Urothelkarzinom der Nieren und Harnleiter: Therapie

Das tumorspezifische Überleben beim UTUC nach RNU ist stadiumabhängig und beträgt beim pTa-Tumor nach 5 Jahren 93 ± 1,8 % und beim pT1-Tumor 91 ± 1,0 %. Circa 22–35 % aller Menschen mit einem Alter über 65 Jahren zeigen eine chronische Niereninsuffizienz mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m³. Der Altersschnitt bei der RNU beträgt 70 ± 11 Jahre und liegt somit noch höher. 30–50 % der Patienten mit einem pTa/1-Tumor haben eine GFR < 60 ml/min/1,73 m³ und nach der RNU sind bis zu 80 % der Patienten chronisch niereninsuffizient. Die chronische Niereninsuffizienz und vor allem die Dialyse ist aber mit einer hohen jährlichen Mortalität verbunden. Somit ist die Gefahr, an einer chronischen Niereninsuffizienz zu versterben, höher als die Gefahr, am Tumor zu versterben. Dies macht endoskopische Therapien trotz ihrer deutlich höheren Rezidivrate attraktiv.

Die Indikation für einen elektiven Organerhalt muss abgewogen werden:

Der maximale „level of evidence“ in der Literatur für die endoskopische Therapie ist 3b. In allen Studien erfolgte eine hohe Patientenselektion mit günstigen Tumorcharakteristiken (Einzeltumoren, Low-grade-Tumoren, geringe Tumorlast). Aufgrund der Seltenheit dieser Tumorentität sind andere Studienformen bisher nicht möglich gewesen.

Neue endoskopische Verfahren haben in der Blase bereits den Stellenwert des Goldstandards erreicht. Dies trifft besonders für die photodynamische Diagnostik (PDD) zu, aber auch Narrow Band Imaging (NBI) hat vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Ziel all dieser optimierten endoskopischen Verfahren ist die Identifikation kleiner okkulter, meist flacher Tumoren. Dadurch kann einerseits die Rezidivquote gesenkt und andererseits können hoch aggressive flache Läsionen leichter identifiziert werden. Die Lernkurve der oben genannten Verfahren ist dementsprechend relativ kurz. Die Schwierigkeit im oberen Harntrakt liegt in der Applikation von Photosensitizern. In der Harnblase kann Hexaaminolävolinat sehr einfach instilliert und eine gute Gewebepenetration erreicht werden. Im oberen Harntrakt muss die Applikation von 5-α-Lävulinat (ALA) oral erfolgen. Pilotstudien haben gezeigt, dass ausreichende Fluoreszenz erreicht werden kann und sowohl der exophytische Tumor als auch flache Läsionen diagnostiziert werden können (Ahmad et al. 2012). Spezielle flexible Ureterorenoskope mit Chip-on-the-tip-Technologie und Blaulichtquelle erlauben diese Untersuchungsmodalität auch in schwer zu erreichenden Arealen des Nierenbeckenkelchsystems (Abb. 1).

Der Vorteil von NBI gegenüber PDD liegt darin, dass kein Sensitizer benötigt wird und lediglich durch Modifikation der Spektren eine optimierte Wahrnehmung erreicht werden kann (Abb. 2). Aber auch für NBI ist die Datenlage noch sehr limitiert. Allerdings konnte gezeigt werden, dass NBI die diagnostische Genauigkeit der flexiblen Ureterorenoskopie bei UTUC um etwa 23 % steigert (Traxer et al. 2011). Das Potenzial dieser beiden Verfahren liegt sicherlich in der Früherkennung flacher und kleiner UTUC und einer entsprechend höheren Rate an Organerhalt. Andererseits können multifokale Tumoren besser erkannt und dadurch die Patientenselektion für nephronsparende Therapien verbessert sowie die onkologische Sicherheit deutlich erhöht werden. Zum jetzigen Zeitpunkt müssen aber beide Verfahren in der Diagnostik und Therapie des UTUC als experimentell eingestuft werden (Roupret et al. 2013).

