Neuromuskuläre Erkrankungen umfassen eine Vielzahl von Krankheitsbildern, die den Muskel, die Vorderhornzellen des Rückenmarks oder die motorische Endplatte betreffen und im Endeffekt zu einer Muskelschwäche führen. Myopathien sind Erkrankungen, die primär auf strukturellen Veränderungen oder metabolischen Beeinträchtigungen der Skelettmuskulatur beruhen und häufig auch den Herzmuskel sowie das zentrale und periphere Nervensystem betreffen können.
Myopathien sind Erkrankungen, die primär auf strukturellen Veränderungen oder metabolischen Beeinträchtigungen der Skelettmuskulatur beruhen und häufig auch den Herzmuskel sowie das zentrale und periphere Nervensystem betreffen können.
Anamnese
Die Anamnese bei neuromuskulären Erkrankungen erfordert die Erfassung des Beginns erster Symptome, des zeitlichen Verlaufs der Symptomatik sowie möglicher exogener Einflüsse. Das Manifestationsalter der verschiedenen Myopathieformen reicht von der Kindheit bis zum Senium. Während degenerative Muskelerkrankungen durch eine Progredienz der Paresen gekennzeichnet sind, findet man transiente und belastungsabhängige Symptome bei Störungen der neuromuskulären Übertragung und bei metabolischen Myopathien. Da es neben angeborenen Muskelerkrankungen auch erworbene Myopathien gibt, sollte stets nach Arzneimitteln wie Kortikosteroiden oder Chemotherapeutika, nach Alkoholabusus oder dem Genuss anderer Rauschmittel sowie nach Grunderkrankungen wie z. B. Schilddrüsenfunktionsstörungen und Kollagenosen gefragt werden.
Anamnestisch ergeben sich oft bereits Hinweise auf das Verteilungsmuster von Muskelschwächen. Paresen im Bereich des Schultergürtels werden beispielsweise durch nachlassende Kraft oder Ermüdbarkeit beim Wäscheaufhängen, Nägel-in-die-Wand-Schlagen oder Kämmen beschrieben, während Patienten mit Schwäche der Beckengürtelmuskulatur von Schwierigkeiten beim Treppensteigen oder beim Aufstehen aus dem Sessel berichten.
Bei der Diagnosefindung einer Muskelerkrankung ist es neben der Erhebung der Familienanamnese häufig wichtig, Familienmitglieder selbst zu untersuchen. Trotz eines klinisch unauffälligen Befundes können durch subtilere Tests Hinweise auf ein familiäres Vorkommen gefunden werden. Eine persistente Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CK) oder Elektromyografie(EMG)-Veränderungen können Zeichen einer klinisch inapparenten Muskelerkrankung sein.
Klinik
Die Symptome von Muskelerkrankungen sind vielfältig. Häufiges, aber nicht obligates Symptom ist die Muskelschwäche. Diese kann generalisiert auftreten oder lediglich bestimmte Muskelgruppen, symmetrisch oder asymmetrisch, betreffen. Obwohl einzelne Erkrankungen, wie z. B. Polymyositis und Dermatomyositis, häufig proximale Paresen aufweisen, können die verschiedenen neurogen und auch myopathisch bedingten Muskelerkrankungen sowohl eine eher proximale als auch eine eher distale Verteilung der Paresen zeigen. Trotz dieses breiten Spektrums gibt es für bestimmte Erkrankungen charakteristische Verteilungsmuster.
Bei Beteiligung der Gesichtsmuskulatur findet man eine Facies myopathica mit mattem Gesichtsausdruck, kraftlosem Lidschluss und vorgewölbt erscheinenden Lippen („Tapirmund“). Eine Ptose als Symptom einer Myopathie kann sich mit oder ohne Beteiligung der externen Augenmuskeln manifestieren.
Obgleich transiente und belastungsabhängige Muskelschwächen als charakteristisch für die Myasthenia gravis oder metabolische Myopathien beschrieben werden, kann es bei einzelnen Erkrankungen dieser Art durchaus auch zu persistierenden und progredienten Paresen kommen.
