Die Urologie
Autoren
Mesut Remzi, Christian Schwentner, Shahrokh Shariat und Bernhard Grubmüller

Urothelkarzinom der Nieren und Harnleiter: Therapie

Die Therapie des Urothelkarzinoms des oberen Harntraktes hängt in erster Linie vom Stadium und vom Grading ab. Eine Heilung lässt sich primär nur durch die chirurgische Entfernung erreichen. Zusätzlich können je nach Befund andere Methoden, wie Chemotherapie oder Radiatio adjuvant oder neoadjuvant, notwendig werden. Urothelkarzinome des oberen Harntraktes (UTUC) machen etwa 8–10 % der Urothelkarzinome aus, und damit ist die Behandlung der metastasierten Erkrankung weitgehend aus den Behandlungsparadigmen des metastasierten Blasenkarzinoms extrapoliert. Ein multimodaler Ansatz für das Management von fortgeschrittenen Erkrankungen ist oft erforderlich, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Salvage-Operation, Metastatektomie und Palliativversorgung. Trotz eines solchen Ansatzes sind metastasierende UTUC selten heilbar, und somit besteht ein großer Bedarf für neue Ansätze und Therapeutika.
Die Therapie des Urothelkarzinoms des oberen Harntraktes (UTUC) hängt in erster Linie vom Stadium und vom Grading ab. Eine Heilung lässt sich primär nur durch die chirurgische Entfernung erreichen. Zusätzlich können je nach Befund andere Methoden, wie Chemotherapie oder Radiatio adjuvant oder neoadjuvant, notwendig werden.

Organerhalt

Die Standardtherapie bis heute ist die radikale Nephroureterektomie mit Entfernung einer Blasenmanschette (RNU). Der Organerhalt kann bei imperativen Indikationen (Übersicht) oder bei elektiven Indikationen erfolgen.
Imperative, elektive und ideale Indikationen für die endoskopische Therapie
  • Imperative Indikationen:
    • Einzelniere
    • Höhergradige Niereninsuffizienz
    • Bilateraler Befall
    • Hohes Risiko eines bilateralen Befalls (Lynch-Syndrom, Balkan-Nephropathie, Aristolochiasäure-Nephropathie)
  • Elektive Indikationen: Alle nicht imperativen Indikationen
  • Ideale Indikationen für die endoskopische Therapie des UTUC nach den Leitlinien der European Association of Urology (Rouprêt) 2013:
    • Unifkaler Tumor
    • <1 cm Größe
    • Low-grade-Tumor
    • Negative selektive Zytologie
    • Kein Hinweis auf Invasion in der Bildgebung (CT/MRI)
    • Compliance und Verständnis der invasiven und engen Nachsorge
Techniken zum Organerhalt werden in erster Linie endoskopisch durchgeführt. Meist erfolgt der Zugang von unten via Harnröhre, seltener perkutan. Aber auch die segmentale Ureterektomie meist in Form einer distalen Ureterektomie mit Ureterozystoneostomie oder weiter oben im Ureter mit einer direkten Anastomose zwischen den Harnleiterenden ist möglich. In speziellen Einzelfällen können auch Nierenteilentfernungen oder Autotransplantationen durchgeführt werden.

Warum Organerhalt?

Das tumorspezifische Überleben beim UTUC nach RNU ist stadiumabhängig und beträgt beim pTa-Tumor nach 5 Jahren 93±1,8 % und beim pT1-Tumor 91±1,0 %. Circa 22–35 % aller Menschen mit einem Alter über 65 Jahren zeigen eine chronische Niereninsuffizienz mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m3. Der Altersschnitt bei der RNU beträgt 70±11 Jahre und liegt somit noch höher. 30–50 % der Patienten mit einem pTa/1-Tumor haben eine GFR <60 ml/min/1,73 m3 und nach der RNU sind bis zu 80 % der Patienten chronisch niereninsuffizient. Die chronische Niereninsuffizienz und vor allem die Dialyse ist aber mit einer hohen jährlichen Mortalität von bis zu 20 % verbunden. Somit ist die Gefahr, an einer chronischen Niereninsuffizienz zu versterben, höher als die Gefahr, am Tumor zu versterben. Dies macht endoskopische Therapien trotz ihrer deutlich höheren Rezidivrate attraktiv.
Die Indikation für einen elektiven Organerhalt muss abgewogen werden:
  • Bis zu 40 % der Patienten, die mittels RNU behandelt werden, zeigen im pathologischen Präparat ein nicht muskelinvasives Urothelkarzinomen (pTa–pT1).
  • Bei pTa-Tumoren (bis zu 22 %) stellt die RNU meist eine Übertherapie dar.
  • Bei der RNU kommt es zu einem größeren Nierenfunktionsverlust als bei der endoskopischen Therapie. Die Niereninsuffizienz hat eine Morbidität und Mortalität, die bei schweren Formen (Dialyse) höher ist als die tumorspezifische Mortalität bei nicht muskelinvasiven Tumoren.
  • Die prätherapeutische Abklärung mittels diagnostischer Ureterorenoskopie (URS) und Biopsie beinhaltet zahlreiche Unsicherheiten.
  • Die endoskopische Therapie ist aufwendig und hat hohe Rezidivraten.
  • Bei der endoskopischen Therapie sind häufig multiple Eingriffe notwendig.
  • Die Nachsorge nach endoskopischer Therapie ist intensiv und invasiv und erfordert daher ein hohes Maß an Compliance.

Endoskopische Therapie via Harnröhre (URS) oder via perkutanen Zugang

Der maximale „level of evidence“ in der Literatur für die endoskopische Therapie ist 3b. Die Anzahl der Patienten in den einzelnen Studien schwankt zwischen 10 und 73. In allen Studien erfolgte eine hohe Patientenselektion mit günstigen Tumorcharakteristiken (Einzeltumoren, Low-grade-Tumoren, geringe Tumorlast). Aufgrund der Seltenheit dieser Tumorentität sind andere Studienformen bisher nicht möglich gewesen.

Onkologische Ergebnisse mittels endoskopischer URS-Therapie

Gesamtüberleben und tumorspezifisches Überleben
Die Patientenselektion erfolgt oft so, dass vor allem kranke Patienten mit hoher Komorbidität (>50 % haben einen ASA-Score ≥3 [ASA: American Society of Anethesiologists]) mittels endoskopischer Therapie behandelt werden. Dies spiegelt sich auch in den niedrigen Gesamtüberlebensraten (35–100 %) bei hohen tumorspezifischen Überlebensraten wider (70–100 %).
Lokalrezidivrate
Die rezidivfreie 5-Jahres-Überlebensrate beträgt nach RNU 88–92 % für pT1/pTis/pT1-Tumoren und ist somit der Referenzstandard für die Beurteilung der endoskopischen Therapien.
Die Rezidivraten nach endoskopischer Therapie sind hoch und schwanken zwischen 15–90 % innerhalb der Studien (Tab. 1). Bei High-grade-Tumoren ist die Rezidivrate gegenüber Low-grade-Tumoren signifikant erhöht, dies gilt sowohl für den perkutanen als auch für den ureterrenoskopischen Zugang.
Tab. 1
Anzahl der Patienten, durchschnittlicher Nachsorgezeitraum in Monaten, Rezidivraten in Prozent und unterteilt in lokales Rezidiv LR (oberer Harntrakt) und Blasenrezidiv BR (Harnblase), Gesamtüberleben (GÜ), tumorspezifisches Überleben (TSÜ) und Nierenerhaltungsraten (NER) nach ureteroskopischer Therapie des UTUC
Studie
Anzahl der Patienten
Durchschnittlicher Nachsorgezeitraum (Monate)
Rezidivraten (%) LR/BR
GÜ (%)
TSÜ (%)
NER (%)
Fajkovic et al. 2013
20
20
25/15
45
95
100
Cutress et al. (2012)
73
54 median
68/53
60
90
81
Grasso et al. (2012)
66
51,5
77/61
5-Jahres-GÜ 74
5-Jahres-GÜ 87
83
Gadzinski et al. (2010)
34
58
84/nr
75 (High-grade-Tumoren: 25)
100 (High-grade-Tumoren: 86)
89
Cornu et al. (2010)
35
24
60/40
100
100
89
Pak et al. (2009)
57
53
90/nr
93
95
81
Lucas et al. (2008)
39
33 median
46/nr
62
82
72
Painter et al. (2008)
45
nr
nr/nr
Nr
89
91
Krambeck et al. (2007)
37$
32 median
62/37
35
70
70
Reisinger et al. (2007)
10
73
50/70
100
100
90
Roupret et al. (2006)
27
52
15/22
77
81
74
Johnson et al. (2005)
35
32
68/nr
Nr
100
97
Iborra et al. (2003)
23
nr
35/nr
Nr
96
91
Matsuoka et al. (2003)
26
33 median
26/15
Nr
89
Nr
Daneshmand et al. (2003)
30
31 median
90/23
77
97
87
Chen und Bagley 2000
23
30
64/12
Nr
nr
Nr
Engelmyer et al. (1996)
10
43
70/nr
90
100
100
Gaboardi et al. (1994)
18
15
50/nr
100
100
94
Andersen et al. (1994)
10
25
nr/nr
nr
nr
80
Schmeller et al. (1989)
16
14 median
19/nr
100
100
100
Gesamt
634
14–73
61/39
35–100
70–100
70–100
nr „not reported“.
Risikofaktoren für ein Lokalrezidiv nach endoskopischer Therapie
  • Differenzierung des Tumors (Grading)
  • Multifokalität
  • Tumorgröße
  • Positive Anamnese für ein Urothelkarzinom der Harnblase
  • Imperative Indikation
Ob die Lokalisation des Tumors (distaler, mittlerer, proximaler Harnleiter, Ureterabgang, Nierenbecken, Kelche) einen Einfluss auf die Rezidivhäufigkeit hat, ist unklar.
Der erhöhte Druck durch bei der endoskopischen Therapie verwendete Spülungen und auch die Verwendung des Lasers hat theoretisch das Potenzial, zur Tumorzellverbreitung beizutragen. In den dazu durchgeführten Studien konnte bisher klinisch kein Beweis gefunden werden, dass eine diagnostische oder therapeutische endoskopische Abklärung/Therapie vor einer definitiven oder Salvage-RNU einen negativen Einfluss auf das onkologische Ergebnis der Patienten hat.
Rezidive in der Harnblase
Die Blasentumorrezidivrate schwankt je nach Studie zwischen 15 und 70 % und beträgt im Durchschnitt 39 %. Diese hohe Rezidivrate – unabhängig von der verwendeten Technik – macht auch eine Nachsorge der Harnblase notwendig.
Nierenerhaltungsraten und Progression
Das Risiko einer Progression ist für Low-grade-Tumoren signifikant geringer als für High-grade-Tumoren. Häufig sind auch multiple Eingriffe notwendig, um einen Patienten endoskopisch „tumorfrei“ zu bekommen.
Eine Salvage-RNU zur Sicherung der Tumorkontrolle nach endoskopischer Therapie ist in bis zu 30 % der Fälle notwendig. Ob eine verzögerte RNU negative onkologische Folgen für den Patienten hat, ist derzeit noch unklar. Bei primärer Therapie mit RNU führt eine Verzögerung der RNU um mehr als 3 Monate zu einer Verschlechterung des onkologischen Ergebnisses.
Onkologische Langzeitergebnisse nach endoskopischer Therapie sind kaum in der Literatur berichtet. In einer einzigen Studie lag das metastasenfreie 5-Jahres-Überleben bei 94,4 % für Low-grade- (n=23) und 85,7 % für High-grade-Tumoren (n=7) bei einem Nachsorgeintervall von 77 Monaten.
Misserfolgs-, Komplikations- und Tumorstreuungsraten
Eine nicht erfolgreiche endoskopische Therapie wird via URS bei 24 % und perkutan bei 32 % berichtet. Ob eine Grundbiopsie zu Evaluierung des Erfolges (Tumor vollständig entfernt) sinnvoll ist, bleibt unklar.
Die Gesamtkomplikationsraten via URS und perkutan liegen bei 14 % und 27 %. Die häufigsten Komplikationen nach URS-Therapie sind Harnleiterstrikturen (8,5–16,7 %). Beim perkutanen Zugang kommt es zu Transfusionsraten von bis zu 17 %.
Eine Tumorzellaussaat ist extrem selten berichtet und wird mit 0,75 % angegeben.

