Management multiresistenter Erreger (MRE) in der Urologie
Verfasst von: Winfried Vahlensieck, Werner Fabry und Udo Dahl
Primär potente Antibiotika sind durch die Zunahme von Resistenzen nicht mehr zuverlässig effektiv. Dabei spricht man von multiresistenten Erregern (MRE), wenn Resistenzen gegenüber mehreren Antibiotikagruppen vorliegen. 30–50 % der MRE-Fälle werden exogen verursacht. Screening, Hygienemaßnahmen (auch bei der Tiermast), Isolierung, Dekontamination, gezielte Therapie symptomatischer Infektionen, Anschluss an regionale Hygiene-Netzwerke, Schulungen und Erfolgskontrollen stellen wirksame Maßnahmen zur Reduktion von MRE-Infektionen dar. Auf gesetzliche und regulatorische Vorschriften muss geachtet werden, wobei Hygienemängel oder eine Hygienehysterie zu vermeiden sind. Nur die konsequente Umsetzung von Maßnahmen in allen Bereichen des täglichen Lebens (Gesundheitswesen, alltägliche Umgebung, Tierzucht einschließlich der im Rahmen von Tierzucht kontaminierten Böden) senkt die MRE-Rate.
Der menschliche Organismus umfasst ca. 30 Billionen Zellen. Dabei ist jeder Mensch von etwa 38 Billionen Bakterienzellen neben Pilzen, Viren und Einzellern besiedelt (Sender et al. 2016). Zahlreiche Organe im Körper sind mit Bakterien besiedelt, die früher als steril galten. In der Harnblase eines Blasengesunden lassen sich zahlreiche Bakterien im Sinne einer residenten Flora identifizieren (Ackerman und Chai 2019; Hilt et al. 2014). Deshalb ist nicht das Erreichen von „Sterilität“ das ärztliche Ziel, sondern das Bekämpfen von Krankheiten auslösenden Mikroorganismen, die entweder von außen in den Körper gelangt sind oder sich als Teil der residenten Flora im falschen Körperbereich befinden. Seit der Entdeckung des Penicillins 1928 sind Antibiotika zu einem der wichtigsten Instrumente bei der Behandlung von Infektionskrankheiten geworden. Inzwischen sind diese potenten Medikamente jedoch durch die Zunahme von Resistenzen gegenüber Antibiotika nicht mehr zuverlässig effektiv. Multiresistenzen gegenüber Antibiotika hat es schon vor dem Auftreten von Menschen gegeben, problematisch ist ihr gehäuftes Auftreten im menschlichen Umfeld (Cheng et al. 2013; Hassoun-Kheir et al. 2020; Pawlowski et al. 2016; Zhang et al. 2020). Resistenzen können als Kollateralschäden nicht nur zu geringeren Erfolgsraten der kalkulierten antibiotischen Therapie bei schweren Infektionen, sondern auch zu primär nicht im Fokus liegenden Effekten wie der verringerten Erfolgsrate einer Chemotherapie durch ein geändertes Darmmikrobiom führen (Abdel-Rahman et al. 2020). Globale aktuelle Resistenzdaten lassen sich jeweils aus den Jahresberichten der ECDC ablesen (European Centre For Disease Prevention And Control 2019). In der Publikation zur jährlich stattfindenden GPIU-Studie (Global Prevalence Study on Infections in Urology) fanden sich für den Zeitraum von 2003–2010 Resistenzen von > 50 % bei Fluorchinolonen, 35–50 % bei Cephalosporinen und 50 % bei Penicillinen (Cek et al. 2014). Es gibt neben dieser Quelle zahlreiche Daten und Hinweise, dass auch in Deutschland die Problematik der Antibiotikaresistenz zunimmt. Bei Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus ist ein stabiler bis leicht rückläufiger Verlauf zu beobachten, während multiresistente gramnegative Bakterien sowie Vancomycin-resistente Enterokokken auf dem Vormarsch sind (Geffers und Gastmeier 2011; Layer et al. 2012). Dabei spricht man von multiresistenten Erregern (MRE), im angelsächsischen auch von pandrug resistant (PDR), multidrug resistant (MDR) oder extensively drug resistant (EDR, XDR) bacteria, wenn Resistenzen gegenüber praktisch allen bis auf max. 1–2 Antibiotika bzw. mehreren Antibiotikagruppen vorliegen (Pontikis et al. 2014).
Dabei handelt es sich um Methicillin- oder Oxacillin-resistente Staphylococcus-aureus (MRSA)-Stämme, wenn diese gegenüber Penicillinen nicht empfindlich sind. Neuerdings werden MRSA auch durch eine Resistenz gegen die Leitsubstanz Cefoxitin definiert. Eine Vancomycinresistenz von Enterokokken (VRE) erschwert deren Behandlung.
Aufgrund der Neuorientierung der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) des Robert Koch-Instituts werden gramnegative extended spectrum Beta-Laktamase-bildende Bakterien nicht mehr überwacht (ESBL; Beta-Laktamasen, die ein breites Spektrum von Beta-Laktamantibiotika wie vor allem Penicilline und Cephalosporine inaktivieren, meist plasmidkodiert sind und deren Bildung daher leicht auf andere Bakterien übertragbar ist). Stattdessen stehen jetzt bestimmte gramnegative Erreger (Enterobacterales, Acinetobacter-baumannii-Komplex und Pseudomonas aeruginosa) als 3-fach bzw. 4-fach multiresistente gramnegative Bakterien (3-MRGN bzw. 4-MRGN) im Focus. Die Resistenzen richten sich dabei gegen 3 oder 4 Gruppen aus der Reihe der Acylureidopenicilline (definiert als Resistenz gegen die Leitsubstanz Piperacillin), Cephalosporine (Leitsubstanz Cefotaxim und/oder Ceftazidim, bei Pseudomonas aeruginosa Ceftazidim und Cefepim), Carbapeneme (Leitsubstanz Imipenem und/oder Meropenem, bei Pseudomonas aeruginosa Imipenem und Meropenem) oder Fluorchinolone (Leitsubstanz Ciprofloxacin). Die natürliche Resistenz von Proteus spp., Morganella morganii, Providencia spp. und Serratia marcescens gegen Imipenem wird dabei nicht berücksichtigt. Der Nachweis einer Carbapenemase führt grundsätzlich zu einer Einstufung als 4-MRGN, auch wenn die Fluorchinolone noch sensibel sind (KRINKO 2019). Bei abwehrgeschwächten Patienten kann sich auch die in der Regel harmlose grampositive Hautbakterium-Species Staphylococcus epidermidis im Sinne der MRSE als problematisch erweisen, insbesondere bei katheterassoziierten Infektionen. Weitere multiresistente Bakterien und Pilze spielen in der Urologie keine große Rolle (KRINKO 2012, 2014).