Ebenso wie viele neurogene Prozesse können auch Myopathien zu Atrophien der Muskulatur führen. Es besteht jedoch nicht immer eine Korrelation zwischen Muskelschwäche und Muskelatrophie. So gibt es z. B. stark ausgeprägte distale Muskelatrophien bei neurogenen Prozessen mit vergleichsweise geringer Muskelschwäche. Andererseits finden sich bei endokrinen Myopathien oder Myasthenien mit ausgeprägter Muskelschwäche in der klinischen Untersuchung keine Atrophien. Auch bei dystrophischen Prozessen kann der Parenchymausfall so stark durch eine lipomatöse oder Bindegewebsproliferation kompensiert sein, dass klinisch keine Atrophie auffällt. Schließlich können auch Muskelatrophien unter stark ausgeprägtem subkutanem Fettgewebe verborgen bleiben.
Lokalisierte Muskelhypertrophien und auch Pseudohypertrophien finden sich besonders bei der progressiven Muskeldystrophie sowie bei Konduktorinnen der progressiven Muskeldystrophie Typ Duchenne, aber auch bei spinalen Muskelatrophien. Klinisch sind diese besonders im Bereich der Waden (Gnomenwaden) sowie in den Mm. quadriceps femoris, deltoideus, pectoralis, brachioradialis und extensor digitorum brevis lokalisiert. Die echte Hypertrophie unterscheidet sich durch ihre feste Konsistenz von der vorwiegend teigigen, lipomatös bedingten Pseudohypertrophie.
Ein weiteres häufiges Symptom bei Patienten mit Muskelerkrankungen sind Schmerzen. Dabei ist es gelegentlich schwierig, zwischen Muskelschmerzen (Myalgien) im strengeren Sinne, Schmerzen im Bereich des Insertionsgebietes und Gelenkschmerzen zu differenzieren. Klinisch muss zwischen Myalgien unter Ruhebedingungen und solchen, die passager nach Belastung auftreten, unterschieden werden. Unmittelbar nach oder noch während der Muskelarbeit auftretende und in Ruhe rasch reversible Muskelschmerzen sind ein charakteristisches Symptom metabolischer Myopathien. Bei Myalgien in Ruhe sind Erkrankungen aus dem Formenkreis der Kollagenosen, besonders die Polymyositis und die Dermatomyositis, zu erwägen. Sehr intensiv sind die Schmerzen bei der Polymyalgia rheumatica und bei der Coxsackie-B-Infektion (Bornholm). Myopathien durch endokrine, renale und ischämische Störungen sowie bei Elektrolytverschiebungen können von Muskelschmerzen begleitet oder eingeleitet werden. Auch Patienten mit einer progressiven Muskeldystrophie oder einer spinalen Muskelatrophie klagen gelegentlich über spontane, schmerzhafte Muskelkrämpfe oder empfinden nach motorischen Belastungen einen muskelkaterähnlichen Schmerz. Bei Fibromyalgien, denen wegen Häufigkeit und subjektiver Beeinträchtigung eine besondere Bedeutung zu kommt, leiden die Patienten unter multipel lokalisierten Schmerzen im Insertionsgebiet des Muskels und im Muskel selbst.
Nicht selten ist der Kliniker mit der Frage konfrontiert, ob eine organische oder eine psychogen-funktionelle Muskelschwäche besteht. Bei der Prüfung der betreffenden Muskelgruppen zeichnet sich die psychogen-funktionelle Parese oft dadurch aus, dass zunächst eine relativ gute Kontraktion geleistet wird, die dann ruckartig nachlässt. Bei mehrmals wiederholten Prüfungen ergeben sich meist sehr variable Kraftleistungen. Die organische Schwäche ist dagegen meistens recht konstant und bei der Prüfung durch ein gleichmäßiges Nachgeben charakterisiert. Allerdings führen lokale Schmerzen mitunter auch zu einem willkürlich induzierten, ruckartigen Nachlassen der Muskelkraft.