Techniken der endoskopischen Therapie

Durch die stetige Entwicklung von neuartigen, kleineren, flexibleren und mit besseren Optiken versehenen Geräten sowie der Weiterentwicklung der Lasertechnologie wird die Qualität und Effektivität der Videoendoskopie und die Erreichbarkeit des gesamten Nierenhohlraumsystems immer weiter verbessert. Neben diesen modernen Geräten können heute auch Zugangsschleusen („access sheaths“) zur Anwendung. Durch ihren Einsatz können Instrumente einfacher in den oberen Harntrakt eingeführt und gewechselt werden, der Druck bei kontinuierlichem Spülstrom gesenkt und letztendlich dadurch auch die Bildqualität verbessert werden. Technische Entwicklungen machen eine effektive endoskopische Therapie erst möglich und daher gewann die endoskopische Technik an Attraktivität für ein selektioniertes Patientengut.
Techniken für den Organerhalt beim UTUC
  • Endoskopische Therapie:
    • Bei der endoskopischen Therapie benötigt man einen Laser
    • Flexiber Zugang bietet Vorteile gegenüber dem semirigiden Zugang, hängt aber von der technischen Ausstattung ab
    • Perkutaner Zugang ist reserviert für Tumoren, die nicht mittels URS behandelt werden können
  • Ureteroureterostomie:
    • Bei nichtinvasiven Low-grade-Tumoren des proximalen oder mittleren Ureters als Alternative zur endoskopischen Therapie
    • Bei High-grade- und/oder invasiven Tumoren, bei denen ein Nierenerhalt oberstes Ziel ist
  • Distale Ureterektomie mit Neozystostomie:
    • Bei nichtinvasiven Low-grade-Tumoren als Alternative zur endoskopischen Therapie
    • Bei High-grade- und/oder invasiven Tumoren
  • Partielle Nephrektomie mit und ohne Autotransplantation:
    • Bei Einzelnieren und Tumoren des Nierenbeckens und Kelchen, die endoskopisch nicht sinnvoll behandelt werden können
    • Bei synchronem bilateralen Befall und nicht sinnvoller endoskopischer Behandlung
Lasertechnologie
Das Wort „Laser“ ist ein Akronym für „light amplification by stimulated emission of radiation“. Der Neodymium:Yttrium-Aluminium-Granat(Nd:YAG)-Laser hat eine Wellenlänge von 1064 nm und zerstört Gewebe durch Koagulation. Die Eindringtiefe ins Gewebe beträgt 5–6 mm. Diese Eindringtiefe gilt aber auch für Wasser und somit ist kein direkter Kontakt zum Gewebe notwendig.
Der Holmium:YAG(Ho:YAG)-Laser ist ein gepulster Laser mit einer Wellenlänge von 2100 nm. Somit ist die Eindringtiefe viel geringer und beträgt weniger als 0,5 mm. Bei niedrigen Energien kann er koagulieren, bei höheren Energien und höheren Pulsraten kann er Gewebe auch abladieren. Wasser absobiert die Energie, sodass der thermale Schaden an wasserreichen Geweben geringer ist. Der Ho:YAG-Laser ist daher ein Kontaktlaser. Durch eine nicht so starke Fokussierung des Laserstrahls kann man den koagulativen Effekt und durch die Verstärkung des Kontakts den ablativen Effekt erhöhen. Auch die Pulsrate hat einen Effekt auf den koagulativen (längere Pulsraten) und den ablativen (kürzere Pulsraten) Effekt des Lasers. Meist kommt es im koagulativen Modus zu weniger Blutungen und somit besserer Sicht. Während der Verwendung kann es passieren, dass Gewebe an der Lasersonde „kleben“ bleibt, somit die Sicht und die Effektivität des Lasers vermindert wird. Dann ist oft eine Unterbrechung der Operation zur Reinigung der Lasersonde notwendig.
Die optimale Visualisation bei der endoskopischen Therapie des UTUC ist entscheidend, da nur so eine effektive Therapie erfolgen kann.
Klinische Daten zur Verwendung von anderen neueren Lasertechnologien wie dem Diodenlaser und dem Thulium(Tm)-Laser sind derzeit nicht vorhanden. Für den Diodenlaser existieren bisher keine dünnen Lasersonden, er kann daher nicht für das flexible Ureterrenoskop verwendet werden.
Welcher Laser wie zum Einsatz kommt, ist individuell zu entscheiden. Bei größeren Tumormassen (imperative Indikation) hat der Nd:YAG-Laser Vorteile, bei kleineren und vor allem im Harnleiter der HO:YAG- Laser. Durch die stärkere Eindringtiefe des Nd:YAG kann es bei Verwendung im Harnleiter zu postoperativen Strikturen kommen. Um Strikturen zu vermeiden, sollte er nicht in der gesamten Zirkumferenz des Harnleiters verwendet werden.
Die meisten Patienten benötigen nach der Therapie einen postoperativen Ureterstent für 1–6 Wochen.
Neben dem Laser, der meist zum Einsatz kommt, gibt es Spezialinstrumente, die auch eine Elektrodiathermie oder Elektroresektion möglich machen. Diese Techniken kommen vor allem beim perkutanen Zugang zur Anwendung. Der perkutane Zugang wird aber durch die technische Entwicklung der flexiblen Technik und besseren Visualisation durch die URS immer mehr abgelöst werden. Die letztere Technik ist weniger invasiv, hat geringere Komplikationsraten und die Gefahr einer Tumorverschleppung ist geringer.
Neue Technologien
Der Einsatz der photodynamischen Diagnostik und Therapie sowie das „Narrow Band Imaging“ (NBI) befindet sich in Evaluation und kann derzeit nicht abschließend beurteilt werden. Beim Urothelkarzinom der Harnblase zeigen beide Techniken vielversprechende Ergebnisse. Diese können aber nicht einfach in den oberen Harntrakt transferiert werden.
Ureterschiene
Bei einer Perforation wird empfohlen, einen Ureterstent einzulegen und diesen für einige Wochen zu belassen. Bei den meisten endoskopischen Therapien via URS wird nach Abschluss ein DJ-Katheter in den Harnleiter gelegt.
Kontroll-URS
Der Stellenwert der Kontroll-URS nach 4–6 Wochen ist unklar. Diese sollte vor allem dann durchgeführt werden, wenn nicht klar war, ob der Tumor vollständig entfernt wurde.
Instillations- oder topische Therapien
Hier gelten dieselben Prinzipien wie beim Urothelkarzinom der Harnblase. Der größte Unterschied besteht darin, dass es technisch schwierig ist, diese Instillationen in den oberen Harntrakt zu applizieren und dort zu halten (Applikationszeit). Daher ist die Datenlage zur Effektivität der topischen Therapie nur spärlich.
Die topische Therapie dient wie bei der Harnblase dazu, die Rezidivrate und eventuell die Progressionsrate zu senken. Die größte Erfahrung gibt bisher mit dem BCG über einen Nephrostomiekatheter (Tab. 2).
Tab. 2
Potenzielle Möglichkeiten für eine topische Therapie
Topisches Medikament
Art der Applikation
BCG
Antegrad mittels Nephrostomie-Katheter
Mitomycin C
Retrograd mittels Ureter-Kathetera
Reduzierte Dosis BCG + Interferon-α
 
Gemcitabine
 
aDie Applikation einer topischen Therapie mittels eines DJ-Katheters und Reflux gilt heute als nicht bewährt und wird z. B von der International Consultation of Urological Diseases (ICUD) nicht mehr empfohlen.

Techniken der distalen und segmentalen Ureterektomie

Diese Techniken sind Alternativen bei isolierten nicht multifokalen Tumoren des Harnleiters. Bei distaler Ureterektomie mit Ureterozystoneostomie (Psoas-Hitch, Boari), sollte daran gedacht werden, dass in der Nachsorge endoskopische Manipulationen notwendig sind.
Die segmentale Ureterektomie mit direkter Anastomose des Harnleiters wird seltener durchgeführt und ist heute fast gänzlich von der endoskopischen Technik abgelöst. Die größte Schwierigkeit besteht in der Gefahr der Tumorzellaussaat, da ja eine Eröffnung des Nierenhohlraumsystems unabdingbar ist. Die genaue Lokalisierung ist oft schwierig. Es kann dazu kommen, dass der Tumor nur inkomplett entfernt wird. Eine direkte Anastomose lässt sich oft spannungsfrei nur dann verwirklichen, wenn der Tumor sehr klein ist. Gerade diese Tumoren bietet aber oft die ideale Indikation für die endoskopische Therapie.
Werden diese Techniken aber sauber durchgeführt, kann man mit denselben geringen Rezidivraten wie nach RNU rechnen.

Techniken der Nierenteilresektion

Hierzu gibt es nur vereinzelt Fallberichte in der Literatur. Die Indikation ist meist imperativ und die Tumoren zeigen eine zu große Tumorlast für die endoskopische Therapie.

Wertigkeit neuer Methoden

Neue endoskopische Verfahren haben in der Blase bereits den Stellenwert des Goldstandards erreicht. Dies trifft besonders für die photodynamische Diagnostik (PDD) zu, aber auch Narrow Band Imaging (NBI) hat vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Ziel all dieser optimierten endoskopischen Verfahren ist die Identifikation kleiner okkulter, meist flacher Tumoren. Dadurch kann einerseits die Rezidivquote gesenkt und andererseits können hoch aggressive flache Läsionen leichter identifiziert werden. Die Lernkurve der oben genannten Verfahren ist dementsprechend relativ kurz. Die Schwierigkeit im oberen Harntrakt liegt in der Applikation von Photosensitizern. In der Harnblase kann Hexaaminolävolinat sehr einfach instilliert und eine gute Gewebepenetration erreicht werden. Im oberen Harntrakt muss die Applikation von 5-α-Lävulinat (ALA) oral erfolgen. Pilotstudien haben gezeigt, dass ausreichende Fluoreszenz erreicht werden kann und sowohl der exophytische Tumor als auch flache Läsionen diagnostiziert werden können (Ahmad, Aboumarzouk et al. 2012). Spezielle flexible Ureterorenoskope mit Chip-on-the-tip-Technologie und Blaulichtquelle erlauben diese Untersuchungsmodalität auch in schwer zu erreichenden Arealen des Nierenbeckenkelchsystems (Abb. 1).
Der Vorteil von NBI gegenüber PDD liegt darin, dass kein Sensitizer benötigt wird und lediglich durch Modifikation der Spektren eine optimierte Wahrnehmung erreicht werden kann (Abb. 2). Aber auch für NBI ist die Datenlage noch sehr limitiert. Allerdings konnte gezeigt werden, dass NBI die diagnostische Genauigkeit der flexiblen Ureterorenoskopie bei UTUC um etwa 23 % steigert (Traxer, Geavlete et al. 2011). Das Potenzial dieser beiden Verfahren liegt sicherlich in der Früherkennung flacher und kleiner UTUC und einer entsprechend höheren Rate an Organerhalt. Andererseits können multifokale Tumoren besser erkannt und dadurch die Patientenselektion für nephronsparende Therapien verbessert sowie die onkologische Sicherheit deutlich erhöht werden. Zum jetzigen Zeitpunkt müssen aber beide Verfahren in der Diagnostik und Therapie des UTUC als experimentell eingestuft werden (Roupret, Babjuk et al. 2013).