Von „hospital aquired“ oder besser „health system aquired“MRE (h(a)-MRE) spricht man, wenn die multiresistenten Erreger im Bereich von Krankenhäusern, Rehabilitationskliniken, Arztpraxen oder anderen Einrichtungen des Gesundheitswesens auftreten. Dabei ist es schwierig, zu beurteilen, ob der Betroffene den Erreger aus einem anderen Bereich mitgebracht hat oder sich den Erreger erst in der Einrichtung des Gesundheitssystems zugezogen hat.
Abzugrenzen sind diese von „community aquired“ MRE (c(a)-MRE), die im häuslichen Alltag in der Küche, durch Mitbewohner und das Umgebungsmilieu übertragen werden können. Dazu gehören auch Orte wie Friseursalons, Nagelstudios oder Tätowierstudios.
Sektordefinierte MRE
h(a)-MRE
„hospital aquired“ – oder besser – „health system aquired“ MRE
im Gesundheitssystem erworbene MRE
c(a)-MRE
„community aquired“ MRE, d. h. „environment“ (Umfeld, Umgebung, Milieu) als Ursache: Haus-Mitbewohner, Küche, Toilette; Alten- oder Pflegeheime mit/ohne Beatmung, Nagelstudios, Tätowier- oder Piercingstudios, Friseursalons
l(a)-MRE
„livestock associated“ MRE: Nutztiere
l(a)-MRSA: 25–40 % Geflügel, >70 % Schweine, bis zu 86 % der Schweinehalter, 4–45 % der Veterinäre, 3–8 % der Schlachthofmitarbeiter
im Boden vorkommende MRE als Sonderform/Abgrenzung von l(a)-MRE (Postulat, das noch nicht etabliert ist).
Nächster Risikofaktor sind die MRE durch den exzessiven, vielfach zweckfremden Einsatz von Antibiotika in der industriellen Tiermast im Sinne der „livestock associated“ MRE (l(a)-MRE) (Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit, Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. 2016; Just 2013; Köck und Cuny 2020).
Auch wenn in Deutschland schon seit 1979 der permanente Einsatz von Antibiotika als Masthilfe verboten ist (bei schlachtreifen Schweinen dadurch ca. 5 % mehr Gewicht), wird aufgrund der industriellen Massentierhaltung bei einzelnen erkrankten Tieren der gesamte Bestand antibiotisch behandelt.
Darüber hinaus hat man auch MRE in im Bereich landwirtschaftlicher Zuchtbetriebe liegenden Böden nachgewiesen. Diese entstammten entweder direkt den Nutztierausscheidungen oder auch dem Gentransfer der von Nutztieren ausgeschiedenen MRE auf im Boden lebende Bakterien. Aber auch die Verschleppung von auf Müllkippen aufgenommenen MRE durch Möwenkot an Strände gehört in diese Kategorie. Hier könnte von „soil associated MRE“ (s(a)-MRE) gesprochen werden. Aktuell gehört dieser Bereich der MRE noch zu den l(a)-MRE. Problematisch ist, dass zwischen allen Arealen ein intensiver Austausch besteht, wie z. B. durch Krankentransporte aus dem allgemeinen Bereich in das Krankenhaus oder zurück bzw. durch kontaminiertes Nutztierfleisch, das in der Küche hygienisch nicht einwandfrei behandelt wird.
Formales und Rechtliches
Zahlreiche verbindliche und unterstützende Regelwerke bestimmen den Umgang mit MRE in der Urologie (siehe Tab. 1) (Just 2013)
ART (Kommission Antibiotika, Resistenz und Therapie des Robert-Koch-Instituts)
CDC (Centers for Disease Control and Prevention, USA)
ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control)
Standards, z. B. hausintern oder trägerintern festgelegte Standardvorgehensweisen (standard operating procedures, SOPs)
Exemplarisch sollen im Folgenden wichtige Empfehlungen der letzten Jahre beleuchtet werden.
Im Juli 2011 wurde das „Gesetz zur Änderung des Infektionsschutzgesetzes und weiterer Gesetze“ mit dem übergeordneten Ziel verabschiedet, die Verhütung und Bekämpfung von Krankenhausinfektionen und resistenten Krankheitserregern zu verbessern. Die darin enthaltenen Änderungen des Infektionsschutzgesetzes (IfSG) sind am 04.08.2011 in Kraft getreten.
Es besteht eine Meldepflicht ohne Nennung des Patientennamens an das Gesundheitsamt bei Häufung nosokomialer Infektionen, z. B. durch MRSA, spätestens innerhalb von 24 Stunden nach Erregeridentifizierung. Dies ist der Fall, wenn gleichzeitig 2 oder mehr Erkrankungen mit dem gleichen Erreger auftreten, bei denen ein epidemiologischer Zusammenhang wahrscheinlich ist oder vermutet wird (§ 6 (3) Infektionsschutzgesetz, IfSG (http://www.gapinfo.de/gesundheitsamt/alle/gesetz/seuche/ifsg/fund/p06a3.html)).
