten monoklonalen Antikörpers Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie ließ sich in fortgeschrittenen Stadien eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erreichen.
Die Verbesserung der Schluckfunktion bei Dysphagie lässt sich durch endoskopisches Platzieren eines Stents erreichen (Abb. 5 und 6). Strahlentherapie kann ebenfalls bei Tumorstenosen, aber auch zur Behandlung tumorbedingter Schmerzen von großem Wert sein.
Ansonsten gelten die allgemein in der Onkologie üblichen Maßnahmen der Schmerz-, Ernährungs- und weiteren Supportivtherapie.

Verlauf und Prognose

Ösophaguskarzinome haben eine insgesamt kritische Prognose. Nur bei Entdeckung in frühen Tumorstadien (T1, N0, M0) liegen die Langzeitüberlebensraten über 90 %. In lokal fortgeschrittenen Tumorstadien ohne Fernmetastasierung sind trotz Chirurgie und vorgeschalteter neoadjuvanter Therapie die Rezidivquoten hoch und die Überlebenswahrscheinlichkeit nimmt mit fortschreitender T- und N-Kategorie auf unter 50 % ab. Bei Fernmetastasen ist ein Langzeitüberleben sehr unwahrscheinlich. Die statistisch mediane Überlebenszeit liegt bei etwa einem Jahr.
Literatur
Siewert JR, Hölscher AH, Becker K, Gössner W (1987) Cardia cancer: attempt at a therapeutically relevant classification. Chirurg 58(1):25–32PubMed
Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C (2009) UICC: TNM classification of malignant tumors. 7. Aufl. Wiley-Blackwell, Oxford