Labor
Die CK ist bei Membranschäden, Nekrosen oder Regenerationen von Muskelfasern unabhängig von der Ursache erhöht. Die Erhöhung des Enzyms erlaubt somit keine diagnostische Zuordnung zu einer bestimmten Muskelaffektion. CK-Bestimmungen sollten vor elektromyografischen Untersuchungen mit Nadelelektroden sowie vor einer Muskelbiopsie durchgeführt werden, da diese Maßnahmen ebenfalls zu einer Enzymerhöhung führen. In seltenen Fällen gibt es eine idiopathische Hyper-CK-Ämie. Davon wird gesprochen, wenn bei wiederholten Bestimmungen die CK erhöht ist und durch eingehende elektrophysiologische und myopathologische Diagnostik kein Hinweis auf eine neuromuskuläre Erkrankung gefunden wird.
Klinisch-chemische Suchmethoden
Zur Diagnostik metabolischer Myopathien eignen sich Funktionstests als einfache klinisch-chemische Suchmethoden. Bei diesen Tests werden Laktat, Pyruvat und Ammoniak im venösen Blut unter standardisierten Belastungsbedingungen gemessen.
Unterarmbelastungstest
Beim Unterarmbelastungstest werden Laktat und Ammoniak vor und nach Muskelarbeit unter ischämischen Bedingungen im venösen Blut bestimmt. Die dabei im gesunden Muskel auftretende Laktatproduktion stammt aus der Glykolyse, der Ammoniak aus der Reaktion der Myoadenylatdesaminase.
Vor dem Test soll der Proband mindestens 1 h völlige körperliche Ruhe einhalten. Danach wird als Ausgangswert die erste Blutprobe entnommen. Anschließend wird an einem Oberarm eine Blutdruckmanschette angelegt. Der Druck der Manschette muss deutlich über dem systolischen Blutdruck liegen. Der Proband muss dann mit der Hand des ischämischen Armes für 1 min möglichst 60-mal einen Gummiball mit maximaler Kraft zusammendrücken. Nachdem die Blutdruckmanschette gelöst ist, werden nach 1, 3, 5 und 10 min Blutproben aus der V. cubitalis des gleichen Arms entnommen. Eine Blutentnahme am kontralateralen Arm oder am Handrücken des ipsilateralen Arms ergibt aufgrund von Verdünnungsphänomenen keine verwertbaren Ergebnisse.
Aufgrund von einzelnen Berichten über das Auftreten eines Kompartmentsyndroms bei Patienten mit metabolischen Myopathien unter ischämischen Bedingungen wird darauf hingewiesen, dass der Test auch unter nichtischämischen Bedingungen (d. h. ohne Blutdruckmanschette) durchgeführt werden kann.
Bei Gesunden besteht eine positive Korrelation zwischen Laktat- und Ammoniakanstieg. Ein fehlender oder nur geringer Anstieg von Laktat und Ammoniak deutet auf eine willkürliche oder paresebedingte unzureichende Arbeitsleistung hin. Defekte nichtlysosomale Enzyme der Glykogenolyse und der Glykolyse äußern sich in einem fehlenden oder verminderten Laktatanstieg bei gleichzeitig deutlichem Anstieg von Ammoniak.
Fahrradbelastungstest
Bei mitochondrialen Enzephalomyopathien mit Defekten der mitochondrialen Atmungskette finden sich häufig schon unter Ruhebedingungen erhöhte Laktatwerte im Blut. Da jedoch ein Teil der Patienten erst unter leichter Belastung pathologisch erhöhte Laktatwerte aufweist, kann die Bestimmung von Laktat und Pyruvat im venösen Blut z. B. auf einem Fahrradergometer bei geringer Wattzahl (Fahrradbelastungstest) als einfacher Suchtest zur Diagnosefindung mitochondrialer Enzephalomyopathien beitragen.
Vor dem Belastungstest muss der Patient mindestens 30 min völlige körperliche Ruhe einhalten. Zunächst wird ihm eine venöse Blutprobe vor Beginn der Belastung entnommen. Dabei ist zu beachten, dass alle Blutentnahmen möglichst ungestaut erfolgen, da eine Stauung zum Anstieg des Laktatspiegels führt. Der Test wird dann auf einem Fahrradergometer bei einer geringen Belastung von 30 Watt über 15 min durchgeführt, wobei in 5-minütigen Abständen sowie 15 min nach Ende der Belastung Blut entnommen wird.
Bei Gesunden führt diese minimale Belastung zu einer allenfalls geringen Veränderung der Laktat- und Pyruvatspiegel und des Laktat-Pyruvat-Quotienten.