Es besteht eine Aufzeichnungspflicht für MRE durch Leiter von Krankenhäusern und ambulanten Operationszentren gemäß § 23 (1) IfSG (Bales und Schnitzler 2000; Bekanntmachung des Robert Koch-Instituts2013). Nach § 23 Abs. 4 Satz 2 IfSG haben die Leiter von Krankenhäusern und von Einrichtungen für ambulantes Operieren sicherzustellen, dass Daten zu Art und Umfang des Antibiotikaverbrauchs „fortlaufend in zusammengefasster Form aufgezeichnet, unter Berücksichtigung der lokalen Resistenzsituation bewertet und sachgerechte Schlussfolgerungen hinsichtlich des Einsatzes von Antibiotika gezogen werden und dass die erforderlichen Anpassungen des Antibiotika-Einsatzes dem Personal mitgeteilt und umgesetzt werden“ (http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/Antibiotikaresistenz/Antibiotikaresistenz_node.html).
Die Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) berichtete 2012 über Maßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit MRGN, die zusammenfassend in Tab. 2 aufgeführt sind (KRINKO 2012).
Tab. 2
Empfehlungen der KRINKO zum Umgang mit MRGN (KRINKO 2012)
KRINKO Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention, MRGN multiresistente gramnegative Stäbchenbakterien,
1Risikobereiche: nach individueller Risikoabwägung festlegen (insbesondere Intensivstationen, Neonatologie und hämatologisch-onkologische Stationen),
2gemeinsame Isolierung (Kohorten-Isolierung) nur für Patienten mit einem MRGN derselben Spezies und mit gleichem Resistenzmuster,
3 Risikopatienten: Patienten mit kürzlichem Kontakt zum Gesundheitssystem in Ländern mit endemischem Auftreten und Patienten, die zu 4-MRGN-positiven Patienten Kontakt hatten, d. h. im gleichen Zimmer gepflegt wurden.
2014 äußerte sich die KRINKO mit Empfehlungen zur Prävention und Kontrolle von MRSA in medizinischen und pflegerischen Einrichtungen (KRINKO 2014).
Übersicht zu den Empfehlungen der KRINKO (2014) beim Umgang mit MRSA
Screening
Isolierung
Lokale Dekontamination, Therapie nur bei Infektion
Personal als MRSA-Träger: keine Patientenkontakte bis Sanierung
Maßnahmenbündel:
Hände, Geschirr, Textilien, Stethoskop, Hautkontaktflächen etc. → Desinfizieren
Schulung Mitarbeiter/Besucher
Bei Abdeckung der lokalen Besiedlung Ausgang aus dem Patientenzimmer möglich
Die S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus befasst sich mit der sinnvollen Anwendung von Antibiotika. Ziele sind dabei, die mikrobiologische Diagnostik zu optimieren, MRE zu reduzieren und die Entwicklung von Expertenstandards (S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020).
Übersicht der S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus (2020)
Datenerhebung mindestens einmal pro Jahr: Erregerspektrum und -resistenzen, Antibiotikaverbrauch, patientenbezogene Verordnungsanalysen, Teilnahme an nationalen Surveillance-Systemen
Integration des ABS-Programms in das Qualitätsmanagement, Bestimmung geeigneter Struktur-/Prozess- und Ergebnisindikatoren
Elektronische Verfügbarkeit von Therapieleitlinien, Antibiotikaliste, ABS-Dokumente und Verordnungssystemen im Krankenhausinformationssystem
Umgehende Mitteilung auffälliger Resistenzen an das ABS-Team
Prozesse Verordnung
Lokale Therapieleitlinien, Antiinfektivaliste, Freigaberegelungen
ABS-Visiten
Fortbildung
Prozesse Therapieoptimierung
Therapieevaluation: Deeskalation auf Schmalspektrumantibiotikum, gezielte Therapie nach Testung, ggfs. Monitoring des Medikamentenspiegels, cave: Kontraindikationen!
Mikrobiologische Befundmitteilung: rasch, angepasst an lokale Situation, kommentiert
Anwendungsbeschränkungen
Mixing, kein Cycling
Leitlinien und Empfehlungen sind zunächst unverbindliche, abstrakte Regelwerke. Im Einzelfall muss die konkrete Situation des Patienten und der aktuelle Stand der Wissenschaft berücksichtigt werden, insbesondere, wenn Leitlinie und Empfehlungen veraltet sind.
Wichtig
Die Befolgung bzw. das Abweichen von Leitlinien haben nicht automatisch eine im juristischen Sinne haftungsbefreiende bzw. belastende Wirkung (Ulsenheimer 2006).
Probleme und Risikofaktoren
Eine Besiedelung von Haut oder Darm ist in der Regel nicht gefährlich, kann aber ein Keimreservoir für klinische Infektionen für den Patienten selbst oder, bei entsprechender Verbreitung, für andere Personen darstellen. MRE sind meist nicht virulenter als Nicht-MRE, jedoch sind die Therapiemöglichkeiten eingeschränkt und die initiale kalkulierte Therapie geht öfter ins Leere. Wichtig ist, eine Hygieneindolenz oder -hysterie zu vermeiden und die Grenzen der Prophylaxe, Eradikation und Therapie zu erkennen. MRE werden nur zu 30–50 % exogen übertragen, den Rest stellen im Patienten durch vorherige Besiedlung vorhandene Erreger dar. Die Vorgehensweise sollte abhängig von der Erregerlokalisation und -resistenz sowie der Übertragungswahrscheinlichkeit abgestimmt werden. Im Prinzip kommen Hygienemaßnahmen (Kap. „Infektionsschutz durch Hygiene in stationären und ambulanten urologischen Einrichtungen“), Isolierung, Dekontamination oder eine testgerechte Therapie bei symptomatischer Infektion in Betracht.
MRE stellen ein zunehmendes Problem in den Einrichtungen des Gesundheitswesens, aber auch im alltäglichen Zusammenleben sowie in der Tierzucht dar. Die Entwicklung der Antibiotikaresistenz hat zwei entscheidende Gründe:
das Vorhandensein von resistenten Erregern und übertragbaren Resistenzgenen,
den durch den Antibiotikaeinsatz zugunsten dieser resistenten Keime ausgeübten Selektionsdruck.
