Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Michael Weller, Manfred Westphal, Daniel Zips und Wolfgang Wick

Gliome des Erwachsenenalters

Mit der Revision der WHO-Klassifikation der Tumoren des Nervensystems im Jahr 2016 werden die diffusen Gliome des Erwachsenenalters nun nicht mehr nur nach der Histologie, sondern vor allem nach Isozitratdehydrogenase-(IDH-) und 1p19q-Status klassifiziert. Diese Revision hat erhebliche Konsequenzen für die nach Histologie und molekularem Profil stratifizierten Therapiestrategien bei Gliomen des Erwachsenenalters. Mit dem diffusen Mittelliniengliom wurde eine neue Entität definiert. Bei den meisten Therapiekonstellationen hat sich die kombinierte Chemoradiotherapie der jeweiligen Monotherapie als überlegen erwiesen. Neue Ansätze der zielgerichteten oder immunologischen Therapie haben bisher nur bei kleinen Subgruppen von Patienten Erfolge erzielt.

Epidemiologie, Ätiologie und Prävention

Häufigkeit/Prävalenz

Gliome des Erwachsenenalters gehören zu den eher seltenen Hirntumoren. Daten zur Prävalenz fehlen, können aber aus den gut dokumentierten Daten zu Inzidenz und Überlebensraten des CBTRUS-Registers der USA tumorspezifisch abgeleitet werden (Ostrom et al. 2017).

Inzidenz

Die Inzidenz von Gliomen beträgt zusammengefasst 6–7/100.000 Einwohner pro Jahr. Die verfügbaren nachfolgenden Angaben zur Inzidenz einzelner Entitäten beziehen sich auf histologische Diagnosen, die keinem zentralen Review unterzogen wurden: diffuse Astrozytome WHO-Grad II 0,48/100.000 Einwohner, anaplastische Astrozytome 0,4/100.000 Einwohner, Oligodendrogliome 0,24/100.000 Einwohner, anaplastische Oligodendrogliome 0,11/100.000 Einwohner, Glioblastome 3,2/100.000 Einwohner (Ostrom et al. 2017).

Altersverteilung

Das mediane Alter liegt in den USA bei 48 Jahren für diffuse Astrozytome WHO-Grad II, bei 53 Jahren für anaplastische Astrozytome, bei 43 Jahren für Oligodendrogliome, bei 50 Jahren für anaplastische Oligodendrogliome und bei 64 Jahren für Glioblastome (Ostrom et al. 2017).

Geschlechtsverteilung

Gliome zeigen eine um 1,5-fach höhere Inzidenz bei Männern als bei Frauen.

Ätiologie

Die Ätiologie der meisten Gliome ist unbekannt. Neben einer geringen hereditären Belastung (siehe unten) erhöht Strahlenexposition der Kopfregion, vor allem in der Kindheit, das Risiko der Entwicklung eines Glioms.

Genetische Prädisposition

Es gibt eine diskrete familiäre Komponente bei der Gliomentstehung, die aber nur bei genetisch definierten Tumorsyndromen klinisch relevant ist. Dazu zählen u. a. Neurofibromatose Typ I und II, Li-Fraumeni-Syndrom und Turcot-Syndrom. Weitere publizierte genetische Assoziationen (z. B. Melin et al. 2017) sind schwach und ohne Einfluss auf Vorsorge oder Diagnostik.

Primäre Prävention

Maßnahmen der Primärprävention stehen nicht zur Verfügung.

Sekundäre Prävention

Einfach zu erhebende Parameter, wie z. B. die Bestimmung eines gliomassoziierten Markers im Serum oder Liquor, stehen nicht zur Verfügung. Zudem ist aus kasuistischen Beobachtungen bekannt, dass sich zumindest Glioblastome innerhalb weniger Wochen entwickeln können, sodass auch bildgebende Screeninguntersuchungen nicht sinnvoll erscheinen. Aus diesen Gründen spielt die Früherkennung bei Gliomen klinisch keine Rolle.
Lediglich bei seltenen hereditären Syndromen mit erhöhtem Risiko der Gliomentstehung (siehe oben) werden bildgebende Verfahren als Screeningmethode eingesetzt. Die zerebrale Bildgebung wird aber im weiteren Verlauf nicht wiederholt, wenn sich nicht klinische Hinweise auf einen Hirntumor ergeben.