In Anlehnung an die topische Instillationsbehandlung beim Harnblasenkarzinom haben sich auch bei UTUC nach organerhaltender Therapie ähnliche Konzepte etabliert. Die Hauptschwierigkeit liegt in der Applikationsweise, die im Vergleich zur Harnblase wesentlich komplizierter ist. Die Behandlung kann letztlich nur über einen Ureterenkatheter oder eine Nephrostomie erfolgen. Außerdem sind die Behandlungsschemata bei Weitem noch nicht so standardisiert und validiert, wie sie dies für die Harnblase schon seit Längerem sind. Die Indikation zur Instillation besteht auch zur Therapie eines Carcinoma in situ bei zwingendem Organerhalt. In Analogie zur Blase wird BCG hauptsächlich bei High-grade- und Mitomycin C eher bei Low-grade-Tumoren eingesetzt. Die mittelfristigen Resultate sind vergleichbar mit jenen in der Harnblase, aber Langzeitstudien stehen noch aus (Roupret et al. 2013). Es scheint auch das Nebenwirkungsrisiko nicht wesentlich höher zu sein als am unteren Harntrakt. Allerdings hat bis dato noch keine einzige Studie einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil oder eine Verringerung der Rezidivrate zeigen können. Dies mag mit der – anders als in der Harnblase – sehr unterschiedlichen Einwirkzeit zusammenhängen. Auch die Vielzahl der technischen Ansätze und die unterschiedlichen Dosierungen machen Vergleiche überaus schwierig. Gemeinhin wird also BCG zur Behandlung des Carcinoma in situ des oberen Harntraktes empfohlen, aber die Indikation zur adjuvanten Mitomycin-C-Gabe sollte individuell gestellt werden (Roupret et al. 2013).

Die International Consultation on Urological Diseases (ICUD) empfiehlt jedoch in ihrer jüngsten Guideline eine adjuvante Instillation von Mitomycin C in die Harnblase nach Nephroureterektomie zur Verringerung der vesikalen Rezidive (Fang et al. 2013).

Die laparoskopische/roboterassistierte RNU muss den gleichen Prinzipien wie der offenen RNU folgen:Bei lokal begrenzten Tumoren (≤ pT2) bietet der laparoskopische Weg wohl die gleiche onkologische Sicherheit wie die offene RNU, mit den Vorteilen einer geringeren Morbidität und geringeren Blutverlusts. Eine Tumorzellaussaat durch die Laparoskopie wurde nur zu Beginn der Einführung der Technik berichtet. Eine einzige prospektiv randomisierte, aber nicht sehr aussagekräftige („underpowered“) Studie zeigte bei fortgeschrittenen Tumoren (≥ pT3) schlechtere onkologische Ergebnisse bei der laparoskopischen RNU gegenüber der offenen RNU. Neuere Ergebnisse zeigen aber auch bei diesen Tumoren gleiche onkologische Ergebnisse. Derzeit ist die offene RNU weiterhin Standard bei fortgeschrittenen Tumoren nach den EAU-Leitlinien.

Unabhängige Prognosefaktoren finden sich in Tab. 3.

Hierzu wird im Unterbauch ein modifizierter Pfannenstiel- oder Gibson-Schnitt durchgeführt. Dieser Schnitt kann bei den laparoskopischen Techniken auch für die Bergung des Präparates benutzt werden. Der distale Harnleiter inklusive intramuraler Anteil und Ostium wird komplett befreit und kann dann ohne oder mit Eröffnung der Harnblase inklusive Blasenmanschette entfernt werden. Beim extravesikalen Zugang wird eine Overhold-Klemme gesetzt und die Blasenmanschette entfernt. Hier besteht die Gefahr einer nicht vollständigen Entfernung oder auch Verletzung des kontralateralen Ureterostiums, sodass die transvesikale Entfernung der Blasenmanschette als sicherer gilt.

Dieselbe Technik lässt sich laparoskopisch/roboterassistiert auch durchführen, ist technisch aber schwierig und aufwendig, was zu zahlreichen Modifikationen wie unten beschrieben geführt hat.

Bei der Pluck-Technik wird vor der RNU das Ureterostium und der intramurale Ureter transurethral endoskopisch umschnitten, sodass das Management des distalen Harnleiters währen der RNU einfacher ist. Dies ist nicht geeignet für distale Uretertumoren.

Bei Intussuszeption muss durch Stripping zunächst der Harnleiter durchtrennt werden. Dann wird dieser dann transurethral gelöst und durch die Blase entfernt. Dies ist nicht geeignet für distale und mittlere Harnleitertumoren. Diese Technik hat eine erhöhte Gefahr der Tumorzellaussaat und entspricht nicht den oben genannten onkologischen Prinzipien.