Topische Therapie

In Anlehnung an die topische Instillationsbehandlung beim Harnblasenkarzinom haben sich auch bei UTUC nach organerhaltender Therapie ähnliche Konzepte etabliert. Die Hauptschwierigkeit liegt in der Applikationsweise, die im Vergleich zur Harnblase wesentlich komplizierter ist. Die Behandlung kann letztlich nur über einen Ureterenkatheter oder eine Nephrostomie erfolgen. Außerdem sind die Behandlungsschemata bei Weitem noch nicht so standardisiert und validiert, wie sie dies für die Harblase schon seit Längerem sind. Die Indikation zur Instillation besteht auch zur Therapie eines Carcinoma in situ bei zwingendem Organerhalt. In Analogie zur Blase wird BCG hauptsächlich bei High-grade- und Mitomycin C eher bei Low-grade-Tumoren eingesetzt. Die mittelfristigen Resultate sind vergleichbar mit jenen in der Harnblase, aber Langzeitstudien stehen noch aus (Roupret, Babjuk et al. 2013). Es scheint auch das Nebenwirkungsrisiko nicht wesentlich höher zu sein als am unteren Harntrakt. Allerdings hat bis dato noch keine einzige Studie einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil oder eine Verringerung der Rezidivrate zeigen können. Dies mag mit der – anders als in der Harnblase – sehr unterschiedlichen Einwirkzeit zusammenhängen. Auch die Vielzahl der technischen Ansätze und die unterschiedlichen Dosierungen machen Vergleiche überaus schwierig. Gemeinhin wird also BCG zur Behandlung des Carcinoma in situ des oberen Harntraktes empfohlen, aber die Indikation zur adjuvanten Mitomycin-C-Gabe sollte individuell gestellt werden (Roupret, Babjuk et al. 2013).
Die International Consultation on Urological Diseases (ICUD) empfiehlt jedoch in ihrer jüngsten Guideline eine adjuvante Instillation von Mitomycin C in die Harblase nach Nephroureterektomie zur Verringerung der vesikalen Rezidive (Fang, Li et al. 2013).
Wichtig
Eine adjuvante topische Mitomycin-C-Behandlung der Harnblase nach organerhaltender Therapie im oberen Harntrakt ist sinnvoll.

Nephroureterektomie

Wichtig
Die radikale Nephroureterektomie mit Blasenmanschette (RNU) ist der Goldstandard in der Therapie des UTUC.
Durch technische Entwicklungen hat sich die Therapie des UTUC geändert. Während in den 1980er- und 1990er-Jahren die offene RNU der Standard war, kam Mitte der 1990er-Jahren die laparoskopische RNU dazu. Eine Modifikation der laparoskopischen Technik im neuen Jahrtausend war die Zuhilfenahme eines Operationsroboters. Die onkologischen Ergebnisse blieben gleich, aber die Morbidität des Eingriffs konnte gesenkt werden. Mit allen genannten Techniken ist auch eine Lymphknotenentfernung möglich. Die Indikationen zur Lymphknotenentfernung bleiben unklar. Bei fortgeschrittenen Tumoren (Abb. 3) kann eine Lymphknotenentfernung und eventuell auch eine neoadjuvante Therapie sinnvoll sein.
Operationstechnisch ist es wichtig, dass es zu keiner Eröffnung des Nierenhohlraumsystems kommt. Daher soll der Harnleiter frühzeitig geklippt werden und das Präparat in toto bleiben. Das heißt, die Niere innerhalb der Gerota inklusive Harnleiter und Blasenmanschette wird en bloc entfernt. Eine Eröffnung des Nierenhohlraumsystems mit Austritt von Harn kann zur Tumorzellaussaat führen.
Nach 5 Jahren sind weniger als 30 % der Patienten am Tumor verstorben. Allerdings verstirbt fast jeder zweite bei höheren Stadien (≥ pT3) und schlechter Differenzierung. Wenn Lymphknoten befallen sind, sterben sogar 70 % der Patienten nach 5 Jahren am Tumor. Weitere Risikofaktoren sind die lymphvaskuläre Invasion (LVI) und die Tumorarchitektur (papillär versus solide) (Tab. 3).
Tab. 3
Tumorspezifisches 5- und 10-Jahres-Überleben (TSÜ) nach RNU
Parameter
5-Jahres-TSÜ (%)
10-Jahres-TSÜ (%)
Insgesamt
72,9 ± 1,3
67,3 ± 1,8
Stadium
  
pT0/Ta/pTis
93,5 ± 1,8
89,6 ± 2,6
pT1
91,0 ± 1,9
85,4 ± 3,2
pT2
74,7 ± 3,2
70,1 ± 3,8
pT3
54,0 ± 2,8
45,4 ±- 3,6
pT4
12,2 ± 5,8
6,1 ± 5,2
Differenzierung
  
Low grade
89,1 ± 1,6
84,6 ± 2,1
High grade
63,1 ± 2,0
55,7 ± 2,6
Lymphknotenstatus
  
N0/NX
77,3 ± 1,4
71,3 ± 1,8
N+
35,3 ± 4,7
31,9 ± 4,8
Lymphvaskuläre Invasion (LVI)
  
LVI –
80,6 ± 1,4
75,0 ± 1,9
LVI +
49,5 ± 3,3
42,9 ± 3,9
Tumorarchitektur
  
Papillär
82,3 ± 1,4
77,2 ± 1,8
Solide
46,1 ± 3,2
36,6 ± 4,6

Vergleich der Nephroureterektomietechniken

Die laparoskopische/roboterassistierte RNU muss den gleichen Prinzipien wie der offenen RNU folgen:
  • keine Eröffnung des Nierenhohlraumsystems,
  • kein direkter Kontakt zum Tumor,
  • Bergung in einem Bergesack,
  • keine Morcellation (Zerstückelung des Präparats in einem Bergesack),
  • En-bloc-Entfernung des gesamten Präparats (Nephroureterektomie mit Blasenmanschette).
Bei lokal begrenzten Tumoren (≤pT2) bietet der laparoskopische Weg wohl die gleiche onkologische Sicherheit wie die offene RNU, mit den Vorteilen einer geringeren Morbidität und geringeren Blutverlusts. Eine Tumorzellaussaat durch die Laparoskopie wurde nur zu Beginn der Einführung der Technik berichtet. Eine einzige prospektiv randomisierte, aber nicht sehr aussagekräftige („underpowered“) Studie zeigte bei fortgeschrittenen Tumoren (≥pT3) schlechtere onkologische Ergebnisse bei der laparoskopischen RNU gegenüber der offenen RNU. Neuere Ergebnisse zeigen aber auch bei diesen Tumoren gleiche onkologische Ergebnisse. Derzeit ist die offene RNU weiterhin Standard bei fortgeschrittenen Tumoren nach den EAU-Leitlinien.
Unabhängige Prognosefaktoren finden sich in Tab. 4.
Tab. 4
Unabhängige Prognosefaktoren für das Rezidiv und das Überleben nach RNU
Patientenfaktoren
Risiko
Alter
Je höher, desto schlechter das Überleben
Ethnie
Die krankheitsspezifische Mortalität ist bei Schwarzen höher als bei Weißen
Geschlecht
Frauen zeigen häufiger höhere Stadien und schlechter differenzierte Tumoren. Es ist aber kein unabhängiger Prognosefaktor für das Überleben oder Rezidiv
Ein Body-Mass-Index (BMI) ≥30 ist ein unabhängiger Prädiktor für mehr Rezidive und schlechteres Überleben
Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS)
Der ECOG-PS ≥1 zeigt ein schlechteres Gesamtüberleben
Raucheranamnese
Aktive Raucher haben ein höheres Risiko für:
 mehr Blasentumorrezidive
 fortgeschrittenere Stadien bei Diagnose
 Rezdivhäufigkeit
 tumorspezifische Mortalität
Tumorfaktoren
 
Differenzierung (Grading)
High-grade-Tumoren zeigen mehr Rezidive und schlechteres tumorspezifisches Überleben
Lymphvaskuläre Invasion
Höhere Rezidivraten, schlechteres Überleben
Multifokalität
Schlechteres Überleben
Tumorgröße
Tumoren ab einer Größe von mehr als 3–4 cm haben höhere Stadien, ein reduziertes Überleben und mehr Blasentumorrezidive
Tumornekrose
Höheres Rezidivraten, schlechteres Überleben
Hydronephrose
Höheres Stadium und schlechtere Prognose
Mehr Rezidive, schlechteres Überleben
Tumorarchitektur
Solide Tumoren zeigen höhere Stadien und schlechtere Differenzierungen
Symptomatik
Systemische Symptome sind ein Zeichen für einen fortgeschrittenen Tumor

Management des distalen Harnleiters während der RNU

Wichtig
Die offene Technik kann am Ende der offenen RNU oder laparoskopischen/roboterassistierten RNU durchgeführt werden und ist bis heute der Goldstandard.
Hierzu wird im Unterbauch ein modifizierter Pfannenstiel- oder Gibson-Schnitt durchgeführt. Dieser Schnitt kann bei den laparoskopischen Techniken auch für die Bergung des Präparates benutzt werden. Der distale Harnleiter inklusive intramuraler Anteil und Ostium wird komplett befreit und kann dann ohne oder mit Eröffnung der Harnblase inklusive Blasenmanschette entfernt werden. Beim extravesikalen Zugang wird eine Overhold-Klemme gesetzt und die Blasenmanschette entfernt. Hier besteht die Gefahr einer nicht vollständigen Entfernung oder auch Verletzung des kontralateralen Ureterostiums, sodass die transvesikale Entfernung der Blasenmanschette als sicherer gilt.
Cave
Bei extravesikalem Zugang zur Entfernung der Blasenmanschette ist die Gefahr, nicht alle Ureteranteile zu entfernen, größer als beim transvesikalen Zugang.
Dieselbe Technik lässt sich laparoskopisch/roboterassistiert auch durchführen, ist technisch aber schwierig und aufwendig, was zu zahlreichen Modifikationen wie unten beschrieben geführt hat.
Bei der Pluck-Technik wird vor der RNU das Ureterostium und der intramurale Ureter transurethral endoskopisch umschnitten, sodass das Management des distalen Harnleiters währen der RNU einfacher ist. Dies ist nicht geeignet für distale Uretertumoren.
Bei Intussuszeption muss durch Stripping zunächst der Harnleiter durchtrennt werden. Dann wird dieser dann transurethral gelöst und durch die Blase entfernt. Dies ist nicht geeignet für distale und mittlere Harnleitertumoren. Diese Technik hat eine erhöhte Gefahr der Tumorzellaussaat und entspricht nicht den oben genannten onkologischen Prinzipien.
Mit all diesen Techniken außer dem Stripping wurden vergleichbare Ergebnisse beschrieben. Jede Methode hat ihre spezifischen Vor- und Nachteile.

Rolle der Lymphadenektomie bei der RNU

Die Lymphknotenentfernung während der RNU kann von therapeutischem Interesse (Abb. 3) sein, dient aber in erster Linie einem optimalen Staging. Die anatomischen Begrenzungen der Lymphadenektomie bei der RNU hängen von der Tumorlokalisation ab und sind derzeit nicht gut definiert. Bei geringeren Stadien (Ta/T1) scheint eine Lymphknotenentfernung nicht notwendig zu sein. Bei pT1-Tumoren findet sich ein Lymphknotenbefall nur in 2,2 % der Fälle, während dieser bis auf 16 % bei pT2- bis pT4-Tumoren steigt. Bei fortgeschrittenen Tumoren führen viele Experten auf diesem Gebiet eine Lymphadenektomie durch.
Wichtig
Die Rolle der Lymphadenektomie während der RNU bleibt unklar. Auch die klaren anatomischen Grenzen für die Lymphadenektomie in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation sind nicht definiert.