Molekulare Pathogenese, Pathologie/Histologie, Molekularbiologie

Pathogenese und Molekularbiologie

Die molekulare Pathogenese der Gliome der WHO-Grade II–IV ist in ihren Anfängen einschließlich der „Ursprungszelle“ nur unzureichend verstanden, wenngleich Gliome insgesamt zu den auf molekulargenetischer Ebene am besten charakterisierten Tumoren gehören (Brennan et al. 2013). Die Mehrheit der WHO-Grad-II/III-Gliome zeigen eine Mutation in Genen für die Isozitratdehydrogenasen (IDH) 1 oder seltener 2 als frühe Läsion, die sich in allen Zellen eines IDH-mutierten Tumors findet. Die IDH-Mutation führt über die Produktion des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat vermutlich bereits in den frühen Vorläuferzellen zu einem Hypermethylierungsphänotyp, kurz CIMP („CpG island methylator phenotype“) genannt. IDH-mutierte Tumoren mit Mutationen des Tumorsuppressorgens TP53 sowie des ATP-abhängigen Transkriptionsregulators ATRX („alpha thalassemia/mental retardation syndrome, X-linked“) zeigen typischerweise astrozytäre Morphologie, während IDH-mutierte Tumoren mit chromosomaler 1p/19q-Kodeletion oligodendrogliale Morphologie zeigen. Für die molekulare Genese des Glioblastoms spielen Gewinne chromosomalen Materials auf Chromosom 7 und Verlust genetischen Materials auf Chromosom 10 vermutlich eine zentrale Rolle. Typische molekulare Charakteristika sind EGFR-(epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor-)Amplifikation und PTEN-(„phosphatase and tensin homolog“-)Deletion. Mutationen des Promoters der Telomerase-Reverse-Transkriptase (TERT) finden sich sowohl häufig bei Oligodendrogliomen als auch bei Glioblastomen, aber nur selten bei Astrozytomen.
Zu den neu molekular definierten Entitäten zählt ferner das diffuse Mittelliniengliom mit Histon-H3K27M-Mutation, ein seltener Tumor, der wegen ungünstiger Prognose als maligne (WHO-Grad IV) eingestuft wird.

Pathohistologische Klassifikation

Nach ihrem Wachstumsmuster werden umschrieben wachsende Gliome von diffusen Gliomen unterschieden. Traditionell werden Gliome basierend auf histopathologischen Ähnlichkeiten mit Gliazellen als astrozytär, oligodendroglial oder ependymal klassifiziert, wenngleich der zelluläre Ursprung der Gliome bisher nicht definiert geklärt ist. Mit der Revision der WHO-Klassifikation der Tumoren des Zentralnervensystems von 2016 wurden molekulare Merkmale für die meisten diffus wachsenden Gliome und einen Teil der umschrieben wachsenden Gliomentitäten definiert. Die WHO-Gradierung von Grad I bis Grad IV wurde beibehalten, diese wird weiterhin anhand histologischer Merkmale bestimmt (Louis et al. 2016). Wie in Abschn. 2.1 dargestellt, spielen IDH-Status und 1p/19q-Kodeletionsstatus für die grobe Einteilung der Gliome im Erwachsenenalter eine zentrale Rolle. Bei Fehlen molekularer Diagnostik können diffuse Gliome weiterhin rein histopathologisch diagnostiziert werden. Um die damit verbundene diagnostische Unsicherheit zum Ausdruck zu bringen, werden diese mit dem Zusatz „not otherwise specified (NOS)“ versehen.

Molekulargenetik

Für die Subklassifikation der Gliome ist der Nachweis von Mutationen der IDH-1/2-Gene und einer 1p/19q-Kodeletion von zentraler Bedeutung. Weitere Analysen sind nicht als Standard zu betrachten, wenngleich Gewinne auf Chromosom 7 und Verluste auf Chromosom 10 als deutlichen Hinweis auf Malignität zu werten sind. Nicht diagnostisch hilfreich, aber relevant für die Therapieentscheidung ist der Methylierungsstatus des O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase-(MGMT-)Promoters bei Tumoren ohne IDH-Mutation.