Mit all diesen Techniken außer dem Stripping wurden vergleichbare Ergebnisse beschrieben. Jede Methode hat ihre spezifischen Vor- und Nachteile.

Die Lymphknotenentfernung während der RNU kann von therapeutischem Interesse (Abb. 3) sein, dient aber in erster Linie einem optimalen Staging. Die anatomischen Begrenzungen der Lymphadenektomie bei der RNU hängen von der Tumorlokalisation ab und sind derzeit nicht gut definiert. Bei geringeren Stadien (Ta/T1) scheint eine Lymphknotenentfernung nicht notwendig zu sein. Bei pT1-Tumoren findet sich ein Lymphknotenbefall nur in 2,2 % der Fälle, während dieser bis auf 16 % bei pT2- bis pT4-Tumoren steigt. Bei fortgeschrittenen Tumoren führen viele Experten auf diesem Gebiet eine Lymphadenektomie durch.

Nachdem die Rate von Blasenkarzinomen nach RNU hoch ist, wurde die Wertigkeit einer postoperativen Instillationstherapie mit Mitomycin 40 mg und auch mit Pirarubicin nach RNU untersucht. Zwei randomisierte Studien und auch eine Meta-Analyse zeigten einen klaren Vorteil zugunsten weniger Blasentumorrezidive in der Harnblase innerhalb eines Jahres. Diese Instillation erfolgt 2–10 Tage nach RNU. Ein Zystogramm zur Dichtigkeitsprobe kann (sollte) durchgeführt werden.

In der Pout Studie wurden 124 UTUC (pT2-T4 N0-3 M0)-Patienten mit adjuvanter Chemotherapie mit 129 Patienten unter Nachbeobachtung nach RNU verglichen. Die RNU durfte nicht länger als 90 Tage zurück liegen. Die Patienten erhielten randomisiert entweder 4 Zyklen Gemcitabin-Cisplatin (oder Gemcitabin/Carboplatin bei einer glomerulären Filtrationsrate von 30–49 ml/min) oder unterzogen sich einer Überwachung mit anschließender Chemotherapie bei Bedarf. Innerhalb der ersten 2 Jahre wurde halbjährlich, danach jährlich bis zu 5 Jahre eine Schnittbilddiagnostik und eine Zystoskopie durchgeführt.

Eine Chemotherapie nach der NU führte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,6 Monaten zu einer signifikanten Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (DFS), dem primären Endpunkt der Studie. Im Chemotherapie-Arm hatten 29/124, im Beobachtungs-Arm 47/123 Patienten (HR = 0,47; p = 0,0009) ein Rezidiv. Das 2-Jahres-DFS betrug 70 % im Chemotherapie-Arm vs. 51 % im Beobachtungs-Arm. Beim sekundären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) war die Chemotherapie der Nachbeobachtung ebenfalls überlegen (HR = 0,49; p = 0,003).

Auch hinsichtlich des metastasenfreien Überlebens zeigte sich ein klarer Vorteil für die Patientengruppe mit adjuvanter Chemotherapie. Nach zwei Jahren wiesen 74 % der Patienten mit erfolgter adjuvanter Chemotherapie keine Metastasen auf. Die Rate an unerwünschten Ereignissen der Schweregrade ≥ 3 war im Prüfarm höher (60 % vs. 24 %). In der Subgruppenanalyse zeigte sich, dass u. a. N0-Patienten und Patienten unter Gem/Cis-Therapie von einer adjuvanten Chemotherapie profitierten. Die Gesamtüberlebensdaten sind noch ausständig.

In der Studie erhielt ein sehr hoher Anteil der Patienten eine Gem/Cis-Therapie (2/3), das heißt, es handelt sich um eine hochselektierte Studienpopulation. Theoretisch sollte es sich in der Studienpopulation um 1/4 Gem/Cis- und 3/4 Gem/Carbo-Patienten handeln, da viele Patienten nach RNU nicht eine entsprechende Nierenfunktion aufweisen. Cisplatin kann nur bei einer GFR vom mehr als 60 ml/min gegeben werden. Daten zur Nierenfunktion nach RNU zeigen eben ein Verhältnis von 3 zu 4 bezüglich GFR < 60 ml/min auf und nicht 1 zu 4 wie in dieser Studie. Nichtdestotrotz – die Studie ist positiv. Die adjuvante Chemotherapie wird als Empfehlung in die Guidelines eingehen. Aber gerade wegen dieser Nierenfunktionsproblematik ist die neoadjuvante Chemotherapie in diesem Setting theoretisch noch attraktiver. Studien hierzu laufen.