Aufgrund methodischer Unterschiede in den einzelnen Labors empfiehlt es sich, eigene Normwerte zu etablieren, anhand derer sich ein deutlicher Anstieg der Werte bei Patienten mit Defekten der mitochondrialen Atmungskette verifizieren lässt.
Allerdings ist ein pathologischer Laktatanstieg unter Belastung nicht absolut spezifisch für eine mitochondriale Enzephalomyopathie, da auch andere Faktoren wie der Trainingszustand oder die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit des Patienten einen Einfluss haben können.
Elektromyografie
Zur Abgrenzung neurogen bedingter Muskelerkrankungen von primär myopathischen ist die Elektromyografie (EMG) sehr hilfreich. Bei Erkrankungen, die auf Denervierungen des Muskels beruhen, sind die bekannten Veränderungen des Ruhemembranpotenzials, Fibrillationen und positive Wellen nachweisbar. Obgleich metabolische Myopathien elektromyografisch oft ein myopathisches Bild aufweisen, können auch bei einzelnen Erkrankungen wie beim Saure-Maltase-Mangel Fibrillationen und positive scharfe Wellen auftreten. Ein normales EMG, wie es z. B. in den beschwerdefreien Intervallen zwischen den rhabdomyolytischen Attacken bei Carnitin-Palmityltransferase-Mangel zu beobachten ist, schließt die Diagnose einer metabolischen Myopathie nicht aus.
Im Gegensatz zur Denervierung von Muskelfasern bei neurogenen Prozessen ist das Kennzeichen einer Myopathie der Untergang einzelner Muskelfasern in motorischen Einheiten. Dementsprechend zeigt das EMG viele Potenziale motorischer Einheiten mit sehr niedriger Amplitude und kurzer Dauer, daneben auch vermehrt Polyphasien. Nach Maximalinnervation finden sich ein dichtes Interferenzmuster und vorzeitige Rekrutierung bei verminderter Kraft. Dagegen weist neurogen veränderte Muskulatur aufgrund des Verlustes motorischer Einheiten eine Lichtung des Interferenzmusters sowie große Amplituden und Dauer der Potenziale motorischer Einheiten auf.
Sowohl bei chronischen Neuropathien als auch bei Myopathien finden sich häufig sog. pseudomyotone Salven. Dies sind hochfrequente Entladungsserien mit abruptem Beginn und Ende sowie einer fixierten Frequenz. Dagegen bestehen die echten myotonen Salven aus fibrillationsähnlichen Entladungen einzelner Muskelfasern, die eine Zu- und Abnahme von Frequenz und Amplitude aufweisen. Sie sind diagnostisch wertvoll für die myotonen Syndrome.
Repetitive Stimulation
Die Diagnose von Erkrankungen durch neuromuskuläre Übertragungsstörungen wie Myasthenia gravis oder Lambert-Eaton-Syndrom erfordert die neurografische Suche nach Dekrement bzw. Inkrement nach repetitiver Nervenreizung. Da die repetitive hochfrequente Reizung (10–50 Hz) zum Nachweis eines Inkrements bei Verdacht auf Lambert-Eaton-Syndrom für den Patienten sehr unangenehm ist, empfiehlt es sich, elektrophysiologisch eine Amplitudenzunahme nach wiederholter Muskelkontraktion nachzuweisen.
Muskelbiopsie
Die Untersuchung der Muskelbiopsie umfasst die Anwendung histochemischer und immunhistochemischer Reaktionen an Kryostatschnitten sowie die biochemische Untersuchung an frischem oder eingefrorenem Muskelgewebe. Für evtl. notwendig werdende elektronenmikroskopische Untersuchungen sollte ein kleiner Anteil Gewebe unmittelbar nach Entnahme in Glutaraldehyd fixiert werden.