Risikofaktoren für das Auftreten von MRE (Daschner 2012; Dziekan et al. 2000; KRINKO 2014)
MRE-Infektionen/-Besiedlungen in der Anamnese, höheres Alter
Eintrag aus Ländern/Regionen mit erhöhter MRE-Rate (in Europa Italien, Griechenland; Südostasien) als Touristen oder Immigranten
Längere Krankenhausaufenthalte (> 3 Tage), vor allem in Einrichtungen mit gehäuftem MRE-Vorkommen in den letzten 12 Monaten
Chronische Pflegebedürftigkeit (z. B. Immobilität, Störungen bei der Nahrungsaufnahme/Schluckstörungen, Inkontinenz, Pflegestufe)
Dialyse und der Aufenthalt auf einer Intensivstation sind Faktoren, die die Empfänglichkeit für Infektionen mit MRE erhöhen. Bei Patienten, die intensivmedizinischer Behandlung bedürfen, sind vorbestehende Pflegebedürftigkeit, Beatmungspflichtigkeit, MRSA-Kolonisation und/oder -Infektion in der Anamnese, Schluckprobleme und Wunden zusätzliche Risikofaktoren für eine Infektion mit MRE. Penetrierende Fremdkörper (besonders zentrale Gefäßkatheter, getunnelte Kathetersysteme, Shunts, Ports und eine PEG) sind weitere Risikofaktoren für MRE.
Ein MRE-Besiedlungsrisiko besteht insbesondere bei Personen mit direktem Kontakt zu MRE-Besiedelten (Bauer, Veterinäre, Patient oder Personal in Krankenhäusern und anderen Gesundheitseinrichtungen). (Daschner 2012; Dziekan et al. 2000; Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention 2014) Eine Darmbesiedelung mit MRE lässt sich aktuell nicht sanieren.
Eine verminderte Phagozytenfunktion, wie bei Diabetikern, Alkoholikern und dialysepflichtigen Patienten, erhöht die Disposition für Infektionen mit MRE. Eine Granulozytopenie muss als weiterer Risikofaktor berücksichtigt werden. Daneben stellen Hautverletzungen sowie invasive Eingriffe und Operationen, besonders in den Bereichen Gefäß-, Kardio- und Knochenchirurgie wichtige Eintrittspforten für MRE dar. (Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) 2012; Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention 2014; S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020)
Cave
Vielfach erfolgt heute eine unkritische, oft fehlerhafte Antibiotika-Verordnung (fehlende Indikation, unzureichende Dauer und Dosierung der Behandlung) in der Humanmedizin.
Zahlreiche wissenschaftliche Studien belegen, dass diese Problematik in ihrer Dimension und Bedeutung für die Resistenzentstehung und -verbreitung ausgesprochen ernst genommen werden muss und keinesfalls unterschätzt werden darf. (Just 2013; S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020)
Epidemiologie
Weltweit sterben jährlich 700.000 Menschen durch multiresistente Erreger. Diese Zahl kann bis 2050 auf 10 Millionen (davon 2,4 Millionen in hoch entwickelten Ländern) ansteigen, wenn keine geeigneten Gegenmaßnahmen ergriffen werden (Interagency Coordination Group 2019). Nach Einschätzung der Europäischen Gesundheitsbehörde (ECDC) stellen MRE die bedeutendste Krankheitsbedrohung Europas dar. Während in den letzten Jahren vor allem grampositive Infektionserreger wie MRSA und VRE im Vordergrund des Interesses standen, rücken jetzt auch zunehmen Kontaminationen und Infektione durch MRGN in den Fokus, welche neben anderen Antibiotikagruppen auch gegen alle Beta-Laktamantibiotika resistent sind. (Geffers und Gastmeier 2011)
Jährlich erkranken in Europa ca. 3 Mio. Menschen an Infektionen mit MRE, dabei kommt es zu geschätzten 50.000 Todesfällen (Just 2013). 2012 berichtete Daschner über 3,5 % Infektionen mit MRE auf Allgemeinstationen und 15 % auf Intensivstationen (Daschner 2012).
In der HAUTI-Studie hatten 9,4 % (1866/19.756) der stationären urologischen Patienten eine im Krankenhaus erworbene Urogenitalinfektion oder eine bakterielle Harntraktbesiedlung. Durch die häufigen Operationen bei Männern in der Urologie lag die Rate betroffener Männer bei 70,4 %. Der Altersdurchschnitt betrug 60 Jahre. Eine asymptomatische Bakteriurie (27 %) oder eine Zystitis (26 %) waren dabei die häufigsten Entitäten. E. coli war der dominierende Erreger mit 40 %. Am häufigsten eingesetzt wurden Fluorchinolone (27 %), Cephalosporine (23 %), Aminoglykoside (14 %) und Penicilline (14 %) (Cek et al. 2014).
Diagnostik
Wichtig für die Diagnostik von MRE ist insbesondere die bevorzugte Lokalisation des Erregers.
Geeignete Screeningmaßnahmen sind neben der Urindiagnostik Abstriche der Nasenvorhöfe und des Rachens, der Perinealregion, der Leisten und von Wunden oder Verbrennungsarealen sowie von Katheter- und/oder Drainageaustrittstellen. Eine routinemäßige Untersuchung aller Patienten oder des Personals ist (noch) nicht notwendig. Ein routinemäßiges MRE-Screening bei allen Aufnahmepatienten im Krankenhaus wird zurzeit noch kontrovers diskutiert.