Chemotherapie

Derzeit gibt es keinen Standard bezüglich der Verwendung von perioperativer Chemotherapie in der Behandlung von Urothelkarzinomen des oberen Harntraktes (UTUC). UTUC bleiben sehr selten und machen weniger als 5 % aller urothelialen Krebserkrankungen aus (Tawfiek & Bagley 1997); als Folge daraus gibt es keine randomisierten Studien und auch nur sehr wenige prospektive. Darüber hinaus limitiert die hohe Inzidenz der Niereninsuffizienz bei Patienten mit obstruiertem Harnleiter oder bei großen Raumforderungen mit Beteiligung des Nierenbeckens oder nach Entfernung einer Niere unsere Fähigkeit, Cisplatin-basierte Chemotherapien im perioperativen Setting prospektiv zu untersuchen. Daher werden in der Literatur meist retrospektive Patientenreviews und kleinere prospektive Studien von Patienten zitiert, die im Rahmen von neoadjuvanten Blasenkarzinomstudien an akademischen Zentren behandelt wurden.
Unsere Unfähigkeit, UTUC genau zu stagen, begrenzt ebenfalls unsere Fähigkeit, Patienten, die am ehesten von einer neoadjuvanten Chemotherapie profitieren würden, zu identifizieren. Die Bestimmung einer Muskelinvasivität bei Urothelkarzinomen der Harnblase mittels transurethraler Blasenresektion, dem aktuellen Standard bei der Auswahl der neoadjuvanten Behandlung für Urotheltumoren der Harnblase, ist bei UTUC nicht möglich. In der Tat ist die Resektion von Muskel im oberen Harntrakt strengstens zu vermeiden, da dies Perforationen mit sich bringen würde. Daher wird es immer wichtiger, alternative Prognosefaktoren bezüglich der Gefahr eines Rezidivs in den oberen Harnwegen zu bestimmen.

Prognosefaktoren

Die Unfähigkeit, UTUC präoperativ genau zu stagen, bedeutet, dass das klinische Staging weitgehend unbrauchbar ist bei der Entscheidung, ob eine neoadjuvante Chemotherapie notwendig ist. Die Identifizierung von prognostischen Faktoren assoziiert mit negativem Outcome kann bei der entsprechenden Auswahl der Patienten für perioperative Chemotherapie helfen. Retrospektive Studien haben mehrere prognostische Faktoren, die mit einem höheren Risiko für ein Rezidiv und Tod bei UTUC korrelieren, identifiziert. Dazu gehören der Grad und das Stadium der Tumoren (Lughezzani et al. 2009)(Margulis et al. 2009), die Größe (Lehmann et al. 2007), die Anwesenheit einer Hydronephrose (Brien et al. 2010), die Anwesenheit von Tumornekrose (Langner et al. 2006), multifokaler Krebs (Chromecki et al. 2012), das Vorhandensein von Lymphgefäßeinbruch (Margulis et al. 2009), pathologischer Lymphknotenstatus (Margulis et al. 2009)(Lehmann et al. 2007)(Bolenz et al. 2009) und das Vorhandensein einer varianten Histologie wie der mikropapillären Differenzierung (Guo et al. 2009). Es ist jedoch nicht möglich, viele dieser Faktoren vor der endgültigen Operation zu bestimmen, und damit bleiben sie weitgehend unzureichend zur Identifizierung von Patienten für eine neoadjuvante Chemotherapie. Obwohl diese prognostischen Faktoren bei der Vorhersage jener Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren würden, hilfreich wären, sind die meisten Patienten leider keine Kandidaten für die adjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie, sobald ihre Niere entfernt wurde.
Die Upper Tract Urothelial Carcinoma Collaboration veröffentlichte kürzlich eine große retrospektive Studie von prognostischen Faktoren mit 1300 Patienten, die mit radikaler Nephroureterektomie (RNU) behandelt wurden (Margulis et al. 2009). Unabhängige Prädiktoren für das krebsspezifische Überleben in einer multivariaten Analyse waren: fortgeschrittenes Alter des Patienten (p=0,001), High-grade-Tumoren (p=0,001), steigendes pathologisches Tumorstadium (p≤0,001), das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen (p<0,001), sessile Architektur (p=0,002) und Lymphgefäßeinbruch (p=0,02). Die meisten davon könnten bei der adjuvanten Evaluierung nützlich sein, indem sie Patienten mit einem Rezidivrisiko ausfiltern. Die Verwendung dieser Faktoren in der neoadjuvanten Situation wird weitgehend durch endoskopische Techniken, die ureteroskopsich gute Fähigkeit, Gewebe zu erhalten oder zu beurteilen, und die sehr gute Beurteilbarkeit von Raumforderungen in Bildgebungen beschränkt.
Die Tumorgröße kann auch mit Hilfe von CT-Bildern bewertet werden und kann bei der Identifizierung von Patienten für eine neoadjuvante Strategie hilfreich sein. Drei separate Studien haben gezeigt, dass ein Tumordurchmesser von >3 cm (1,5 cm bei Cho et al.) mit einem negativen Outcome assoziiert wurde (Lehmann et al. 2007). Jedoch nur eine dieser Studien beweist, dass die Tumorgröße ein unabhängiger Prädiktor für krebsspezifisches Überleben ist.

Adjuvante Chemotherapie

Der Einsatz der adjuvanten Chemotherapie bei der Behandlung von UTUC wird im Wesentlichen nur durch die Abnahme der Nierenfunktion nach einer Nephroureterektomie begrenzt. Es wird geschätzt, dass nur etwa 20 % der Patienten eine glomeruläre Filtrationsrate von mehr als 60 ml/min nach einer Nephroureterektomie haben (Kaag et al. 2010a). Aus diesem Grund ist die publizierte Erfahrung mit adjuvanter Cisplatin-basierter Chemotherapie auf retrospektive Studien begrenzt. Insgesamt deuten diese Studien darauf hin, dass der Einsatz der adjuvanten Chemotherapie nur minimale Auswirkungen auf das gesamt- oder krankheitsspezifische Überleben hat, im Vergleich zu Patienten, die beobachtet wurden nach endgültiger Operation. Allerdings ist es durchaus möglich, dass ein Selektionsbias unsere Fähigkeit, einen Unterschied im Ergebnis zu erkennen, begrenzen könnte. So könnten Patienten mit den schlechtesten Prognosefaktoren eher für die adjuvante Chemotherapie ausgewählt werden verglichen mit den Patienten, die beobachtet werden.
Die Upper Tract Urothelial Carcinoma Collaboration veröffentlichte eine große retrospektive Studie von Patienten, die mit adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden (Hellenthal et al. 2009). Von den rund 1300 Patienten, die sich einer Nephroureterektomie unterzogen, wurden 39 % als Patienten mit hohem Rezidivrisiko klassifiziert, entweder auf der Grundlage ihres als ≥pT3N0 identifizierten pathologischen Stadiums und/oder eines Lympknotenbefalls. Doch nur 22 % dieser Hochrisikopatienten erhielten letztlich eine adjuvante Chemotherapie. Das mediane Überleben dieser Kohorte von Patienten mit hohem Risiko war etwa 24 Monate ohne signifikante Unterschiede im gesamt- und krebsspezifischen Überleben im Vergleich zu Patienten , die keine adjuvante Chemotherapie (jeweils p=0,687 und p=0,129) erhalten haben. Etwa 90 % der Patienten erhielten eine Cisplatin-basierte Chemotherapie und 59 % davon bekamen Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin (MVAC). Da eine adjuvante Chemotherapie häufiger bei High-grade- und High-stage-Tumoren (p<0,001 für jeden) verwendet wurde, ist es möglich, dass aufgrund eines Selektionsbias sinnvolle Auswirkungen auf das Überleben der Patienten nicht gezeigt werden konnten.
Die French Collaborative National Database on Upper Tract Urothelial Carcinoma fand ebenfalls keine signifikanten Vorteile beim Patienten-Outcome trotz der Verwendung von adjuvanter Chemotherapie (Vassilakopoulou et al. 2011). Wieder erhielten nur etwa 22 % der Hochrisikopatienten mit einem pathologischen Stadium ≥pT3N0 und/oder N+- und/oder M+-Erkrankungen eine adjuvante Chemotherapie, und nur 50 % wurden mit einer Cisplatin-basierten Therapie behandelt. Die generelle und krebsspezifische 5-Jahres-Überlebensrate betrug jeweils 43 % und 60 %, ohne Unterschied bei den Ergebnissen der Gruppe, die keine adjuvante Chemotherapie (p>0,5 jeweils) erhalten haben. Es ist wiederum bemerkenswert, dass Patienten, denen adjuvante Chemotherapie angeboten wurde, ein höheres pathologisches Tumorstadium und High-grade-Krankheiten aufwiesen (p=0,001 für jeden), verglichen mit der Beobachtungsgruppe. Daher ist es wiederum durchaus möglich, dass ein Selektionsbias einen deutlichen Unterschied im Überleben verschleiert haben könnte.
Es gibt derzeit nur eine veröffentlichte prospektive klinische Studie über adjuvante Chemotherapie bei UTUC. Diese Studie von der Hellenischen Cooperative Oncology Group behandelte 36 Patienten mit einem Stadium ≥pT3b und/oder N+-Tumoren mit 4 Zyklen von adjuvantem Paclitaxel mit Carboplatin (Bamias et al. 2004a). Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug nur 52 % mit einer krankheitsfreien 5-Jahres-Überlebensrate von nur 40 %. Die Autoren folgerten, dass diese Behandlung das Risiko von Fernmetastasen bei High-risk-Tumoren reduzieren könnte. Man sollte beachten, dass 20 % der Patienten einen Grad-2-Tumor hatten, was mit positiveren Ergebnissen in Verbindung gebracht wurde. In der Tat gab es bei keinem Grad-2-Tumor ein Rezidiv. Allerdings lag die Rezidivrate von Patienten mit Grad-3-Tumoren bei 60 %. Daher ist es schwer zu folgern, dass die adjuvante Chemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin bei einer großen Anzahl von UTUC kurativ ist.

Neoadjuvante Chemotherapie

Als Ergebnis der inhärenten Schwierigkeiten, Patienten eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nach einer Nephroureterektomie zu geben, haben einige Zentren die Verwendung von neoadjuvanter Chemotherapie bei UTUC eingeführt. Die potenziellen Vorteile dieses Ansatzes sind die Behandlung der frühen mikroskopischen Metastasen und die Fähigkeit, eine volle Dosis von Cisplatin mit kurativer Absicht zu verabreichen, wenn Patienten noch beide Nieren haben. Darüber hinaus kann das pathologische Down-Staging durch ein Ansprechen auf die Chemotherapie auch nützlich sein bei der Vorhersage von Patienten mit höherem Rezidivrisiko nach neoadjuvanter Chemotherapie und endgültiger Chirurgie des UTUC.
Eine Single-Institution-Studie aus dem MD Anderson Cancer Center der University of Texas berichtete von 43 Patienten mit UTUC, die mit neoadjuvanter Chemotherapie behandelt wurden (Matin et al. 2010). 77 % der Patienten in diesem retrospektiven Review erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie entweder mit einer Cisplatin-basierten oder Ifosfamid-basierten Kombination. Im Vergleich zu einer historischen Kohorte von Patienten, die einer Erstoperation unterzogen wurden, war ein pathologisches Down-Staging bei Patienten, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhielten, signifikant höher (p=0,004), und dies ist trotz einer höheren Rate von soliden Tumoren bei Patienten, die mit neoadjuvanter Chemotherapie (p=0,018) behandelt wurden. Die pathologische T0-Rate (pT0N0) betrug 14 %, ähnlich wie bei einer kleineren Gruppe von 15 Patienten, die von Igawa et al. (Igawa et al. 1995) veröffentlicht wurde. Aufgrund des kurzen Follow-ups in der MD-Anderson-Kohorte wurde kein langfristiges Überleben gemeldet. Allerdings wurde das letzte Update der MD-Anderson-Ergebnisse 2013 bei dem Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt, und berichtet wurde ein medianes Gesamtüberleben von 78 Monaten bei einem krankheitsspezifischen 3- und 5-Jahres-Überleben von jeweils 77 und 67 % (Porten et al. 2013).
Eine weitere retrospektive Studie aus der Upper Tract Urothelial Carcinoma Collaboration berichtet, dass nur 3 % der Patienten mit Tumoren des oberen Harntraktes oder 41 eine neoadjuvante Chemotherapie erhielten (Margulis et al. 2009). Die pathologische T0-Rate bei den Patienten betrug 12 % mit über 83 %, die Cisplatin-basierte Chemotherapie erhielten. Langzeitergebnisse dieser Patienten wurden nicht publiziert. Da die Wissenschaftler des MD Anderson Cancer Center in dieser Kooperation beteiligt waren, ist es möglich, dass es erhebliche Überschneidungen zwischen diesen Patienten gibt (Margulis et al. 2009)(Matin et al. 2010).
Es gab nur begrenzte prospektive Daten für die neoadjuvante Behandlung von UTUC. Eine prospektive klinische Studie der neoadjuvanten Ifosfamid-basierten Chemotherapie bei Urothelkarzinomen der Harnblase und der oberen Harnwege berichtete pathologisches Down-Staging zu pT1N0-Tumoren bei 3/5 der Patienten mit High-grade-UTUC (Siefker-Radtke et al. 2013). Langzeitergebnisse wurden nicht separat publiziert, obwohl die langfristige Überlebensrate vergleichbar mit der unter MVAC war (Grossman et al. 2003).
Die Wissenschaftler des MD Anderson Cancer Center präsentierten vor Kurzem Daten aus einer neoadjuvanten klinischen Studie mit hochdosiertem MVAC und Bevacizumab bei Patienten mit Urothelkarzinomen der Harnblase und des oberen Harntraktes (Siefker-Radtke et al. 2012). Von den 60 eingeschlossenen Patienten hatten 16 Tumoren des Nierenbeckens und/oder des Harnleiters. Pathologisches Down-Staging zu pT0N0 war ähnlich bei UTUC und Urothelkarzinomen der Harnblase (pT0N0 = 38 % jeweils). Frühe Anfangs-Follow-up-Ergebnisse zeigten ein 3-Jahres-Gesamt- und krankheitsspezifisches Überleben von 93 % für Patienten mit Tumoren des oberen Harntraktes. Dies ist zwar vielversprechend im Vergleich zu historischen Kohorten, aber es sind sicherlich zusätzliche Follow-ups und größere Studien notwendig, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