Tumor-/Molekulargenetische Besonderheiten, molekulare Charakterisierung

Mit der Definition entitätsspezifischer Profile der DNA-Methylierung verbunden mit der Bestimmung von „Copy Number“-Variationen wurde ein neuer Ansatz der Diagnostik entwickelt (Capper et al. 2018a, b), der insbesondere bei der Differenzialdiagnose unklarer Gliomentitäten sehr hilfreich ist. Einige Institutionen arbeiten mit Genpanelsequenzierungen, um gezielt nach Mutationen in Genen zu suchen, die therapeutisch angegangen werden können. Aber bis auf EGFR-Mutationen (siehe unten) haben die meisten dieser Befunde außerhalb von Studien noch keine klinische Bedeutung.

Stadieneinteilung

Die Klassifikation der Gliome erfolgt gemäß WHO-Gradierung und nicht nach Stadien oder nach dem TNM-System.

Diagnostik

Labor

Spezifische Laboruntersuchungen in Blut oder Liquor sind nicht indiziert.

Spezielle serologische Parameter

Serologische Parameter spielen in der Gliomdiagnostik keine Rolle.

Klassische Tumormarker

Klassische humorale Tumormarker spielen bei Gliomen keine Rolle in der klinischen Praxis. Ansätze, Tumor-DNA in Blut oder Liquor mittels „liquid biopsy“ nachzuweisen, sind explorativ.

Therapierelevante molekulargenetische Marker

Bei erwachsenen Patienten mit Gliomen ist die Bestimmung des IDH-Status und des 1p/19q-Status diagnostischer Standard. Bei Patienten im Alter unter 55–60 Jahren sollten IDH-1- und IDH-2-Mutationen durch Sequenzierung ausgeschlossen werden, wenn die Immunhistochemie für die häufigste IDH-1-Mutation (IDH-1R132H) negativ ist. Verschiedene Methoden stehen für die Bestimmung des 1p/19-Status zur Verfügung. Durch methylierungsspezifische PCR oder Pyrosequenzierung sollte zumindest bei Glioblastomen und vermutlich auch anderen Tumoren ohne IDH-Mutation im Hinblick auf den Stellenwert einer Chemotherapie der MGMT-Methylierungsstatus untersucht werden.

Apparative Diagnostik

Bei klinischem Verdacht auf ein Gliom ist die Magnetresonanztomografie (MRT) ohne und mit Kontrastmittel die diagnostische Methode der ersten Wahl (Ellingson et al. 2015). Die Computertomografie kommt nur bei Kontraindikationen für die MRT in Betracht. Die Positronenemissionstomografie (PET) mit Aminosäuretracern wird je nach Verfügbarkeit bei verschiedenen Fragestellungen eingesetzt, u. a. der Frage nach dem Vorliegen eines Tumors in Abgrenzung zu nicht neoplastischen Läsionen, der Wahl des Zielortes für Biopsien und der Frage nach Progression, wenn die MRT diese Frage nicht klären kann (Albert et al. 2016). Dem Elektroenzephalogramm kommt bei der Abklärung einer symptomatischen Epilepsie und im weiteren Verlauf von deren Behandlung eine Rolle zu.

Spezifika

Wegen der zentralen Bedeutung der kognitiven Funktion einer Hirntumorerkrankung wird zunehmend empfohlen, frühzeitig im Verlauf oder bereits bei Diagnose eine neuropsychologische Untersuchung durchzuführen, entweder bei konkretem Verdacht auf bereits bestehende Einschränkungen aufgrund des Tumors oder als Standortbestimmung vor Beginn der Therapie.

Prognose und prognostische Faktoren

Die Prognose ist für Gliome des Erwachsenenalters sehr unterschiedlich. Nur zirkumskript wachsende Tumoren wie pilozytische Astrozytome, die hier als überwiegend pädiatrische Tumoren nicht eingehend dargestellt werden, sind durch neurochirurgische Resektion heilbar. Diffuse Gliome der WHO-Grade II–IV im Erwachsenenalter gelten als unheilbar. Die medianen Überlebenszeiten variieren aber stark. Sie liegen vermutlich im Bereich von bis zu 20 Jahren bei Oligodendrogliomen mit 1p/19q-Kodeletion, aber nur bei 12 Monaten beim IDH-Wildtyp-Glioblastom. Die wesentlichen prognostischen Faktoren bei Gliomen sind das Alter und der allgemeine und neurologische Status bei Diagnosestellung. Für die hier dargestellten Gliome des Erwachsenenalters ist höheres Alter auch innerhalb molekular definierter Subgruppen ein negativer prognostischer Faktor. Gleiches gilt auch, wenngleich vermutlich in geringerem Ausmaß, für den allgemeinen und neurologischen Status, gemessen als Karnofsky Performance Status oder Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Score sowie als Mini-Mental-Status. Das Ausmaß der Resektion ist ein weiterer, therapieabhängiger prognostischer Faktor (siehe unten).