MRSA
MRSA-Stämme produzieren das veränderte Penicillinbindungsprotein PBP 2a mit niedriger Antibiotikaaffinität. Bei homogener Resistenz sind alle Bakterien betroffen, bei heterogener Resistenz nur 1 von 104 bis 108 Zellen, was die Diagnostik erschweren kann. Seltene weitere Resistenzmechanismen bei sog. borderline oxacillin resistenten S. aureus-Stämmen (BORSA) sind die Überproduktion von Beta-Laktamasen sowie die Modifizierung oder Überproduktion vorhandener PBPs. Früher konnte bei MRSA-Stämmen von einer Resistenz gegen alle Beta-Laktam-Antibiotika ausgegangen werden. Inzwischen stehen aber die Cephalosporine Ceftarolin und Ceftobiprol als Therapieoptionen zur Verfügung. Die Resistenz von S. aureus gegen Methicillin bzw. Oxacillin ist häufig mit einer Resistenz gegen viele weitere Antibiotikagruppen wie Aminoglykoside, Makrolide oder Fluorchinolone verbunden. Daher stammt die oft verwendete falsche Interpretation multiresistenter S. aureus für die Abkürzung MRSA. Neuerdings sind in seltenen Einzelfällen sogar MRSA-Stämme isoliert worden, die resistent auf die Glykopeptide Vancomycin und Teicoplanin reagieren (VRSA bzw. GRSA), bedingt durch die Übertragung von Resistenzgenen von Enterokokken. Unter anderem steht für solche Fälle das Antibiotikum Linezolid zur Verfügung. Das Vestibulum nasi ist der permanente Hauptstandort für die Besiedelung mit MRSA, von dem aus andere Körperregionen weiter besiedelt werden können.
Bevorzugte MRSA-Infektionsquellen
Nasen-Rachenraum von infizierten bzw. kolonisierten Patienten
Die Verbreitung erfolgt vorrangig über die Hände des medizinischen Personals. Hierbei können auch nicht infizierte Personen als MRSA-Träger über Jahre andere Personen, wie z. B. Personal oder Patienten kolonisieren und infizieren. Die Verbreitung der Erreger kann dabei auch durch Verlegung innerhalb einer Klinik erfolgen. Früher wurden wenige charakteristische Stämme überregional vor allem durch die Verlegung MRSA-besiedelter Patienten zwischen Krankenanstalten oder in eine andere Einrichtung wie Reha-Klinik und Pflegeheim ausgebreitet (hospital aquired MRSA, hMRSA). Inzwischen findet man aber auch eine zunehmende Verbreitung von Stämmen ohne Bezug zu Aufenthalten in Krankenanstalten (community aquired MRSA, cMRSA), was die Relevanz von MRSA in der Praxis des niedergelassenen Arztes betont. Diese Stämme haben oft eine gesteigerte Virulenz gegenüber hMRSA. Charakteristisch ist für diese Stämme oft auch eine Resistenz gegen Fusidinsäure.
MRE sind in der Regel nicht virulenter als ihre nicht multiresistenten Verwandten. Jedoch erschweren sie durch ihre Antibiotikaresistenzen die erfolgreiche und insbesondere die empirische, kalkulierte Therapie von Patienten und führen so zu mehr Komplikationen und Todesfällen. Die Therapie wird außerdem durch z. T. schlechte Gewebe- und Uringängigkeit sowie Toxizität der noch einsetzbaren Reserveantibiotika, wie z. B. Linezolid, Fosfomycin und Vancomycin erschwert. Ansonsten gelten die gleichen Therapiegrundsätze wie bei einfacher Zystitis oder Pyelonephritis (Kap. „Infektionen der Niere und Harnleiter, Uro-TBC“ und Kap. „Blasen- und Harnröhreninfektionen“) (Marchaim et al. 2010).
Die Sanierung einzelner Patienten ist bei Infektionszeichen erforderlich und falls möglich auch bei symptomloser (Haut-)Besiedlung zur Prophylaxe einer späteren Infektion beim Patienten selbst oder – nach Übertragung – bei einer anderen Person. Zusammen mit Screening, Prophylaxe, Hygienemaßnahmen, Dekontamination sowie Schulungen sollen durch die gezielte Therapie von MRE seltener ein individuelles Therapieversagen (Morbidität und Mortalität), weniger MRE in allen Sektoren und weniger Kosten im Gesundheitswesen erreicht werden.
Prophylaxe
Die Multiresistenz-Entwicklung kann durch eine Begrenzung (containment) der Verbreitung resistenter Erreger und des Resistenzgenpools, durch Unterbrechung der Infektionsketten sowie durch Vermeidung eines einseitigen chemotherapeutischen Selektionsdrucks wenn auch nicht verhindert, so doch zumindest verlangsamt werden. Dadurch könnte auch in Deutschland die Situation nachhaltig verbessert werden. Voraussetzung für die Erarbeitung von zentralen Empfehlungen gezielter Präventionsmaßnahmen und eines einheitlichen Regimes zur rationalen antimikrobiellen Chemotherapie sind verlässliche Surveillance-Daten zum Auftreten und zur Verbreitung der Resistenz und zum Antibiotikaeinsatz (http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/Antibiotikaresistenz/Antibiotikaresistenz_node.html).
Präventionsmaßnahmen bei MRE
frühzeitiges Erkennen von Risikopatienten und Verifizierung der Präsenz von MRE-Stämmen (Screening) sowie Dokumentation entsprechender Erreger und des Antibiotikaverbrauchs
Schulung des Personals in Praxis, Behandlungszentren oder Pflegeeinrichtung
Information von Patienten und Angehörigen
Vermeidung von Patiententransporten, wenn irgend möglich
Reduktion und sinnvolle Anpassung des Antibiotikaeinsatzes
Frühzeitiges Erkennen von Risikopatienten und Verifizierung der Präsenz von MRE-Stämmen (Screening) sowie Dokumentation entsprechender Erreger und des Antibiotikaverbrauchs
Auf Risikofaktoren, Screening und Dokumentation wurde bereits an anderer Stelle hingewiesen (Abschn. 2, 3 und 5.1). Das mikrobiologische Labor soll kritische Resistenzentwicklungen rechtzeitig erkennen und die entsprechenden Beobachtungen zeitnah den zuständigen Ärzten kommunizieren. Bei gehäuftem Auftreten mehrfach resistenter Bakterien sollen umgehend Empfehlungen zu Diagnostik, Befundung, Behandlung sowie krankenhaushygienischem Management abgestimmt und lokal bekannt gemacht werden. Beim Antibiotikaverbrauch sollte eine kontinuierliche Verbrauchs- und Resistenzsurveillance durchgeführt werden, um einen unkritischen kompensatorischen Einsatz anderer Substanzklassen frühzeitig zu entdecken, da hierdurch unbeabsichtigt und unkontrolliert eine vermehrte Resistenzentwicklung gefördert werden kann. Dabei sind inhaltliche Überschneidungen mit den Qualitätssicherungseinrichtungen, dem einrichtungsbezogenen Antibiotika-Stewardship (ABS), der Arzneimittelkommission (Arzneimittelsicherheit) und der Hygienekommission (nosokomiale Infektionsprävention) von Einrichtungen im Gesundheitswesen sinnvoll und gewünscht (S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020).