Metastase

Urothelkarzinome des oberen Harntraktes machen etwa 8–10 % der Urothelkarzinome aus, und damit ist die Behandlung der metastasierten Erkrankung weitgehend aus den Behandlungsparadigmen des metastasierten Blasenkarzinoms extrapoliert.
Ein multimodaler Ansatz für das Management von fortgeschrittenen Erkrankungen ist oft erforderlich, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Salvage-Operation, Metastatektomie und Palliativversorgung. Trotz eines solchen Ansatzes sind metastasierende UTUC selten heilbar und somit besteht ein großer Bedarf für neue Ansätze und Therapeutika.

Erstlinien-Chemotherapie des metastasierten UTUC

Historisch gesehen, nahmen Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom (UC), entstanden in den oberen Harnwegen, in den gleichen klinischen Studien teil wie auch Patienten mit in der Blase entstandenem metastasiertem UC. Dies geschah sowohl aus praktischen Gründen, wegen der Schwierigkeiten bei der Sammlung von Daten für das metastasierte UC selbst für die häufiger auftretenden Blasenersterkrankungen, als auch aufgrund der Unsicherheit in Bezug auf die Relevanz des primären Standorts in der Einstellung der etablierten Metastase. Obwohl UTUC sich von UC der Blase in Bezug auf Epidemiologie, Biologie und Prognose für die weniger fortgeschrittene Krankheit unterscheidet, gab es einen Mangel an Daten über die Implikationen des Primärtumors bei Patienten mit UTUC. Daher wird der Großteil der Daten für die Behandlung von Patienten mit metastasierendem UTUC überwiegend aus Studien von Patienten mit UC der Blase abgeleitet. Abgesehen von Potenzialdifferenzen in der Biologie und Prognose gibt es einige einzigartige Aspekte der Behandlung von Patienten mit UTUC, die Relevanz hinsichtlich systemischer Therapie haben könnten. Zum Beispiel hat ein großer Teil der Patienten mit metastasiertem UTUC eine Einzelniere, dies verschärft die Bedenken hinsichtlich eines potenziellen Zusammenhangs der Nephrotoxizität einer Chemotherapie.
Die MVAC-Therapie (Methotrexat, Vinblastin , Doxorubicin, Cisplatin) wurde in den 1980er-Jahren entwickelt und kombiniert die aktivsten Einzelmittel für die Behandlung von metastasierendem UC dieser Zeit (Sternberg et al. 1985). Angesichts der hohen Response-Raten, die mit dieser Therapie erzielt wurden, wurde mit MVAC anschließend eine Reihe von randomisierten Studien durchgeführt, die überlegene Überlebensergebnisse im Vergleich zu Cisplatin als Monotherapie (Loehrer et al. 1992) und CISCA (Cisplatin, Cyclophosphamid, Doxorubicin) zeigen (Logothetis et al. 1990) und auch einen überlegenen Response-Anteil im Vergleich mit FAP (5-Fluorouracil, Doxorubicin, Interferon-α2b) bestätigen (Siefker-Radtke et al. 2002). Die MVAC-Therapie wurde später ein Behandlungsstandard, wurde aber durch ihre Toxizität, insbesondere durch Myelosuppression und Mukositis, limitiert. Die Einführung von Granulozytenkolonien als stimulierender Faktor milderte diese Toxizitäten (Gabrilove et al. 1988) und erleichterte auch die Verwaltung von MVAC in hochdosierten Therapien (Sternberg et al. 2001). Obwohl die hochdosierte Behandlung mit MVAC im Vergleich mit Standarddosen von MVAC in der ersten Veröffentlichung der Phase-III-Studie der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) (Sternberg et al. 2001) keine signifikante Verbesserung der Überlebensrate erreichte, wurde in einem 7-Jahres-Follow-up-Bericht gezeigt, dass eine 5-Jahres-Überlebensrate von 21,8 % mit hochdosierter MVAC-Gabe gegenüber 13,5 % mit Standardgabe erreicht wird (Sternberg et al. 2006). Es gab keine Erhöhung der Toxizität bei hochdosierter Gabe von MVAC und angesichts der vielversprechenden langfristigen Ergebnisse hat sich diese Therapie in das Standardinstrumentarium integriert.
In den 1990er- und frühen 2000er-Jahren wurde eine neuere Generation von zytotoxischen Therapien bei metastasiertem UC erforscht, insbesondere Therapien, die Gemcitabin oder Taxane integrieren. Randomisierte Studien zum Vergleich von auf Taxanen basierenden Gaben mit MVAC zeigten keine Verbesserungen im Outcome, wobei diese Studien unter suboptimaler Stratifizierung oder vorzeitigem Ende litten (Bamias et al. 2004b). Auf der anderen Seite zeigte eine randomisierte Studie mit Gemcitabin plus Cisplatin (GC) gegenüber MVAC vergleichbare Überlebensergebnisse zwischen den beiden Armen (Hazards Ratio [HR] 1,04, 95 %-Konfidenzintervall [CI] 0,82–1,32, p=0,75), aber bessere Verträglichkeiten bei GC (von der Maase et al. 2000). Die mediane Überlebenszeit betrug 13,8 Monate (95 % CI, 12,3–15,8 Monate) mit GC und 14,8 Monate (95 % CI, 13,2–16,8 Monate) mit MVAC. Der Anteil von Patienten mit primärem UTUC wurde in dieser Studie nicht festgehalten. Obwohl diese Studie als Überlegenheitsstudie und nicht als Nicht-Unterlegenheitsstudie konzipiert wurde, haben diese Ergebnisse zu der weit verbreiteten Annahme von GC als Standardtherapie für „Cisplatin-geeignete“ Patienten mit metastasiertem UC geführt .
Neuere Versuche, GC zu verbessern, enthielten die Zugabe von Paclitaxel und eine hochdosierte Gabe. Eine Phase-III-EORTC-Studie randomisierte 626 Patienten mit metastasiertem UC und verglich die Behandlung mit GC gegenüber der Behandlung mit GC plus Paclitaxel (Bellmunt et al. 2012). Das Triplett-Regime ergab ein medianes Gesamtüberleben von 15,8 Monaten gegenüber 12,7 Monate mit dem Dublett (HR 0,85, p=0,075). Bemerkenswert ist, dass 12–13 % der Patienten in beiden Armen UTUC aufwiesen. Interessanterweise wurde in einer ungeplanten Analyse, in der die Patientenpopulation auf Patienten mit primären Blasentumoren beschränkt wurde, eine Überlebensverbesserung mit dem Triplett von statistischer Signifikanz (jeweils 15,9 versus 11,9 Monate; HR 0,80; 95 % CI: 0,66 zu 0,97; p=0,025) festgestellt. Die Implikation dieser hypothesenerzeugenden Analyse in Bezug auf die Behandlung von Patienten mit primären Tumoren des oberen Harntraktes ist nicht klar. Angesichts des fehlenden Überlebensvorteils und der mit der Therapie verbundenen Toxizität hat sich das Triplett-Regime nicht sehr stark verbreitet.
Bamias et al. verglichen die dosisintensivierte Gabe von GC mit der intensivierten Gabe von MVAC in einer Phase-III-Studie (Bamias et al. 2012). Leider litt die Studie unter der langsamen Entstehung und Finanzierungsschwierigkeiten, die zur vorzeitigen Beendigung mit nur 130 eingeschriebenen Patienten führte. Bemerkenswerterweise wiesen jeweils 8 % und 19 % der Patienten UTUC in den MVAC- und GC-Armen auf. Die Platzierung des Primärtumors war nicht signifikant mit dem Überleben in der univariaten Analyse verbunden. Diese Studie zeigte ähnliche Überlebensergebnisse zwischen den beiden Armen, aber weniger Toxizität mit intensiviertem GC, obwohl die Ergebnisse unter Rücksichtname auf die vorzeitige Beendigung und kleine Stichprobengröße interpretiert werden müssen.
Während einige qualitativ gute, randomisierte und kontrollierte Studien (Level-1-Evidenz) verfügbar sind, um die Erstlinien-Behandlung von Patienten mit metastasiertem UC zu leiten, gibt es Vorbehalte in Bezug auf die Behandlung von Patienten mit primären Tumoren des oberen Harntraktes, angesichts des geringen Anteils dieser Patienten in den verfügbaren randomisierten Studien und der verbleibenden Unsicherheit darüber, ob die Platzierung des Primärtumors von prognostischer und/oder therapeutischer Relevanz in der Behandlung der etablierten Metastasen ist.
Für „Cisplatin -geeignete“ Patienten mit metastasiertem UC des oberen Harntraktes (siehe Empfehlungen für Cisplatin-ungeeignete Patienten Abschn. 4.2) wird eine Eintragung in einer klinischen Studie gefördert. Andere Behandlungsoptionen umfassen:
  • MVAC,
  • dosisintensivierte MVAC,
  • Gemcitabin plus Cisplatin.