Für die Biopsie ist ein Muskel mit mittelschwerer Parese geeignet. Hochgradig paretische und atrophische Muskelgruppen ergeben dagegen oft uncharakteristische Befunde, zumal dann auch mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Bindegewebs- und Fettproliferation nur noch den Endzustand des pathologischen Prozesses anzeigt. Als Biopsieort eignen sich in der Mehrzahl der Fälle bei proximaler Lokalisation der M. quadriceps femoris bzw. der M. biceps brachii und bei distaler Manifestation der M. tibialis anterior, der M. gastrocnemius bzw. der M. extensor carpi radialis. Da die EMG mit Nadelelektroden erhebliche lokale myositische Reaktionen auslösen kann, sollte aus einer Partie biopsiert werden, die in den vorangegangenen Wochen sicher nicht elektromyografisch untersucht wurde. Des Weiteren sollten vor der Biopsie möglichst keine Kortikosteroide gegeben werden. Einerseits wird die myopathologische Diagnose einer bereits anbehandelten Myositis erschwert, andererseits können Kortikoide zu einer Atrophie der Typ-2-Fasern führen.
Die Muskelbiopsie erfolgt unter antiseptischen Kautelen in Lokalanästhesie. Dabei darf das Anästhetikum nur in die Haut und das Unterhautfettgewebe, nicht aber in den Muskel selbst injiziert werden. Der über dem Muskel angelegte Hautschnitt ist etwa 4–6 cm lang und parallel zum Muskelfaserverlauf gerichtet. Nach Spaltung der Faszie werden an einem Bündel längsverlaufender Muskelfasern (etwa 0,3–0,5 cm Durchmesser) 2 Ligaturen im Abstand von 3–4 cm gelegt. Dann wird das Faserbündel exzidiert, wobei der Abschnitt zwischen den Ligaturen nicht mit der Pinzette berührt bzw. gequetscht werden darf. Da der Muskel selbst nicht anästhesiert werden kann, kommt es beim Exzidieren zu einem unangenehmen, dumpfen Schmerz. Wenn ein EMG an einer Extremität durchgeführt wurde, soll eine Muskelprobe aus der kontralateralen Extremität entnommen werden, um eine Verfälschung des Befundes durch die Reaktion auf den EMG-Nadelstich zu vermeiden. Falls beide Extremitäten untersucht wurden oder der Patient mit Steroiden behandelt wurde, sollte eine Pause von 4–6 Wochen nach Ausschleichen des Medikamentes oder nach der Durchführung des EMG eingehalten werden, bevor eine Muskelprobe entnommen wird.
Histologie
Der Skelettmuskel zeigt unter pathologischen Bedingungen nur eine geringe Anzahl morphologischer Reaktionsweisen. Die wichtigsten myopathologischen Syndrome sind das myopathische, neurogene oder myositische Gewebssyndrom. Nicht selten lässt sich auch nur eine diagnostisch unspezifische myopathologische Veränderung diagnostizieren.
Myopathisches Gewebssyndrom
Die Diagnose eines myopathischen Gewebssyndroms basiert auf dem morphologischen Nachweis von degenerativen Veränderungen (Abb. 1). Zu unterscheiden sind die trübe Schwellung, die hyaline Degeneration, klein- und großvakuoläre Degenerationen sowie klein- und grobschollige Degenerationen. Diese Anomalien können auf mehr oder weniger große Faserabschnitte beschränkt sein oder die ganze Faser erfassen. Zusätzlich ist eine Verlagerung der Kerne in das Innere der Faser („zentrale Kerne“) zu beobachten. Als pathologisch gilt der Befund, wenn mehr als 3 % der quergeschnittenen Muskelfasern einen zentralen Kern haben. Ein weiteres Zeichen des myopathischen Gewebssyndroms ist eine pathologische Kalibervariation der Muskelfasern, oft begleitet von einer Hypertrophie einzelner Muskelfasern sowie einer Zunahme von Binde- und Fettgewebe. In fortgeschrittenen Fällen finden sich breite Bindegewebsfelder, Fett- und Bindegewebe oder vornehmlich nur Fettgewebe. Die weitere Diagnostik eines myopathischen Gewebssyndroms umfasst heute auch immunhistochemische Untersuchungen (wie z. B. den Nachweis des Fehlens von Dystrophin im Muskelgewebe bei Patienten mit Muskeldystrophie Typ Duchenne oder Becker) sowie die Analyse der einzelnen Sarkoglykane bei Gliedergürteldystrophien.