Maßnahmen zum frühzeitigen Erkennen sowie Screening und Steuern des Antibiotikaverbrauchs
Antibiogramme angepasst an Zentren und mit Hinweisen auf die Therapieauswahl
Elektronische Verordnungssysteme mit und ohne Koppelung an Freigaberegelungen
Durchführung proaktiver Antiinfektiva-Verordnungsanalysen bzw. Antiinfektiva-Visiten
Entwicklung von Qualitätsindikatoren des Antibiotikaverbrauchs
Schulung des Personals in Praxis, Behandlungszentren oder Pflegeeinrichtung sowie Information von Patienten und Angehörigen
Gezielte Fortbildung, Schulung und Information von Mitmenschen, Patienten/Angehörigen und Gesundheitspersonal erschweren die Übertragung von MRE. Diese Maßnahmen sind auch für ein gezieltes Antibiotikaüberwachungsprogramm unverzichtbar und führen zu einer besseren Akzeptanz von Maßnahmen zur MRE-Prophylaxe und zur Verbesserung des therapeutischen und diagnostischen Managements von Infektionspatienten. Dabei sollten die Maßnahmen wiederholt und in unterschiedlicher Form durchgeführt werden. Besonders wichtig ist die Übermittlung der Daten zu Infektionserregern und Resistenzen mindestens einmal jährlich sowie separat für Normal- und Intensivstationen und gegebenenfalls fachabteilungsbezogen. Die Darstellung soll für Erstisolate nach Erregern und nach Art des Untersuchungsmaterials (z. B. Blut, Urin und Varia) erfolgen. Die Ergebnisse von Screeninguntersuchungen und diagnostischen Isolaten sollte separat dargestellt werden. Die Zahl der Isolate sollte angegeben werden ebenso wie Infektionsraten bezogen auf Patiententage oder Fallzahlen. MRE-Netzwerke wie das MRE-Netzwerk Mittelhessen und viele andere ermöglichen über gezielte Schulungen, den sektorübergreifenden Austausch und die Datenerhebung eine Verringerung der MRE-Problematik (Just 2013). Deshalb ist es sehr ratsam, sich als Einrichtung des Gesundheitswesens einem derartigen Netzwerk anzuschließen. Darüber hinaus können bei Schulungen wie „Mein Praxistest“ der kassenärztlichen Bundesvereinigung organisatorische und praktische Hygienemängel herausgearbeitet werden (S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020, http://www.kbv.de/html/6484.php).
Vermeidung von Patiententransporten, wenn irgend möglich
Patiententransporte sollten auf das absolut notwendige Minimum reduziert werden, um die Übertragung von MRE während und durch diese Transporte zu vermeiden.
Strikte Einhaltung von Hygienemaßnahmen und deren Kontrolle
Die Details der Hygienemaßnahmen sind im Kap. „Infektionsschutz durch Hygiene in stationären und ambulanten urologischen Einrichtungen“ aufgeführt.
Reduktion und sinnvolle Anpassung des Antibiotikaeinsatzes
Unter Antibiotika-Stewardship (ABS) werden alle Maßnahmen zur Verbesserung und Sicherstellung einer rationalen Antiinfektiva-Verordnungspraxis bezüglich Auswahl, Dosierung, Applikation und Anwendungsdauer verstanden. Ziele sind dabei das beste Behandlungsergebnis unter Beachtung einer minimalen Toxizität für den Patienten sowie ein günstiger Einfluss auf Resistenz-, Kosten- und Verbrauchsentwicklung. Eine kanadische Arbeitsgruppe hat in einer kleinen Machbarkeitsstudie positive Bakterienkulturen von Urinproben hospitalisierter Patienten nicht mehr an die behandelnden Ärzte gemeldet. Dabei wurden jene Patienten eingeschlossen, denen kein transurethraler Katheter gelegt wurde und die keine Symptome zeigten, die auf eine Harnwegsinfektion (HWI) hindeuten würden. In ihrer Studie hatten sie das Labor angewiesen, den behandelnden Ärzten in solchen Fällen die Ergebnisse der Urinkulturen zunächst vorzuenthalten – selbst bei positiven Nachweisen. Die Befunde wurden jedoch in der elektronischen Krankenakte gespeichert und wurden den Ärzten bei einem HWI-Verdacht oder auf Verlangen vorgelegt. Dadurch konnten die Antibiotikaverordnungen drastisch reduziert werden: Vor der Studie erhielt jeder 2. Patient (48 %) ohne Katheter und mit asymptomatischer Bakteriurie eine antibiotische Therapie. Nach der Änderung der Labormeldung sank der Wert deutlich auf 12 %. Bei 4 von 37 Fällen mit der geänderten Labormeldung lag tatsächlich ein klinisch symptomatischer HWI vor. Die Infektion hatten die Studienärzte durch eine tägliche Überwachung der Symptome festgestellt. Bei diesen Fällen wurde sofort eine testentsprechende Therapie eingeleitet, alle Patienten konnten erfolgreich behandelt werden (Leis et al. 2014). Sandhu et al. konnten 2018 durch ein ABS-Programm den Gebrauch von Antibiotika um 47 % senken. Dabei sank der Gebrauch von nicht adäquaten Antibiotika um 59 % und der von adäquaten um 29 %. Auch stieg der Anteil empfindlicher Erreger unter dem ABS-Programm an (Sandhu et al. 2018). 2020 wurden Empfehlungen wie in den genannten und weiteren Studien zum sinnvollen Umgang mit Antibiotika in der aktualisierten S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus zusammengefasst, deren wichtigste Empfehlungen im Folgenden erläutert werden (S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020).