Chemotherapie des metastasierten UTUC für Patienten mit Komorbiditäten

Beim UTUC stehen Begleiterkrankungen im Allgemeinen im Zusammenhang mit:
  • Raucheranamnese – dem wichtigsten Risikofaktor für die Entwicklung von UC,
  • Einzelniere nach Nephroureterektomie,
  • Alter als Hauptrisikofaktor für erhöhte Komorbiditäten.
Daher ist das Vorhandensein von Begleiterkrankungen bei UC-Patienten häufig und könnte den Einsatz von Cisplatin-basierter Standard-Kombinationschemotherapie ausschließen (Sonpavde et al. 2012). Ob jemand als ungeeignet für Cisplatin galt, wurde bis vor Kurzem noch von einem Konsens-Panel entschieden. Als ungeeignet für Cisplatin wurden diejenigen Patienten betrachtet, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten:
  • Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) 2,
  • Kreatinin-Clearance <60 ml/min ,
  • Hörverlust Grad ≥2,
  • Neuropathie Grad ≥2 und/oder
  • Herzinsuffizienz NYHA (New York Heart Association) Klasse III (Galsky et al. 2011).
Die häufigste und wesentlichste Begleiterkrankung bei UTUC ist eine Beeinträchtigtigung der Nierenfunktion. Die berechnete Kreatinin-Clearance mit aktuellen Formeln neigt dazu, bei Patienten >65 Jahre die tatsächliche Kreatinin-Clearance im Vergleich zur gemessenen zu unterschätzen (Dash et al. 2006). Vor Kurzem wurde die Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) zur Schätzung der Nierenfunktion für die Cisplatin-basierte Chemotherapie bei Patienten mit UTUC mit der Cockroft-Gault-Formel zur Berechnung der Kreatinin-Clearance verglichen (Tsao et al. 2012). Bei der Verwendung der CKD-EPI-Gleichung wurden mehr Patienten als geeignet für Cisplatin berechnet; diese Erkenntnisse erfordern jedoch weitere Validierung. Etwa 50 % der Patienten mit Blasenkrebs gelten als nicht geeignet für Cisplatin (Dash et al. 2006). In einer Kohorte von 388 Patienten mit UTUC, die einer Nephroureterektomie unterzogen wurden, verringerte sich die mittlere GFR um 24 % nach der Operation (Kaag et al. 2010b). Bei einem Cut-off von 60 ml/min/1,73 m2 wären 49 % der Patienten vor der Operation als geeignet für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie gewertet worden, aber nur 19 % der Patienten blieben postoperativ geeignet.
Die EORTC leitete die einzige randomisierte Phase-II/III-Studie für streng definierte Cisplatin-ungeeignete Patienten (De Santis et al. 2012). In diesem Versuch hatten 21,9 % UTUC, obwohl die Studie nicht nach Lage des Primärtumors geschichtet wurde. In dieser Studie wurden Methotrexat/Carboplatin/Vinblastin (M-CAVI) und Carboplatin/Gemcitabin (Carbo/Gem) verglichen. Die EORTC-Definition von „Cisplatin-ungeeignet“ war ein PS von 2 und/oder eine eingeschränkte Nierenfunktion (GFR <60 ml/min). Beide Dosierungen waren aktiv, aber mit niedrigeren Ansprechraten und medianem Überleben im Vergleich mit gleichzeitigen Kontrollen, die ein Cisplatin-basiertes Regime benutzten. Die Intent-to-treat-Analyse des primären Endpunkts ergab ein medianes Gesamtüberleben von 9,3 Monaten in dem Carbo/Gem-Arm und 8,1 Monate in dem M-CAVI-Arm (HR 0,94, 95 %-CI: 0,72–1,22). Schwere akute Toxizität lag vor bei 13,6 % der Patienten, die Carbo/Gem erhielten, gegenüber 23 % bei jenen, die M-CAVI erhielten, während die Gesamtansprechrate auf Carbo/Gem 42 % und 30 % auf M-CAVI betrug. Basierend auch auf einem besseren Toxizitätsprofil wurde das Carbo/Gem-Regime bevorzugt. Weitere Analysen zeigten, dass bei Patienten mit ECOG-PS 2 und eingeschränkter Nierenfunktion eine Kombinationschemotherapie im Allgemeinen von sehr begrenztem Nutzen war.
Ein kleiner Teil der Literatur zeigt, dass eine veränderte Dosierung von Cisplatin bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung sicher sein kann. Zwei kleine Phase-II-Studien haben GC (mit Cisplatin in einer Dosis von 35 mg/m2 an den Tagen 1+8, verabreicht alle 21 Tage) an Patienten mit metastasierendem UC ausgewertet, sie gestatteten Aufnahmen von Patienten mit einer GFR von >35 bzw. >40 ml/min (Carles et al. 2006). Beide Studien zeigten Aktivität ohne Anzeichen von Nephrotoxizität, obwohl die relative Sicherheit und Wirksamkeit dieser Therapie im Vergleich mit Gemcitabin plus Carboplatin nicht nachgewiesen wurde. Eine einzige prospektive Studie erforschte die renale Sicherheit von Cisplatin-basierter Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem UC post Nephroureterektomie (Cho et al. 2010). 60 Patienten wurden aufgenommen und ein Median von 6 Zyklen Chemotherapie wurde verabreicht. Die geschätzte GFR war signifikant niedriger nach Zyklus 3 im Vergleich zum Ausgangswert, allerdings waren schwere Toxizitäten selten (zwei Patienten benötigten temporäre Hämodialyse). Niedrig geschätzte GFR bei Studienbeginn wurde mit der Entwicklung einer schweren Nierentoxizität mit Borderline-Bedeutung verbunden.
Für Patienten mit Begleiterkrankungen, die Cisplatin ausschließen, insbesondere Patienten mit ECOG-PS 2 oder eingeschränkter Nierenfunktion, wird eine Erstlinien-Behandlung mit Carboplatin-haltiger Kombinationschemotherapie, vorzugsweise mit Carbo/Gem, außerhalb einer klinischen Studie empfohlen. Carbo/Gem ist auch weniger toxisch als M-CAVI.

Zweitlinien-Chemotherapie des metastasierten UTUC

Die Zweitlinien-Therapie nach einer platinbasierten Erstlinien-Therapie für erweiterte UC einschließlich UTUC stellt einen bedeutenden unbefriedigten medizinischen Bedarf dar. Es wurden keine Studien zur Erforschung einer Zweitlinien-Therapie bei Patienten ausschließlich mit metastasierendem UTUC oder eine separate Analyse bei Patienten mit UTUC-Primärtumoren durchgeführt. Vinflunin, ein Vincaalkaloid, wurde von der europäischen Arzneimittelbehörde genehmigt auf der Grundlage der Ergebnisse einer Phase-III-Studie zum Vergleich von Best Supportive Care (BSC) gegenüber BSC plus Vinflunin bei Metastasen in einer Second-Line-Situation (Bellmunt et al. 2009a). In dieser Studie verlängerte Vinflunin das OS (P=0,036) und reduzierte das Sterberisiko um 23 %. Darüber hinaus ist in der betroffenen Patientengruppe (n=357) das mediane Gesamtüberleben signifikant länger mit Vinflunin + BSC als mit BSC (6,9 versus 4,3 Monate, p=0,040). Da diese Analysen nicht mit der Absicht zu behandeln durchgeführt wurden, wurde Vinflunin der Food and Drug Administration (FDA) nicht zur Genehmigung vorgelegt und ist somit in den USA nicht verfügbar. Es ist jedoch in vielen europäischen Ländern, Australien, Neuseeland, Singapur, Nordafrika, Russland und ausgewählten Ländern Südamerikas verfügbar.
Die medianen Überlebenschancen beim Einsatz anderer Mittel, einschließlich der Taxane und Pemetrexed als Zweitlinien-Therapie bei metastasiertem UC liegen bei ca. 6–9 Monaten (Sweeney et al. 2006). Die Kombination von Vandetanib, einem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor und dem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptorinhibitor Docetaxel brachten in einer randomisierten Phase-II-Studie (Choueiri et al. 2012) keine verbesserten Ergebnisse. Daher werden mehr Wirkstoffe dringend benötigt, und eine Einschreibung in klinische Studien sollte dringend beachtet werden, angesichts der schlechten Aktivität aller derzeit verfügbaren Agenzien.
Eine Einschränkung beim Vergleich von Ergebnissen von Phase-II-Studien ist, dass sie möglicherweise wesentlich von Prognosefaktoren beeinflusst werden, unabhängig von der Aktivität des Agens. ECOG-PS >0, das Vorhandensein von Lebermetastasen und Hämoglobin <10 g/dl wurden als extern wichtige klinische prognostische Faktoren identifiziert und validiert (Bellmunt et al. 2009b). Vier Untergruppen basierend auf dem Vorhandensein von 0–3 prognostischen Faktoren zeigten jeweils ein medianes Gesamtüberleben von 14,2 Monaten (0 Faktoren), 7,3 Monaten (1 Faktor), 3,8 Monaten (2 Faktoren) und 1,7 Monaten (3 Faktoren). Zusätzlich können die kritischen molekularen Treiber der Krankheit nach vorheriger Chemotherapie abgegrenzt werden. Ein besseres Verständnis der Biologie der Krankheit wird die Rationalisierung der Zweitlinien-Therapie in Verbindung mit der Entdeckung von Biomarkern, als Prädiktoren für einen Nutzen von spezifischen Wirkstoffen, unterstützen.
Ähnlich wie bei der Lokalisation der Metastasen bei der Erstlinien-Therapie, werden Empfehlungen in der Zweitlinien-Therapie von Studien abgeleitet, die den Ort des Primärtumors bei Patienten mit metastasierten Erkrankungen nicht berücksichtigen. Allerdings sind die Empfehlungen in der Zweitlinien-Therapie weiterhin durch den Mangel der Stufe-I-Beweise beschränkt. Patienten für die Zweitlinien-Therapie sollten in klinischen Studien mit neuen Agenzien oder Regimen eingeschrieben werden. Weitere Optionen sind: Vinflunin, Paclitaxel, Docetaxel oder Pemetrexed.

Chemotherapie des metastasierten UTUC nach histologischer Variante

Aufgrund des seltenen Auftretens von UTUC und noch seltenerem Vorkommen von UTUC mit varianter Histologie basieren die meisten Literaturbewertungen auf Patientenkollektiven mit primärem Blasenkrebs. Derzeit kennt die Weltgesundheitsorganisation 13 verschiedene histologische Varianten von UC (Eble et al. 2004). Alle diese Histologien sind in den oberen Harnwegen beschrieben. In der größten UTUC-Serie , die in der Literatur berichtet wurde, wurden 24,2 % der Patienten mit einer histologischen Variante (komplett oder mit reinem Urothelkarzinom gemischt) festgestellt (Rink et al. 2012). Der häufigste histologische Subtyp war das Plattenepithelkarzinom (9,9 %), gefolgt von Drüsen-/Adenokarzinom (4 %), sarkomatoidem (2,4 %), mikropapillärem (1,9 %), kleinzelligem (1,9 %) und plasmazytoidem Karzinom (0,2 %).
Kontroversen gibt es um die Bedeutung der Histologie in Bezug auf den Krankheitsverlauf. Ein Großteil der literarischen Fallberichte und Studien legt nahe, dass die histologischen Varianten resistenter gegen systemische Chemotherapien sind, weshalb sollte eine frühe radikale Zystektomie bei Auftreten von lokalisiertem Blasenkrebs in Betracht gezogen werden sollte. In einer kleinen retrospektiven Analyse wurde kein Überlebensvorteil bei Patienten mit Tumoren des oberen Harntraktes mit varianter Histologie gegenüber multimodaler Therapie gesehen (Busby et al. 2006). Allerdings wurde in einer Sekundäranalyse einer Phase-III-Studie der Southwest Oncology Group zum Vergleich von neoadjuvanter Chemotherapie (S8710) unter Verwendung von MVAC gefolgt von radikaler Zystektomie gegenüber radikaler Zystektomie eine geringer Überlebensvorteil für Patienten mit varianter Histologie, die eine Chemotherapie erhielten, im Vergleich zu der Kohorte mit reinem Urothelkarzinom gezeigt (Scosyrev & Messing 2011). Eine sorgfältige Überprüfung der Literatur legt nahe, dass Patienten mit varianter Histologie ein fortgeschritteneres Stadium der Erkrankung im Vergleich zu herkömmlichen Urothelkarzinomen vorweisen, was darauf hindeutet, dass das Stadium der Krankheit der Grund für die schlechteren Ergebnisse ist. Jedoch kann variante Histologie eine Auswirkungen auf die Wahl der systemischen Chemotherapie haben.

Kleinzelliges Karzinom

Der Großteil der Literatur zur Verwaltung der varianten Histologie von Blasenkrebs ist auf kleine retrospektive Serien beschränkt. Berichte von Patienten mit kleinzelligem Karzinom der Harnblase haben in der Regel den Einsatz von systemischen Chemotherapien, extrapoliert von neuroendokrinen Ersterkrankungen mit anderer Lokalisation, wie kleinzelligem Lungenkrebs, empfohlen (Bex et al. 2010). In einer der wenigen prospektiven Studien zur Chemotherapie für kleinzellige Karzinome der Blase wurden 12 Patienten mit klinisch lokalisierter oder fortgeschrittener Erkrankung mit einem Wechsel-Dublett-Schema Ifosfamid/Doxorubicin und Etoposid/Cisplatin behandelt. Insgesamt hatten 8 von 12 Patienten eine vollständige Remission, 3 Patienten eine partieller Remission und 1 Patient war nicht auswertbar. Ein Rezidiv trat bei fast allen Patienten auf mit einem medianen Gesamtüberleben von 13,3 Monaten (95 %-CI 8,5 – nicht erreicht).