Abb. 1
Muskelfaserquerschnitt mit einem myopathischen Gewebssyndrom: disseminierte Degeneration (in Form von „fiber splitting“) von Muskelfasern, pathologische Kalibervariation und zentrale Kerne
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Neurogenes Gewebssyndrom
Ein neurogenes Gewebssyndrom ist je nach Stadium unterschiedlich ausgeprägt (Abb. 2). Im Initialstadium einer Denervation zeigt sich myopathologisch eine disseminierte Einzelfaseratrophie. Die atrophischen Fasern erscheinen plattgedrückt („elongierte atrophische Fasern“) oder rund. Gelegentlich weisen die disseminierten atrophischen Fasern eine gesteigerte oxidative Enzymaktivität („small dark angulated fibers“) auf. In der Phase der Reinnervation nehmen die Muskelfasern den Typ des reinnervierenden Motoneurons an, woraus sich das Bild der „Typgruppierung“ ergibt. Die Degeneration der motorischen Einheiten ist schließlich nicht mehr durch Reinnervation über benachbarte Einheiten aufzuhalten, und es zeigt sich dann eine feldförmig gruppierte Atrophie. Bei chronischen Denervationsprozessen ergeben sich oft Schwierigkeiten aufgrund sekundärer myopathischer Veränderungen mit Riesenfasern.
Abb. 2
Muskelfaserquerschnitt mit einem neurogenen Gewebssyndrom: Bild einer feldförmig gruppierten Atrophie mit einer pathologischen Gruppe von Typ-2-Fasern (dunkel) und von Typ-1-Fasern
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Myositisches Gewebssyndrom
Das histologische Kernsymptom des myositischen Gewebssyndroms ist das entzündliche Infiltrat (Abb. 3). Es werden perivaskuläre, perimysiale und endomysiale Infiltrate und die granulomatöse Myositis unterschieden. Die entzündlichen Infiltrate sind jedoch unspezifisch: Sie kommen nicht nur bei der Polymyositis und der Dermatomyositis, sondern auch bei anderen Kollagenosen und infektiösen Prozessen sowie gelegentlich in geringem Ausmaß auch bei progressiven Muskeldystrophien und chronischen Denervationsprozessen vor. Bei der Polymyositis dringen oft Lymphozyten und Makrophagen in gesund erscheinende Muskelfasern ein. Bei der Sklerodermie sind die Infiltrate im Perimysium akzentuiert. Immunzytochemische Methoden erlauben die exakte Analyse der Zelltypen in den Infiltraten. Weitere Befunde des myositischen Gewebssyndroms können zentrale Kerne, eine pathologische Kalibervariation, Muskelfaserdegenerationen, Regenerate, selektive Typ-2-Atrophien sowie Bindegewebs- und Fettvakatwucherungen sein.
Abb. 3
Muskelfaserquerschnitt mit einem myositischen Gewebssyndrom: Invasion entzündlicher Infiltrate in vormals normale Muskelfasern (myophagische Reaktion) und in das Endomysium
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Strukturveränderungen und Speichermaterial
Neben diesen drei allgemeinen Gewebssyndromen gibt es auch Myopathien, die durch verschiedene charakteristische Strukturveränderungen oder die Akkumulation von Speichermaterial gekennzeichnet sind. Verschiedene Strukturanomalien finden sich in der Gruppe der kongenitalen Myopathien (z. B. Central-Core-Myopathie, Nemalin-Myopathie, myotubuläre Myopathie u. a.). Sogenannte „Rimmed Vacuoles“ („umrandete Vakuolen“ – im Querschnitt unregelmäßig runde Vakuolen begrenzt durch einen in der Hämatoxylin-Eosin-Färbung basophil angefärbten Ring) sind charakteristischerweise bei der Einschlusskörpermyositis, der okulopharyngealen Muskeldystrophie und verschiedenen Formen der distalen Myopathien zu sehen. Bei all diesen Erkrankungen ist die elektronenmikroskopische Untersuchung besonders wichtig. Andere Strukturveränderungen sind lichtmikroskopisch in der Gomori-Trichromfärbung nachweisbare „Ragged-red-Fasern“ („zerrissene rote Fasern“ – Fasern mit fuchsinophiler Vermehrung subsarkolemmal und zerrissenem Querschnitt), die auf einer Akkumulation ultrastrukturell abnormer Mitochondrien beruhen. Die Speicherung von Fett oder Glykogen in Muskelfasern deutet auf eine metabolische Myopathie hin, die biochemisch bzw. molekulargenetisch gesichert werden muss.