Ein multidisziplinäres ABS-Team, von der Krankenhausleitung beauftragt und mit Ressourcen versehen, soll im Konsensus mit den Anwendern Leitlinien zur Behandlung von Infektionserkrankungen erstellen und deren Umsetzung sichern. Teammitglieder sollen laut Leitlinie mindestens ein Infektiologe bzw. infektiologisch ausgebildeter, klinisch tätiger Facharzt, ein erfahrener Apotheker für klinische Pharmazie/Krankenhauspharmazie sowie ein für die mikrobiologische Diagnostik und klinisch-mikrobiologische Beratung zuständiger Facharzt für Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie und der für die Krankenhaushygiene lokal verantwortliche Arzt sein. Die Mitglieder des Teams sollen im Bereich ABS fortgebildet sein oder bereits über entsprechende Erfahrungen verfügen. Das Team erfährt von der Krankenhausleitung Unterstützung. Die Tätigkeit im Rahmen der ABS-Programme soll nach Leitlinienempfehlung mit mindestens 0,5 Vollzeitstellen/250 Krankenhausbetten ausgeglichen werden. Zwischen ABS-Team, Arzneimittelkommission, Hygienekommission, Apotheke und den Vertretern der klinischen Fachabteilungen sollte eine enge Kooperation bestehen. Das ABS-Team gibt sich hierzu eine Geschäftsordnung (S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020).
Der Antiinfektivaverbrauch sollte als Anwendungsdichte (Tagesdosen/100 Pflegetage) mindestens jährlich, besser quartalsweise durch die zuständige Apotheke erhoben werden. Neben den Daten für das gesamte Krankenhaus sollte auch der Verbrauch nach Normal- und Intensivstationen sowie für einzelne Fachabteilungen getrennt berichtet werden. Eine Darstellung bis auf Substanzebene soll auf Nachfrage möglich sein. Darüber hinaus sollten patientenbezogene Punkt-Prävalenz-Analysen durchgeführt werden. Diese ermöglichen eine Beurteilung der Verordnungsqualität hinsichtlich Indikation und Infektionsdiagnose und lassen den Bedarf an gezielten ABS-Maßnahmen erkennen (S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020).
Anwendung lokaler Behandlungsleitlinien/-pfade, Antiinfektiva-Hauslisten sowie spezieller Sonderrezept-, Freigaberegelungen bzw. Anwendungsbeschränkungen
Die Optimierung des Antibiotikaverbrauchs erfolgt idealerweise durch die Erstellung und Aktualisierung von lokalen Therapieleitlinien und Behandlungspfaden sowie einer Antiinfektiva-Hausliste (Abb. 1) unter Berücksichtigung nationaler und internationaler Leitlinien und Datenbanken, wie z. B. der Antibiotika Resistenz Surveillance Initiative des Robert-Koch-Institutes mit detaillierten Informationen zur lokalen/regionalen Erreger- und Resistenzlage und ggf. Arzneimittelkosten. Dabei sollte die Antiinfektiva-Hausliste zwischen empfohlenen Präparaten versus Reserve- oder Spezialpräparaten unterscheiden. Die Reservepräparate sollten zusätzlich mit Sonderrezeptstatus oder Freigaberegelungen versehen sein. Mindestens einmal jährlich erfolgt eine Aktualisierung der Liste.
Abb. 1
Resistenzen bakterieller Erreger in Urinproben, Kurpark-Klinik Bad Nauheim 2021
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Sterblichkeit sowie Therapie- und Liegedauer können durch die Adhärenz an Leitlinien bezüglich Substanzwahl, Dosierung, Applikationsart und Anwendungsdauer verbessert werden. Individualisierte Antiinfektiva-Anforderungen mit oder ohne spezielle Freigaberegelungen führen vermehrt zu gezielter Therapie und verringern den inadäquaten Einsatz von antimikrobiellen Substanzen.
Die vielfältigen Möglichkeiten der Umsetzung (z. B. Sonderanforderungen für Reserveantibiotika, differenzierte und zeitlich begrenzte Anforderungsformulare sowie Verordnung eventuell nur durch ABS-Teammitglieder, Chef- oder Oberärzte) sollen genutzt werden. So können nosokomiale Infektionen, kritische Resistenzentwicklungen, Antibiotikaverbrauch, Kosten und unerwünschte Arzneimittelereignisse weiter reduziert werden. Dabei sollte eine kontinuierliche Überwachung des Verbrauchs zur Beurteilung des Erfolgs der getroffenen Maßnahmen durchgeführt werden (https://ars.rki.de/, S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020).
Deeskalation
Nach Vorliegen der Erregerresistenz und weiterer diagnostischer Befunde sollte rasch, abhängig vom klinischen Verlauf von einer initialen, empirischen (kalkulierten) Breitspektrumtherapie auf eine gezielte Therapie umgestellt werden. Unterstützt wird die konkrete Umsetzung dieser Deeskalationsmaßnahmen auf Patientenebene durch Antiinfektiva-Visiten bzw. proaktive Verordnungsanalysen. Hierdurch sind ebenfalls günstige Effekte auf die Resistenzentwicklung, Vermeidung von Superinfektionen, Kostenentwicklung und unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu erwarten (S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020).
Therapiedauer
Durch die ABS-Programme ist auf eine Verkürzung des Antibiotikaeinsatzes (z. B. bei der perioperativen Prophylaxe) auf eine durch Studienlage und Evidenz belegte Behandlungsdauer hinzuwirken. Der Einsatz von Biomarkern, wie z. B. CRP und Procalcitonin, kann dabei zur Steuerung der Therapiedauer in Fällen, in denen klinische Unsicherheit besteht, nützlich sein.
Zur Vermeidung einer unnötig langen Behandlungsdauer werden lokale Leitlinien und Antiinfektiva-Visiten sowie die Definition der für den Regelfall empfohlenen Therapiedauer eingesetzt. Hierdurch ist ein erheblicher Einfluss auf Antiinfektiva-Verbrauch, Nebenwirkungen und Kosten zu erwarten (S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020).