Limitationen der Pout Studie: Neben den Selektionsbias wie oben erwähnt hatten in der Pout Studie auch signifikant mehr Patienten im nicht Chemotherapie Arm ein höheres Stadium (78 vs 66 %), nur 9 % hatten eine Lymphadenektomie. In 32 % der Fälle konnten nicht alle 4 Zyklen verabreicht werden, 13 % hatten einen Switch von Cisplatin auf Carboplantin. Die Grad 3 oder höher Toxizität der Chemotherapie lag bei 53 %. In der Subgruppen Analyse zeigten die Patienten mit einer Carboplatin Therapie kein besseres Ergebnis als die ohne Chemotherapie.

Die potenziellen Vorteile dieses Ansatzes sind die Behandlung der frühen mikroskopischen Metastasen und die Fähigkeit, eine volle Dosis von Cisplatin mit kurativer Absicht zu verabreichen, wenn Patienten noch beide Nieren haben. Darüber hinaus kann das pathologische Down-Staging durch ein Ansprechen auf die Chemotherapie auch nützlich sein bei der Vorhersage von Patienten mit höherem Rezidivrisiko nach neoadjuvanter Chemotherapie und endgültiger Chirurgie des UTUC. Die Problematik kann sein, dass eine bioptische Verifizierung des Tumors als Urothelkarzinom des oberen Harntrakts notwendig ist (siehe Teil 1 – Biopsie).

In einigen retrospektiven Studien konnte Vorteile in anderen keine Vorteile gezeigt werden, In einem rezenten systematischen Review und Metaanalyse (Kim, Lee 2019 Critical Reviews in Oncology/Hematology 135:59.65 2019) wurde ein besseres Überleben gefunden. Dieses Kapitel wird in den nächsten Jahren klarer werden, da randomisierte Studien laufen. Nachdem die adjuvante Studie (siehe oben) positiv war ist eine positive Studie auch neoadjuvant, wie bei der Blase, zu erwarten.

Die Daten zur neoadjuvanten Chemotherapie beim Urothelkarzinom der Harnblase sind robust und beruhen auf eine Meta-Analyse von 11 Studien mit 3005 Patienten und zeigen ein signifikanten Überlebensvorteil (HR 0,86) für die neoadjuvante Chemotherapie. Beim UTUC sind die Daten schlecht. Die besten Daten kommen vom MD Anderson, John Hopkins und Japan. 14 % der Patienten in MD Anderson und 9.4 % in Hopkins hatten ein komplettes Ansprechen. Das 5 Jahres Gesamtüberleben war mit 80 % vs. 58 % in der Kontrollgruppe signifikant besser. Ein Downstaging Effekt konnte gezeigt werden. In einer japanischen Arbeit konnte kein Überlebensvorteil gezeigt werden (nur ¼ der Patienten konnten eine Cisplatin Therapie bekommen, ¾ Carboplatin) (Tab. 5).

Daten zum Urothelkarzinom der Harnblase konnten zeigen, dass immunmodulative Therapien durch Checkpoint-Inhibitoren signifikante antitumorale Aktivität mit tolerablen Nebenwirkungen und dauerhaftem Anprechen bei Patienten haben. Es stehen hier verschiedene Ansätze zur Verfügung und das Armamentarium wird laufend größer:

gegen PD-1 (programmed cell death 1) Nivolumab, Pembrolizumab

gegen PD-L1 (programmed cell death ligand 1) Atezolizumab, Avelumab

gegen CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) Ipilimumab

Auch Kombinationstherapien werden gerade evaluiert. Insbesondere Patienten mit positiven PD-L1-Expressionsstatus sprachen auf eine Therapie mit Checkpoint-Antikörpern an.

Wie diese Daten auf da UTUC umgelegt werden können ist noch unklar.

Indikationen für eine RNU im metastasieren Setting sind extrem selten meistens mit einem palliativen Hintergrund (unstillbare Blutungen, Schmerzen). Wenn dann bedarf es einer multimodalen Therapie mit Chemo-, Immuntherapien. Das Ansprechen auf die Chemo-, Immuntherapie scheint einen großen Einfluss auf das Ergebnis nach der operativen Konsolidierung zu haben.