Biochemie
Trotz der derzeitigen molekulargenetischen Möglichkeiten zur Identifikation verschiedener durch Mutationen verursachter Enzymdefekte erfordert der Verdacht auf eine metabolische Myopathie noch immer die Suche nach dem zugrunde liegenden Enzymdefekt bzw. den Nachweis desselben. Die in der Regel geringe Menge zur Verfügung stehenden Muskelmaterials setzt jedoch eine gezielte Indikation für einzelne Untersuchungen voraus, die aufgrund des klinischen und myopathologischen Befundes gestellt werden muss. Während die Akkumulation von Speichermaterial die Suche nach einem Enzymdefekt innerhalb der Glykogenolyse, der Glykolyse bzw. des Fettstoffwechsels erfordert, sollte der histologische Nachweis von Ragged-red-Fasern die biochemische Bestimmung der Atmungskettenkomplexe nach sich ziehen. Bei schon klinisch gegebenem Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung ist es in speziellen Zentren möglich, an frischem, nicht eingefrorenem Muskelgewebe die Mitochondrienfunktion respirometrisch zu untersuchen.
Fallbeispiel
Eine 25-jährige Frau stellte sich bei ihrem Neurologen wegen einer seit 7 Jahren dauernden Schwäche der oberen Extremitäten vor, die sich besonders beim Aufhängen der Wäsche bemerkbar machte. In der klinischen Untersuchung zeigte sich eine proximale Schwäche der oberen Extremitäten vom Kraftgrad 4 nach BMRC, abstehende Schulterblätter (Scapula alata) und Zilienzeichen („signe de cils“). Trotz der Empfehlung des Neurologen lehnte sie weitere Diagnostik im Rahmen eines stationären Aufenthaltes ab. Nach 4 Jahren entwickelte die Patientin eine Fußheberschwäche vom Kraftgrad 4 – mit Atrophien aller geschwächten Muskeln. Außerdem klagte sie über eine Unfähigkeit zu pfeifen, eine Schwäche beim Aufblasen der Backen und eine Verschlechterung des Hörvermögens. Klinisch bei der Aufnahmeuntersuchung fand sich ein Beevor-Zeichen, d. h. eine Verschiebung des Bauchnabels nach kranial beim Aufrichten aus dem Liegen ohne Zuhilfenahme der Arme. Die Kreatinkinase war 7-fach erhöht, das EMG zeigte ein myopathisches Muster. Eine Muskelbiopsie wies ein myogenes Gewebssyndrom mit endomysial gelegenen entzündlichen Infiltraten auf, sodass trotz fehlender proximaler Tetraparese und bestehender mimischer Schwäche die Diagnose einer Polymyositis gestellt wurde. Die Patientin wurde auf eine immunsuppressive Therapie mittels Prednisolon eingestellt. Da es nach 6 Monaten zu keiner Besserung des klinischen Befundes kam, wurde diese Therapie ausgeschlichen und 2 Monate nach Beendigung dieser Therapie eine erneute Muskelbiopsie durchgeführt. Diese wies jedoch keine neuen Aspekte auf. Aus der Familienanamnese ging diesmal hervor, dass die Mutter der Patientin ebenso nicht pfeifen konnte und oft über eine Kraftlosigkeit beim Aufhängen der Wäsche klagte. Eine molekulargenetische Untersuchung wurde aus dem Blut veranlasst. Die Southern-Blot-Analyse ergab den Nachweis eines auf < 35 kb verkürzten Fragments auf dem langen Arm des Chromosoms 4 infolge einer Deletion (Länge bei Gesunden: 38–300 kb). Die Diagnose einer fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie (oder Muskeldystrophie Typ Landouzy-Déjerine) wurde gestellt.