Charakteristika der Erkrankung im Krankheitsverlauf

Typische Symptome aller Gliome sind je nach Lage und Wachstumsdynamik über Wochen bis Monate zunehmende Kopfschmerzen, Wesensänderung, epileptische Anfälle oder fokale neurologische Defizite. Die Verdachtsdiagnose wird durch die Bildgebung erhärtet und mittels eines operativen Eingriffs, der in der Regel gleichzeitig mit diagnostischer und therapeutischer Intention durchgeführt wird, und histologischer Untersuchung gesichert. Biopsien, ohne therapeutisches Ziel, werden seltener durchgeführt, u. a. bei ausgedehnten Tumoren oder Lokalisation in funktionell relevanten Hirnarealen, die keinen Versuch einer Resektion erlaubt. Die weitere Erstlinientherapie richtet sich nach der Entität, die histopathologisch und molekulargenetisch definiert ist. Postoperativ ist oft eine Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion indiziert. Diese wird in den meisten klinischen Situationen mit alkylierender Chemotherapie kombiniert.

Therapiestrategie

Diffuse Astrozytome (WHO-Grad II)

Histologisch diffuse Astrozytome des WHO-Grads II sind meist IDH-mutiert. Patienten mit solchen IDH-mutierten Tumoren, die 40 Jahre oder jünger sind, deren Tumor bildgebend vollständig reseziert wurde und die außer epileptischen Anfällen keine neurologischen Einschränkungen zeigen, können postoperativ zunächst beobachtet und verlaufskontrolliert werden. Bei Patienten mit diffusen Astrozytomen ohne IDH-Mutation bleibt dieses Vorgehen kontrovers, weil viele dieser Tumoren eine ungünstigere Prognose aufweisen. Das allein rechtfertigt aber ohne entsprechende Studiendaten keine intensivere Therapie. Zudem existiert eine Subgruppe von jüngeren Patienten mit diesen Tumoren ohne IDH-Mutation, die keine ungünstige Prognose zeigen. Somit sollte insbesondere bei Patienten über 40 Jahren mit diffusen Astrozytomen ohne IDH-Mutation in Erwägung gezogen werden, dass der Tumor eine Glioblastom-ähnliche molekulare Signatur aufweisen könnte.
Generell profitieren Patienten mit diffusen Astrozytomen von einer Strahlentherapie kombiniert mit einer Chemotherapie mit oralem Procarbazin, oralem CCNU und intravenösem Vincristin (PCV) (Buckner et al. 2016). Alternativ kann die Radiotherapie gefolgt von bis zu 12 Zyklen Temozolomid an 5 von 28 Tagen in Erwägung gezogen werden. Dass Temozolomid in dieser Indikation genauso wirksam ist wie PCV, ist nicht belegt. Bei IDH-Wildtyp-Tumoren wird Temozolomid analog zum Glioblastom an vielen Zentren nur bei Patienten mit Tumoren mit methyliertem MGMT-Promoter eingesetzt.

Anaplastische Astrozytome (WHO-Grad III)

Die meisten anaplastischen Astrozytome weisen IDH-Mutationen auf. Basierend auf den ersten Ergebnissen der CATNON-Studie werden Patienten mit diesen Tumoren aktuell mit Strahlentherapie gefolgt von bis zu 12 Zyklen Erhaltungstherapie mit Temozolomid behandelt. Der Stellenwert der begleitenden Temozolomidtherapie während der Strahlentherapie dieser Tumoren wurde in der CATNON-Studie in einem 2×2-Design mit untersucht, ließ sich aber in der ersten Analyse der Studie noch nicht beurteilen (Van den Bent et al. 2017). Die kleinere Gruppe der Patienten mit IDH-Wildtyp-anaplastischen Astrozytomen, die molekular oft Glioblastomen ähneln, profitiert wahrscheinlich nur bei Vorliegen eines hypermethylierten MGMT-Promoters von Temozolomid (Wick et al. 2013).