Oralisierung
Wenn ausreichend oral bioverfügbare Substanzen und die klinische Situation es zulassen, soll von parenteraler auf eine perorale Antiobiotikatherapie umgestellt werden. Dies hilft, Krankenhausauf-enthalte zu verkürzen und mit der i.v.-Gabe assoziierte unerwünschte Ereignisse zu reduzieren. Die Gesamttherapiekosten werden reduziert. Konkrete lokale Verfahrensanweisungen oder Behandlungspfade schaffen Transparenz und Verbindlichkeit für die Oralisierungsprogramme im Krankenhaus (S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020).
Dosisoptimierung
Optimierung der Dosierung und der Dosierungsintervalle sind bei der Therapie mit Antiinfektiva essentielle Voraussetzungen für eine wirksame, sichere und verträgliche Anwendung. Dabei sollen neben den individuellen Charakteristika des Patienten die Art und Schwere der Erkrankung und Komorbidität, die verursachenden Erreger, die Begleitmedikation sowie die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der verordneten Substanzen berücksichtigt werden. Eine Anpassung von Dosen, Dosierungsintervallen und Infusionsdauer an Organfunktionen verringert unerwünschte Arzneimittelwirkungen und unerwünschte Arzneimittelinteraktionen. Dies ist insbesondere bei kritisch kranken und multimorbiden Patienten wichtig, erforderlichenfalls ergänzt um ein therapeutisches Drug-Monitoring (S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020).
Substanzwechsel und Cycling
Das Mixing (Gebrauch zweier oder mehrerer Therapieregimes im steten Wechsel) ist effektiver zur Verzögerung der Resistenzentwicklung als das Cycling (Wechsel zwischen 2 oder mehreren Therapieregime jeweils nach längerem Anwendungsintervall nur eines Therapieregimes) (S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020).
Nachsorge
Bei persistierenden Beschwerden unter oder nach Therapie symptomatischer MRE-Infektionen ist die Diagnostik zu wiederholen. Auch bei asymptomatischen Patienten wird die Diagnostik im Falle von organisatorischen oder therapeutischen Konsequenzen erneut durchgeführt (z. B. MRSA-Kontrollabstriche nach Dekontamination bzw. vor Patientenverlegung, epidemiologische Erhebungen). Im ärztlichen Bericht ist die Tatsache einer aktuellen oder anamnestischen Besiedlung oder Infektion mit MRE deutlich hervorzuheben und auch, ob die Infektion/Besiedlung erfolgreich beseitigt werden konnte oder weitere Kontrollen erforderlich sind. Neben den weiterbehandelnden Ärzten ist auch auf die Information weiterer mit Patienten in Kontakt tretenden Institutionen (z. B. Krankentransportunternehmen oder Pflegeheime, -dienste) zu achten. Hierzu besonders gut geeignet sind Überleitungsbögen, wie z. B. der des MRE-Netz Rhein-Main, die auch in die Software mit eingebunden werden können (http://www.mre-rhein-main.de/ueberleitebogen.php).
Prognose und Ausblick
Auch wenn isolierte Maßnahmen z. B. im Bereich des MRE-Netzwerks Essen zu einem Rückgang von MRSA im akutstationären Bereich geführt haben, so stieg doch parallel die Inzidenz von MRSA in allen anderen Bereichen wie Arztpraxen, bei Krankentransporten und in Reha-Kliniken. Auf Dauer lässt sich deshalb eine Stabilisierung oder sogar Verringerung der MRE-Rate nur durch sektorübergreifende Maßnahmen (Abb. 2) erreichen (Epidemiologisches Bulletin RKI 2012). Gezielte Überwachungsmaßnahmen z. B. des Antibiotikaverbrauchs sind ebenfalls effektiv bezüglich einer Reduktion von mehrfach resistenten gramnegativen Bakterien, insbesondere von 3- oder 4-MRGN-Erregern, aber auch von MRSA und VRE (S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus 2020).
Abb. 2
Genese von Multiresistenzen durch sektorübergreifende Hygieneprobleme (MRE Transfer von multiresistenten Erregern in einen Nachbarsektor; AB Transfer von Antibiotika in einen Nachbarsektor und Entstehen weiterer Resistenzen)
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Kosten
MRE führen zu Kostensteigerungen im Gesundheitswesen. Zu berücksichtigen sind dabei insbesondere Mehrkosten durch die Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes, z. B. bei MRSA um 10–15 Tage, was die die stationären Behandlungskosten um 7000–17.000 € erhöht.
Faktoren der Kostensteigerung bei MRE
Teurere Diagnostik (Bakteriologie, Abstriche, Nachweis spezieller Erregereigenschaften, wie z. B. New Delhi Metallo-β-Laktamasen)
Teure Therapie (Reserveantibiotika)
Reduktion belegbarer Betten durch Isolationsmaßnahmen
Personalaufwand und -kosten für Sanierungsmaßnahmen, Sanierungsprodukte, Desinfektion, Schutzkleidung, Ausfall kontaminierter Mitarbeiter
Längere Verweildauer verringert DRG-Erlöse
Zusammenfassung
MRE-Infektionen nehmen zu und sind nur
zu 30–50 % exogen verursacht
Screening, Hygienemaßnahmen (auch bei Tiermast), Isolierung, Dekontamination, gezielte Therapie symptomatischer Infektionen, Schulungen und Erfolgskontrollen der genannten Maßnahmen tragen zur Reduktion von MRE-Infektionen bei.
Gesetzliche und regulatorische Vorschriften sind zu beachten.
Der Anschluss an regionale Hygiene-Netzwerke ist empfehlenswert.
Cave: Hygienemängel gilt es ebenso zu vermeiden, wie eine Hygienehysterie.
Nur die konsequente Umsetzung von Maßnahmen in allen Bereichen des täglichen Lebens (Gesundheitswesen, alltägliche Umgebung, Tierzucht und im Rahmen von Tierzucht kontaminierte Böden) senkt die MRE-Rate.
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