Das Ziel bei der unterstützenden und palliativen Behandlung ist es, Leiden zu verringern und behandlungsbedingte Toxizität zu verhindern, während die bestmögliche Lebensqualität für den Patienten mit fortgeschrittenem UTUC erreicht wird. Bei der Behandlung von fortgeschrittenem UTUC heißt dies oft, Symptome in Zusammenhang mit dem Primärtumor, wie Schmerzen, Blutungen oder Harnstauung, zu kontrollieren oder unerwünschte Ereignisse bei der Behandlung zu verhindern. In einer wegweisenden Studie mit Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs führte frühe Palliativversorgung zu erheblichen Verbesserungen der Lebensqualität und auch der Stimmung, und trotz weniger aggressiver Pflege gegen Ende des Lebens zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu denen, die eine Standardbehandlung erhielten. Jetzt gibt es Empfehlungen für die Integration von Palliative Care in die onkologische Standardpraxis. Zu den allgemeinen Maßnahmen der unterstützenden Pflege für fortgeschrittene UTUC gehören Schmerzmittel, Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie (Abschn. 3) und „Bone-Targeted Therapy“ (gezielte Krebstherapie der Knochen). Zu anderen potenziellen Möglichkeiten für die unterstützende und Palliativmedizin gehören Antikoagulation und ureteroskopische Intervention wie Harnleiterstentimplantation.

Die Radiotherapie als adjuvante Therapie nach RNU hat keinen Stellenwert. Zwei retrospective Studien waren diesbezüglich negativ. Eine kleine Studie mit 31 Patienten zeigte Vorteile bei pT3/4 und oder N+ Patienten.

Im metastasierten Setting kann die Radiothrapie als palliative Therapie bei blutenden therapieresistenten UTUC eingesetzt werden. Zusätzlich dient die Radiatio auch zur Therapie von Schmerzen durch Knochenmetastasen.

Zu den tumorbedingten Problemen wie Fatigue, kardiale Probleme, Schmerz, Constipation, Delirium, Diarrhö, Anämie, Mukositis, Dynspnoe sowie den therapiebedingten Problemen wie Infusionsreaktionen, Toxizität der Immuntherapie, febrile Neutropenie und induzierter Nausea und Emesis gibt es zahlreiche Literatur und die ESMO (European Societa of Mediacal Oncology) hat dazu Leitlinien (https://www.esmo.org/guidelines/supportive-and-palliative-care) herausgegeben. Zu diesen Maßnahmen gehören auch die Knochengesundheit und die Verhinderung von Thrombosen.

Nach endoskopischer Therapie ist eine sorgfältige, invasive Nachsorge notwendig die strenger sein sollte als nach RNU. Das erfordert ein hohes Maß an Compliance vom Patienten und muss vor der Entscheidung zum endoskopischen Organerhalt bei elektiven Indikationen mit dem Patienten im Detail besprochen werden. Aufgrund der hohen Rezidivrate sollte die Nachsorge auch mittels Kontrollendoskopien erfolgen. In der Bildgebung allein können viele Rezidive nicht detektiert werden. Mit in die Nachsorge gehört die Blasenspiegelung und Harnzytologie, da es in bis zu 40 % der Fälle auch zu Blasenkarzinomen kommen kann.

Die zeitliche Abfolge der Nachsorge ist unklar und beruht derzeit auf Erfahrung. Ein vorgeschlagenes Schema wäre:Nach segmentaler Ureterektomie gibt es keine Richtlinien und das Vorgehen wird meist eine Mischung zwischen Nachsorge der endoskopischen Therapie und Nachsorge nach RNU sein.

Ein strenges Follow-up von UTUC-Patienten nach der chirurgischen Behandlung ist erforderlich, um metachrone Blasentumoren zu erkennen (in allen Fällen) sowie Lokalrezidive und Fernmetastasen (im Fall von invasiven Tumoren). Wenn eine RNU durchgeführt wird, ist ein lokales Rezidiv selten und das Risiko von Fernmetastasen ist direkt mit den zuvor angeführten Risikofaktoren verbunden. Um das Risiko abzuschätzen gibt es zahlreiche Nomogramme in der Literatur. Die Rezidivrate in der Blase nach der Behandlung eines primären UTUC variiert zwischen 22 % und 47 %. Somit sollte die Blase in allen Fällen beobachtet werden.