Oligodendrogliome (WHO-Grad II)

Bei Patienten mit diesen, nach WHO-Definition IDH-mutierten und 1p/19q-kodeletierten Tumoren verlängert die Strahlentherapie in Kombination mit PCV-Chemotherapie das Gesamtüberleben (RTOG 9802; Buckner et al. 2016). Bei jüngeren Patienten, etwa unter 40 Jahren, mit vollständiger Resektion und ohne neurologische Defizite, mit der Ausnahme epileptischer Anfälle, wird Zuwarten unter regelmäßigen Kontrollen für vertretbar gehalten (Weller et al. 2017b).

Anaplastische Oligodendrogliome (WHO-Grad III)

Diese Tumoren, die nach WHO-Definition ebenfalls IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert sind, werden, basierend auf 2 randomisierten Studien, RTOG 9402 und EORTC 26951, mit der Kombination aus Strahlentherapie und PCV-Chemotherapie behandelt (Cairncross et al. 2013; Van den Bent et al. 2013). Der Austausch von PCV gegen Temozolomid ist plausibel, aber nicht evidenzbasiert (Weller et al. 2017b).

Glioblastom

Glioblastome werden nach erfolgter Operation oder Biopsie postoperativ in der Regel mit der Kombination aus Strahlentherapie und Temozolomid behandelt, gefolgt von bis zu 6 Zyklen einer Erhaltungstherapie mit Temozolomid (Stupp et al. 2005). Eine Fortführung der Temozolomidtherapie über 6 Zyklen hinaus ist nicht indiziert (Gramatzki et al. 2017). Bei Patienten im Alter von mehr als 65–70 Jahren kann auch eine hypofraktionierte Strahlentherapie mit Temozolomid kombiniert werden. Das Überleben wird wie bei jüngeren Patienten mit Tumoren mit methyliertem MGMT-Promotor signifikant verlängert (Perry et al. 2017). Bei älteren Patienten oder Patienten in reduziertem Allgemeinzustand kann alternativ zur kombinierten Chemoradiotherapie in Abhängigkeit vom MGMT-Status auch eine Monotherapie mit hypofraktionierter Strahlentherapie (MGMT nichtmethyliert) oder Temozolomid (MGMT methyliert) durchgeführt werden (Malmstrom et al. 2012; Wick et al. 2012).
Temozolomid verlängert das Gesamtüberleben in relevantem Ausmaß nur, wenn der Tumor einen methylierten MGMT-Promoter aufweist. Aufgrund der guten Verträglichkeit von Temozolomid erfolgt jedoch bei jungen Patienten in der Regel eine kombinierte Chemoradiotherapie. Die Kombination von Temozolomid mit CCNU verstärkt vermutlich in der Erstlinientherapie die Wirksamkeit der Chemostrahlentherapie bei Glioblastompatienten mit methyliertem MGMT-Promoter (Herrlinger et al. 2019).
Tumortherapiefelder (TTFields) sind eine nicht hirninvasive lokale Hirntumortherapie, bei der ein tragbares Gerät über an der Kopfhaut befestigte Elektroden elektrische Wechselfelder im tumortragenden Gehirn erzeugen soll. Die Kombination dieser Tumortherapiefelder mit der Temozolomiderhaltungstherapie verlängerte das Gesamtüberleben bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (Stupp et al. 2017). Aktuell ist die Kostenerstattung dieser Therapie ein Thema, zudem gibt es kontroverse Ansichten zur Aussagekraft der Studie, zur Patientenselektion und zu potenziellen Placeboeffekten (Wick 2016; Weller 2018).
Der antiangiogene Antikörper Bevacizumab, der den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) neutralisiert, verlängert bei Neudiagnose oder im Rezidiv eines Glioblastoms nicht das Gesamtüberleben, hat jedoch steroidsparende Effekte und verlängert das progressionsfreie Überleben bei vermutlich erhaltener Lebensqualität (Chinot et al. 2014; Gilbert et al. 2014; Wick et al. 2017).