Plattenepithelkarzinom

Bei Plattenepithelkarzinomen der oberen Harnwege wird angenommen, dass chronische Entzündungen mit wiederkehrenden Nierensteinen der größte Risikofaktor sind. In einer der größten Serien von Plattenepithelkarzinomen der oberen Harnwege identifizierten Holmang et al. 65 Fälle bei einer Kohorte von 743 Patienten mit UTUC, die über 30 Monate behandelt wurden (Holmang et al. 2007). Patienten mit Plattenepithelkarzinomen präsentierten ein fortgeschritteneres Stadium im Vergleich zu Patienten mit konventionellen Urothelkarzinomen. Nur 6 Patienten erhielten eine Chemotherapie, und es wurden keine Daten bezüglich der verwendeten Chemotherapien zur Verfügung gestellt. In einer Evaluierung von 67 behandelten Patienten mit Chemotherapie bei fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Blase oder der oberen Harnwege identifizierten Kastritis et al. 15 Patienten mit reinen Plattenepithelkarzinomen und 42 Patienten mit gemischter Histologie (Kastritis et al. 2006). Alle Patienten erhielten ein Cisplatin- oder Carboplatin-basiertes Regime. Es gab keinen Unterschied zwischen den einzelnen Gruppen (reine Plattenepithelkarzinome, gemischt, rein urothelial) bei den Überlebenschancen.
In einer der wenigen prospektiven Studien, in denen Chemotherapie bei Patienten mit nichtmetastatischen Plattenepithelkarzinomen der Blase erforscht wurden, behandelten Galsky et al. 20 Patienten, deren Histologie kein Urothelkarzinom war (einschließlich 8 Patienten mit Plattenepithelkarzinom), mit einem Regime von Paclitaxel, Ifosfamid sowie Cisplatin (Galsky et al. 2007). Vollständige Remission wurde bei 2 von 8 Patienten beobachtet und die mediane Überlebenszeit für diese Gruppe betrug 8,9 Monate (95 %-CI 5,4 – nicht erreicht).

Adenokarzinom

Für die Therapie des Adenokarzinoms der oberen Harnwege stehen nur wenige Daten zur Verfügung, obwohl die meisten Berichte darauf hindeuten, dass dies die am zweithäufigsten gesehene variante Histologie ist. Mehr Daten existieren für das Adenokarzinom der Blase, die meisten davon konzentrierten sich auf das Urachuskarzinom, einen anderen seltenen Subtyp. In einer Studie des MD Anderson Cancer Centers hatten 26 von 42 Patienten mit Urachuskarzinomen Metastasen, und die mediane Überlebenszeit ab der Erkennung der Metastasen betrug 24 Monate (Siefker-Radtke et al. 2003). Die Chemotherapie gegen metastasierte Erkrankungen ergab, mit einer Vielzahl von Therapien, nur 4 signifikante Remissionen inkl. 3 von 9 mit 5-Fluorouracil- und Cisplatin-haltigen Regimen behandelten Patienten.
In einer prospektiven Studie, die Paclitaxel, Ifosfamid, Cisplatin bei Patienten mit metastasiertem Nicht-Übergangszellkarzinomen des Urothels erforschte, wurden 11 Patienten mit einem Adenokarzinom eingeschrieben (Galsky et al. 2007). Remission wurde bei 4 Patienten erreicht, und die mediane Überlebenszeit betrug 24,8 Monate (95 %-CI 10,2–32,3).

Mikropapilläres Karzinom

Mikropapillärer Blasenkrebs gilt als eine sehr aggressive Variante. Sehr wenige Berichte existieren für den mikropapillären Krebs der oberen Harnwege. Mit der gleichen Kohorte wie für Plattenepithelkarzinome oben beschrieben identifizierten Holmang et al. 26 Patienten mit UTUC mit mindestens 10 % mikropapillärer Histologie, und nur ein Patient wurde mit Chemotherapie behandelt (Holmang et al. 2007). In einer Fallserie von 38 Patienten aus der Cleveland-Klinik mit einer Komponente von mikropapillärem Blasenkrebs starben alle 15 Patienten, die Cisplatin-basierte Chemotherapie perioperativ erhielten, schließlich an den Metastasen (Ghoneim et al. 2011). Diese Daten legen nahe, dass mikropapilläre Tumoren weit chemotherapie-beständiger als herkömmliche Urothelkarzinome sein könnten, aber diese Feststellung bedarf weiterer Validierung.
Variante Histologien nehmen bei Tumoren des oberen Harntraktes wahrscheinlich einen ähnlichen Prozentsatz ein wie bei Blasenkrebs mit Plattenepithelkarzinomen, Adenokarzinomen und kleinzelligen Karzinomen als häufigsten Varianten. Wegen des Evidenzgrades und der Konzentration auf Blasenkrebs und nichtmaligne Erkrankungen des oberen Harntraktes ist die Klasse von Empfehlungen für das chemotherapeutische Management des metastasierten Karzinoms des oberen Harntraktes mit varianter Histologie niedrig.

Chirurgie/Metastasektomie bei metastasiertem UTUC

Eine frühe retrospektive Studie zeigte, dass bei Patienten, die zunächst mit lokal-regionalen Metastasen mit Cisplatin-basierter Chemotherapie eingeschlossen Cisplatin, Cyclophosphamid und Doxorubicin (CISCA) oder MVAC behandelt wurden, 74 % ein Rezidiv an einer ähnlichen Lokalisation bekamen, während nur 26 % ein Rezidiv mit viszeraler Beteiligung hatten (Dimopoulos et al. 1994). Von Patienten mit ursprünglich viszeralen Metastasen erlitten nur 38 % der Patienten, die auf die Chemotherapie anschlugen, ein Rezidiv an der ursprünglichen Lokalisation, ohne klare Progression an andere Stellen (Dimopoulos et al. 1994). Auf der Grundlage der Muster des Versagens bei Patienten mit lokal-regionalen Metastasen kann eine Teilmenge von der Operation nach der Chemotherapie profitieren. Studien, die die Resektion von lokal-regionalen Lymphknotenmetastasen einschlossen, wurden selten bei Tumoren der oberen Harnwege (Youssef et al. 2011), nur mit etwas häufigeren Berichten bei Urothelkarzinomen der Blase durchgeführt (Siefker-Radtke et al. 2004). Die OP-Konsolidierung wurde am häufigsten bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen, die gut auf eine vorherige Cisplatin-basierte Chemotherapie reagierten, in Betracht gezogen und wurde nur selten in der Therapie der viszeralen Metastasen (Siefker-Radtke et al. 2004) berücksichtigt.
Es gibt keine klaren prospektiven Daten für die Auswahl von Patienten mit metastasiertem UC für chirurgische Konsolidierung nach der Chemotherapie. In einer retrospektiven Analyse von 203 Patienten mit metastasiertem UC, die mit MVAC behandelt wurden, wurden 50 nach der Chemotherapie operiert. Bei 30 Patienten wurde das restliche UC vollständig reseziert (vollständiges Ansprechen auf Chemotherapie und Chirurgie) und 10 (33 %) waren nach 5 Jahren noch am Leben. Die Patienten, die am ehesten 5 Jahre überlebten, waren diejenigen mit inoperablen primären Tumoren oder Lymphknotenmetastasen. Eine retrospektive Serie aus Deutschland berichtet eine 5-Jahres-Überlebensrate von 28 % bei 44 Patienten, die einer Operation bei metastasierendem UC mit kurativer Absicht unterzogen wurden. Mehrere Standorte von Metastasen waren in der Studie enthalten, doch aufgrund der geringen Stichprobengröße können keine signifikanten prognostischen Faktoren bestimmt werden. Die Autoren folgerten, dass eine Metastasektomie auf dem Prüfstand bleibt und als multimodaler Ansatz mit Chemotherapie in Betracht gezogen werden kann.
Zur Operation bei metastasiertem UTUC existieren nur begrenzte spezifische Informationen. Eine Überprüfung von 18 Patienten mit UTUC und klinischem Lymphknotenbefall berichtet ein 44 %iges krankheitsspezifisches 5-Jahres-Überleben mit der präoperativen Chemotherapie, gefolgt von chirurgischer Konsolidierung. Aufgrund des multizentrischen und retrospektiven Charakters dieses Berichts war die Standardisierung von Lymphknotendissektionen nicht möglich. Es sollte jedoch angemerkt werden, dass diese Studie 223 Patienten aus der Analyse ausschloss, die mit einer unzureichenden Lymphadenektomie klassifiziert wurden (Youssef et al. 2011).
Das Ansprechen auf die Chemotherapie scheint einen großen Einfluss auf das Ergebnis nach der operativen Konsolidierung zu haben. Einem Bericht zufolge hatten Patienten, die eine chirurgische Konsolidierung nach einer guten Reaktion auf Chemotherapie mit einer Tumorreduktion von mehr als 90 % hatten, eine 5-Jahres-Überlebensrate von 40 % im Vergleich zu nur 10 % bei einer weniger als maximalen Reaktion (p=0,04) (Literatur 50?). Ähnliche Ergebnisse ergab eine andere Serie, in der eine vollständige Antwort auf neoadjuvante Chemotherapie bei histologisch nachgewiesenen positiven Lymphknoten beobachtet wurde, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 42 % im Vergleich zu 19 % bei den Patienten, bei denen nur von einer Teilantwort berichtet wurde. Von 11 Patienten mit nur Lymphknotenmetastasen einschließlich retroperitonealen Lymphknoten mit Reaktion auf systemische Chemotherapie war die krankheitsspezifische 4-Jahres-Überlebensrate bei 36 % mit chirurgischer Konsolidierung, einschließlich einer umfassenden retroperitonealen Lymphknotendissektion neben Zystektomie und Becken-Lymphknoten-Dissektion. Die Anwesenheit von lebensfähigen Tumoren in 2 oder weniger Lymphknoten hatte einen statistisch signifikanten Einfluss auf das krankheitsspezifische Überleben (p=0,006).
In einer retrospektiven Studie, die die Auswirkungen der multimodalen Behandlung auf das Überleben bei metastasierten UC untersuchte, waren mehr als 5 Zyklen Chemotherapie (p=0,0022 ), das Fehlen von Leber-, Knochen- und lokalen Rezidiven (p=0,0146) und Metastasektomie (p=0,0006) unabhängige Prädiktoren für das Überleben (Literatur 51?). Es ist bemerkenswert, dass in der Literatur für die chirurgische Konsolidierung nach der Chemotherapie in der Regel auch MVAC gebrauchte (Siefker-Radtke et al. 2002) (Youssef et al. 2011) (Siefker-Radtke et al. 2004) und nur begrenzt Fälle mit Carboplatin- oder nicht Cisplatin-haltiger Chemotherapie behandelt wurden.
Die chirurgische Resektion der viszeralen Metastasen bleibt weniger gut untersucht. Am MD Anderson Cancer Center wurde eine Metastasektomie der viszeralen Metastasen bei Patienten mit einem einzigen viszeralen Standort durchgeführt, am häufigsten in der Lunge. Die Patienten zeigten die größte Reaktion auf eine systemische Chemotherapie und zeigten keine Zeichen einer schnellen Progression anderswo. Auch in dieser hoch ausgewählten Patientengruppe betrug die 5-Jahres-Überlebensrate nach Metastasektomie 33 % (Siefker-Radtke et al. 2004).
Obwohl die Daten retrospektiven Charakter tragen und die Mehrheit der Fälle von UC in der Blase lokalisiert sind, scheint eine Metastasektomie in Verbindung mit einer Cisplatin-basierten Chemotherapie gute Daten zu liefern. Es gibt sehr wenige Daten für Metastasektomie bei viszeralen Metastasen und für chirurgische Konsolidierung nach nicht Cisplatin-basierter Chemotherapie.