Molekulargenetik
Als diagnostisch wertvoll hat sich in den letzten Jahren die Entwicklung molekulargenetischer Analysen erwiesen. Obgleich zur Diagnostik von Muskelerkrankungen häufig noch histochemische und biochemische Untersuchungen von Muskelbiopsien erforderlich sind, besteht bei vielen neuromuskulären Erkrankungen (z. B. fazioskapulohumerale Muskeldystrophie, myotone Dystrophie, Kanalerkrankungen, McArdle-Erkrankung, Carnitin-Palmityltransferase-Mangel u. a.) aufgrund der bisher bekannten Mutationen die Möglichkeit, die Diagnose durch DNS-Analytik im Blut zu stellen.
Eine Sonderstellung nehmen die mitochondrialen Erkrankungen ein, die auf Mutationen der mitochondrialen DNS beruhen. Da hier mutierte und normale DNS in einem variablen Verhältnis in den verschiedenen Geweben nebeneinander vorliegen (Heteroplasmie) und gerade in Lymphozyten der Anteil mutierter DNS gering ist, schließt der fehlende Nachweis einer mitochondrialen Mutation aus dem Blut die Diagnose keineswegs aus. In diesen Fällen sollte die molekulargenetische Untersuchung auch an Muskelgewebe vorgenommen werden.
Methoden zur nichtinvasiven Diagnostik
Obwohl bildgebende Verfahren wie Ultraschall, CT oder MRT immer wieder zur Diagnostik von Muskelerkrankungen herangezogen werden, ist der Wert dieser Untersuchungen begrenzt. Es lassen sich zwar bindegewebige und lipomatöse Proliferationen sowie Verkalkungen darstellen – spezifische, eine exakte Diagnose erlaubende Veränderungen können jedoch nicht nachgewiesen werden. Allerdings können bildgebende Verfahren bei der Suche nach einer geeigneten Biopsiestelle hilfreich sein, da insbesondere bei Myositiden entzündlich veränderte Areale, die in der Bildgebung nachweisbar sind, unmittelbar neben normalem Gewebe vorkommen können.
Die nichtinvasive Untersuchung des muskulären Energiestoffwechsels gewinnt zunehmend an Bedeutung, wobei die 31P-NMR-Spektroskopie als Untersuchungsmethode bereits weitgehend etabliert ist. Mittels dieser Methode sind Phosphokreatin, anorganisches Phosphat und Adenosintriphosphat (ATP) messbar. Bei metabolischen Myopathien finden sich Abnormitäten des Muskels in Ruhe sowie unter standardisierten Belastungsbedingungen.
Eine neue und bisher noch weitgehend experimentelle Methode der nichtinvasiven Untersuchung des Energiestoffwechsels von Muskelgewebe stellt die Nahe-Infrarot(NIR)-Spektroskopie dar. Sie beruht auf der Bestimmung der Sauerstoffkonzentration durch Messung der Oxygenierung von Hämoglobin und Myoglobin. In Verbindung mit geeigneten Belastungsprotokollen ist es mittels NIR-Spektroskopie möglich, den Sauerstoffgehalt und die Sauerstoffutilisation des Muskels in vivo in Abhängigkeit von der Belastung zu bestimmen.
Facharztfragen
1.
Was ist Facies myopathica?
2.
Was sind Pseudohypertrophien der Muskulatur und bei welchen Krankheiten kommen sie vor?
3.
Was sind die Unterschiede zwischen einer organischen und einer psychogen funktionellen Muskelschwäche?
4.
Wann spricht man von einer idiopathischen Hyper-CK-Ämie?
5.
Wie wird der Unterarmbelastungstest durchgeführt und wie sind seine Befunde zu interpretieren?
6.
Wie und zu welchen Zwecken wird der Fahrradbelastungstest durchgeführt?
7.
Was sind elektromyografische Merkmale neurogener und myogener Veränderungen?
8.
Wann soll eine geplante Muskelbiopsie zeitlich verschoben werden?
9.
Was sind die myohistologischen Kernzeichen eines neurogenen und eines myogenen Gewebssyndroms?
10.
Was versteht man unter dem Begriff „Heteroplasmie“ in Bezug auf mitochondriale Erkrankungen?
11.
Welches organische Material soll in der molekulargenetischen Diagnostik neuromuskulärer Erkrankungen untersucht werden und warum?