Chirurgie

Frühe Stadien

Die neurochirurgische Resektion hat einen hohen Stellenwert in der Therapie der Gliome. Ziel ist die weitestgehende Tumorentfernung ohne zusätzliche neurologische Defizite. Das Ausmaß der Resektion wird in einem kontrastmittelverstärkten MRT innerhalb von 48 h nach der Operation erfasst. Das postoperative residuale Tumorvolumen ist ein negativer prognostischer Faktor. Dennoch hat der Erhalt neurologischer Funktion einen höheren Stellenwert als das Ausmaß der Resektion.

Fortgeschrittene Stadien

Im Rezidiv soll im Rahmen des multidisziplinären Tumorboards grundsätzlich diskutiert werden, ob eine Rezidivresektion zum Erhalt neurologischer Funktion und zum Gesamtüberleben beitragen kann. Kontrollierte Studien fehlen, aber retrospektive Studien legen nahe, dass Rezidivoperationen vor allem dann sinnvoll sind, wenn eine makroskopisch komplette Resektion möglich erscheint (Suchorska et al. 2016).

Strahlentherapie/Strahlenchemotherapie

Frühe Stadien

Die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion ist bei den meisten Gliomen des Erwachsenenalters Teil der Primärtherapie (Niyazi et al. 2016) (Tab. 1). Sie verdoppelte in frühen Studien bei malignen Gliomen das mediane Überleben.
Tab. 1
Therapieempfehlungen gemäss der Leitlinie der European Association for Neuro-Oncology (EANO) (Weller et al. 2017b)
ICD-O-Kode
WHO-Grad
Tumortyp2
Erstlinientherapie1
Hinweise/Rationale
  
Diffuse astrozytische und oligodendrogliale Tumoren
  
9400/3
II
Diffuses Astrozytom, IDH-mutiert
Beobachtung oder RT→PCV (oder RT→TMZ)
RTOG 9802 und extrapoliert von WHO-Grad-III-Tumoren
9411/3
II
Gemistozytisches Astrozytom, IDH-mutiert
Siehe oben
Siehe oben (extrapoliert)
9400/3
II
Diffuses Astrozytom, IDH-Wildtyp
Beobachtung(?), RT, RT→PCV oder TMZ/RT→TMZ (nach MGMT-Status?)
Extrapoliert von IDH-Wildtyp-Glioblastomen
9400/3
II
Diffuses Astrozytom, NOS
Beobachtung oder RT→PCV (oder RT→TMZ)
Extrapoliert von diffusen Astrozytomen, IDH-mutiert
9401/3
III
Anaplastisches Astrozytom, IDH-mutiert
(TMZ)/RT→TMZ
CATNON (EORTC 26053)
9401/3
III
Anaplastisches Astrozytom, IDH-Wildtyp
RT oder TMZ/RT→TMZ (nach MGMT-Status?)
Extrapoliert von IDH-Wildtyp-Glioblastomen
9401/3
III
Anaplastisches Astrozytom, NOS
(TMZ)/RT→TMZ
Extrapoliert von anaplastischen Astrozytomen, IDH-mutiert
9440/3
9441/3
9442/3
9440/3
IV
Glioblastom, IDH-Wildtyp
Riesenzellglioblastom
Gliosarkom
Epithelioides Glioblastom
TMZ/RT→TMZ,
Alter >70 Jahre RT (MGMT unmethyliert) oder TMZ/RT→TMZ oder TMZ (MGMT methyliert)
EORTC 26981
NOA-08
Nordic
9445/3
 
Glioblastom, IDH-mutiert
(TMZ)/RT→TMZ
Extrapoliert von anaplastischen Astrozytomen, IDH-mutiert
9440/3
IV
Glioblastom, NOS
TMZ/RT→TMZ,
Alter > 70 RT (MGMT unmethyliert), oder TMZ/RT→TMZ oder TMZ (MGMT methyliert)
Extrapoliert von Glioblastomen, IDH-Wildtyp
9385/3
IV
Diffuses Mittelliniengliom, H3-K27M-mutiert
RT oder TMZ/RT→TMZ
Extrapoliert von Glioblastomen, IDH-Wildtyp
9450/3
II
Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert
Beobachtung oder RT→PCV
Extrapoliert von WHO-Grad-III-Tumoren (anaplastische Oligodendrogliome, RTOG 9402 und EORTC 26951)
9450/3
II
Oligodendrogliom, NOS
Beobachtung oder RT→PCV
Extrapoliert, siehe oben
9451/3
III
Anaplastisches Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert
RT→PCV
RTOG 9402, EORTC 26951
9451/3
III
Anaplastisches Oligodendrogliom, NOS
RT→PCV
Siehe oben
9382/3
II
Oligoastrozytom, NOS
Beobachtung oder RT→PCV
Extrapoliert, siehe Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert
9382/3
III
Anaplastisches Oligoastrozytom, NOS
RT→PCV
Extrapoliert, siehe anaplastisches Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert
  