Palliative Strategien für metastasierte UTUC

Das Ziel bei der unterstützenden und palliativen Behandlung ist es, Leiden zu verringern und behandlungsbedingte Toxizität zu verhindern, während die bestmögliche Lebensqualität für den Patienten mit fortgeschrittenem UTUC erreicht wird (Literatur 70?). Bei der Behandlung von fortgeschrittenem UTUC heißt dies oft, Symptome in Zusammenhang mit dem Primärtumor, wie Schmerzen , Blutungen oder Harnstauung, zu kontrollieren oder unerwünschte Ereignisse bei der Behandlung zu verhindern. In einer wegweisenden Studie mit Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs führte frühe Palliativversorgung zu erheblichen Verbesserungen der Lebensqualität und auch der Stimmung, und trotz weniger aggressiver Pflege gegen Ende des Lebens zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu denen, die eine Standardbehandlung (Literatur 71?) auf der Grundlage dieser Studie erhielten. Jetzt gibt es Empfehlungen für die Integration von Palliative Care in die onkologische Standardpraxis (Literatur 72?). Zu den allgemeinen Maßnahmen der unterstützenden Pflege für fortgeschrittene UTUC gehören Schmerzmittel, Strahlentherapie, Chemotherapie (Abschn. 3) und „Bone-Targeted Therapy“ (gezielte Krebstherapie der Knochen). Zu anderen potenziellen Möglichkeiten für die unterstützende und Palliativmedizin gehören Antikoagulation und ureteroskopische Intervention wie Harnleiterstentimplantation.

Bone-Targeted Therapy

Urothelkarzinome können auch in den Knochen metastasieren, etwa ein Drittel der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung tragen Knochenmetastasen. Bisphosphonate haben sich in einer Reihe von Krebserkrankungen als hilfreich erwiesen in der Verringerung von skelettbezogenen Komplikationen („skeletal related events, SRE) (Literatur 73?). Eine kleine Studie an Patienten mit Knochenmetastasen bei Blasenkrebs, die palliative Strahlentherapie erhielten, randomisiert 40 Patienten mit Behandlung mit Zoledronsäure oder Placebo und zeigte, dass Zoledronsäure das Risiko von SRE um 59 % in mehreren Ereignisanalysen reduziert und führte zu einer Verbesserung des Einjahresüberlebens (jeweils 36,3 ±11,2 versus 0 %) (Literatur 74?). Denosumab, ein monoklonaler Antikörper gegen „receptor activator of NF-κB ligand“ (RANKL), wird auch genehmigt, um SRE bei Patienten mit soliden Tumoren und malignen Knochenmetastasen zu verringern. Im Gegensatz zu Zoledronsäure kann Denosumab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen verwendet werden, was einen möglichen Nutzen bei Patienten mit UTUC und einer Einzelniere darstellt.

Management der Harnstauung

Harnstauung bei UC kann aufgrund von primären oder sekundären Tumoren innerhalb der Harnwege entstehen oder im Zusammenhang mit externer Kompression durch metastasierte Lymphknoten auftreten. Chemotherapie und/oder Bestrahlung kann von Vorteil für solche Patienten sein. Ureterstents werden oft verwendet und scheinen im Falle einer extrinsischen Behinderung sehr hilfreich zu sein (Chung et al. 2004). Oft, wenn die Stentanlage nicht möglich ist oder nicht erfolgreich war, kann die Anlage einer perkutanen Nephrostomie eine effektive Methode zur Behandlung der Harnstauung sein. Dies führt häufig zu einer Verbesserung der Nierenfunktion, kann aber auch Auswirkungen auf die Lebensqualität haben (Aravantinos et al. 2007).

Management von therapiebedingter Toxizität

Wie vorher überprüft (Abschn. 4.4), bleibt eine platinbasierte Chemotherapie der Grundstein für die systemische Therapie sowohl für die kurative als auch für die palliative Behandlung von Patienten mit metastasiertem UC. Zwar gibt es keine deutlichen Unterschiede in der Toxizität der Chemotherapie für UC in Bezug auf den Standort des Primärtumors, dennoch ist die Nierenfunktion bei einer Einzelniere ein häufiges Problem bei UTUC (Lane et al. 2010). Egal ob der Tumor in den oberen oder unteren Harnwegen entsteht, jede obstruktive Ätiologie, die zu Nierenfunktionsstörungen beiträgt, sollte in Betracht gezogen werden, um eine optimale Chemotherapie liefern zu können und die Toxizität zu minimieren. Standardrichtlinien für die unterstützende Pflege, einschließlich des aggressiven Managements von chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen und des Einsatzes von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren gibt es bei der Behandlung des UTUC (Smith et al. 2006). Dasselbe gilt für die Chemotherapie. Da keine spezifischen Studien zur Behandlung oder Prophylaxe von Komplikationen bei UTUC-Patienten existieren, gelten die Standardrichtlinien (Hensley et al. 2009).

Management und Prophylaxe der venösen Thromboembolie

Venöse Thromboembolien (VTE) sind ein erhebliches Problem in der Behandlung des aktiven Karzinoms, mit einem ungefähr 7-mal höheren Risiko bei Patienten mit malignen Erkrankungen im Vergleich zu Kontrollpersonen (Blom). Urologische Krebserkrankungen einschließlich des UC sind mit einem erhöhten Risiko für VTE verbunden, sowohl bei klinisch lokalisierten als auch bei fortgeschrittenen Erkrankungen (Blom). Erhöhte Begleiterkrankungen wie Nierenfunktionsstörungen sind zusätzliche Risikofaktoren in der erweiterten UC-Patientenpopulation mit einem VTE-Risiko von bis zu 41 % in einigen Studien (Blom). Empfehlungen zur Prophylaxe von VTE in der perioperativen Situation und bei hospitalisierten Patienten existieren, während die Prophylaxe von ambulanten Patienten, die ambulante Chemotherapie erhalten, umstritten ist (Lyman). Die Behandlung und Sekundärprophylaxe von Patienten mit einem UC, bei denen eine proximale tiefe Venenthrombose und/oder einer Lungenembolie diagnostiziert wird, sollten mit langfristigem niedermolekularem Heparin geschehen, wie bei anderen Patienten mit aktiven malignen Erkrankungen, jedoch mit erhöhter Vorsicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Lyman).

Nachsorge

Nachsorge nach endoskopischer und segmentaler Therapie

Nach endoskopischer Therapie ist eine sorgfältige, invasive und wohl lebenslange Nachsorge notwendig. Das erfordert ein hohes Maß an Compliance vom Patienten und muss vor der Entscheidung zum endoskopischen Organerhalt bei elektiven Indikationen mit dem Patienten im Detail besprochen werden. Aufgrund der hohen Rezidivrate sollte die Nachsorge auch mittels Kontrollendoskopien erfolgen. In der Bildgebung allein können viele Rezidive nicht detektiert werden. Mit in die Nachsorge gehört die Blasenspiegelung und Harnzytologie, da es in bis zu 40 % der Fälle auch zu Blasenkarzinomen kommen kann.
Die zeitliche Abfolge der Nachsorge ist unklar und beruht derzeit auf Erfahrung. Ein vorgeschlagenes Schema wäre:
  • Zystoskopie und Zytologie alle 3 Monate,
  • flexible URS, retrograde Pyelographie und Etagenzytologie alle 6 Monate für die ersten 2 Jahre, danach einmal jährlich für 5 Jahre.
Nach segmentaler Ureterektomie gibt es keine Richtlinien und das Vorgehen wird meist eine Mischung zwischen Nachsorge der endoskopischen Therapie und Nachsorge nach RNU sein.

Nachsorge nach radikaler Nephroureterektomie

Ein strenges Follow-up von UTUC-Patienten (Übersicht) nach der chirurgischen Behandlung ist zwingend erforderlich, um metachrone Blasentumoren zu erkennen (in allen Fällen) sowie Lokalrezidive und Fernmetastasen (im Fall von invasiven Tumoren). Wenn eine RNU durchgeführt wird, ist ein lokales Rezidiv selten und das Risiko von Fernmetastasen ist direkt mit den zuvor angeführten Risikofaktoren verbunden. Die Rezidivrate in der Blase nach der Behandlung eines primären UTUC variiert zwischen 22 % und 47 %. Somit sollte die Blase in allen Fällen beobachtet werden.
Nachsorge nach radikaler Nephroureterektomie bzw. nach konservativer Therapie
  • Nach RNU, für mindestens 5 Jahre
    • Nichtinvasiver Tumor:
      • Zystoskopie/Urinzytologie nach 3 Monaten und danach jährlich
      • CT jedes Jahr
    • Invasiver Tumor:
      • Zystoskopie/Urinzytologie nach 3 Monaten und danach jährlich
      • CT-Urographie alle 6 Monate für 2 Jahre und danach jährlich
  • Nach konservativer Behandlung, für mind. 5 Jahre
    • Urinzytologie und CT-Urographie nach 3 und 6 Monaten, danach jährlich
    • Zystoskopie, Ureteroskopie mit Spülzytologie nach 3 und 6 Monaten, danach alle 6 Monate für 2 Jahre, anschließend jährlich

Zusammenfassung

  • Die diagnostische URS mit Biopsie spielt eine wichtige Rolle in der Festlegung der Therapiestrategie, das Grading gilt als Surrogatmarker.
  • Die endoskopische Therapie kann bei selektionierten und idealen Indikationen gute onkologische Ergebnisse bei gleichzeitigem Nierenerhalt liefern.
  • Rolle der topischen Therapie beim UTUC ist unklar und technisch schwierig zu verwirklichen.
  • Distale Ureterektomie mit Ureterozystoneostomie ist Alternative bei isolierten Tumoren im distalen Ureter.
  • Nachsorge nach endoskopischer Therapie ist intensiv und invasiv. Hohe Patienten-Compliance ist Voraussetzung für die Wahl zur endoskopischen Therapie.
  • RNU ist Goldstandard.
  • Patienten mit UTUC haben eher negative Ergebnisse im Setting einer höheren Stufe, bei High-grade-Histologien, soliden Tumoren oder Lymphgefäßeinbruch. Viele dieser prognostischen Kriterien sind nur bei der adjuvanten Therapie nützlich.
  • Momentane Auswahlkriterien für neoadjuvante Chemotherapie: High-grade-Tumoren oder solide Tumoren mit zusätzlich begrenzten Daten über das Vorhandensein einer Raumforderung von 3 cm. Weitere Studien notwendig.
  • Obwohl die adjuvante Chemotherapie keine Verbesserung des Überlebens zeigte, sind die bis heute berichteten Studien durch die kleine Anzahl von Patientenbegrenzt. Diese Studien könnten auch durch ihre Tendenz, adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit schlechten klinischen Parametern anzuwenden, beeinflusst sein.
  • Neoadjuvante Chemotherapie ist derzeit vielversprechend bei der Behandlung von Tumoren des oberen Harntraktes (nach Studie, die eine krankheitsspezifische 3-Jahres-Überlebensrate von 93 % mit pathologischem Down-Staging zeigt, ähnlich der bei Blasentumoren beobachteten Rate).
  • Neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie könnte auch bei Patienten vor der Entfernung von einer Niere verträglich sein. 3–4 Zyklen neoadjuvante Chemotherapie mit Cisplatin-basierter Therapie bei der UTUC-Behandlung sind in Betracht zu ziehen. Zusätzliche Studien erforderlich.
  • Empfehlungen für das Management von metastasiertem UTUC einschließlich der Verwendung von systemischer Chemotherapie, Chirurgie/Metastasektomie, Strahlentherapie und anderen palliativen Strategien sind weitgehend aus Studien über Blasenkrebs übernommen. Daher keine hochgradigen Empfehlungen für UTUC möglich. Leitlinien des EAU-Ausschusses basieren auf den besten verfügbaren Beweisen für das Management von metastasiertem UTUC.
  • Prospektive Studien zur Definition einer Standardbehandlung für Patienten mit metastasiertem UTUC sind notwendig.
  • Follow-up basiert auf Zystoskopie und Urinzytologie für mindestens 5 Jahre.
  • Blasenrezidive sollten nicht als Fernmetastasen betrachtet werden.
  • Bei konservativer Behandlung erfordern die ipsilateralen oberen Harnwege ein sorgfältiges Follow-up aufgrund des hohen Rezidivrisikos. Trotz beachtlicher Verbesserungen in der endourologischen Technologie ist das Follow-up von Patienten mit konservativer Therapie schwierig. Wiederholte endoskopische Eingriffe sind häufig notwendig.
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