Andere astrozytische Tumoren
  
9421/1
9425/3
I
Pilozytisches Astrozytom
Pilomyxoides Astrozytom
In der Regel nur Resektion
 
9384/1
I
Subependymales Riesenzellastrozytom
In der Regel nur Resektion
 
9424/3
II
Pleomorphes Xanthoastrozytom
In der Regel nur Resektion
 
9424/3
III
Anaplastisches pleomorphes Xanthoastrozytom
RT
 
NOS, not otherwise specified; PCV, Procarbazin + CCNU + Vincistin; RT, Radiotherapie; TMZ, Temozolomid
1Eine makroskopisch möglichst vollständige neurochirurgische Tumorresektion, wann immer möglich, wird bei allen Patienten mit Gliomen empfohlen
2Kursiv gedruckte Diagnosen sind als provisorisch zu betrachten

Fortgeschrittene Stadien

Im Rezidiv kommt die Strahlentherapie vor allem dann zum Einsatz, wenn in der Erstlinientherapie noch keine Strahlentherapie erfolgte oder wenn sich ein Rezidiv außerhalb des früheren Strahlenzielvolumens entwickelt. Eine Rebestrahlung bei Rezidivgliomen wird zwar in vielen Zentren eingesetzt, aber kontrollierte Studien zum Nachweis eines Effekts auf progressionsfreies oder Gesamtüberleben fehlen. Hohe Kontrollraten in unkontrollierten Serien lassen sich mit Patientenselektion erklären und werden in multizentrischen Studien bislang auch nicht bestätigt (Wick et al. 2014). Größere multizentrische Analysen belegen die prognostische Relevanz von Alter, WHO-Grad, Karnofsky Performance Status, Tumorvolumen und Zeitintervall zum Rezidiv für Patienten, die mit einer Rebestrahlung behandelt werden (Combs et al. 2018; Niyazi et al. 2018).

Systemische und lokoregionäre Therapie

Systemtherapie bei Gliomen bedeutet in erster Linie Chemotherapie mit Alkylanzien (Tab. 1, Abb. 1), vor allem mit Temozolomid, aber auch mit verschiedenen Nitrosoharnstoffen. Zahlreiche alternative Dosierungsprotokolle für Temozolomid in der Erstlinien-, Erhaltungs- und Rezidivtherapie wurden getestet, zeigen aber keine Vorteile gegenüber der Standarddosierung (Stupp et al. 2005; Weller et al. 2017b). Bevacizumab verlängert in der Primärtherapie und im Rezidiv das progressionsfreie Überleben, nicht aber das Gesamtüberleben, und wurde deshalb in der EU nicht zugelassen, wohl aber in den USA und in der Schweiz.
Lokoregionäre Therapie spielt bei Gliomen eine untergeordnete Rolle. Mit BCNU-„Plättchen“ (Gliadel®) steht eine lokale alkylierende Chemotherapie, appliziert im Rahmen einer Resektion, zur Verfügung, die vermutlich eine begrenzte Wirksamkeit zeigt (Westphal et al. 2003, 2006). Der potenziell etwas erhöhten lokalen Kontrollrate in Kombination mit Strahlentherapie steht ein erhöhtes Risiko für lokale Komplikationen, insbesondere Wundheilungsstörungen, entgegen. Da Gliome eine Hirnparenchymerkrankung sind, ist eine intrathekale Chemotherapie nicht indiziert.

Wahl der Therapie

Bei allen Therapieentscheidungen in der Neuroonkologie sind Risiken und Nutzen abzuwägen und Allgemeinzustand und neurologischer Zustand, grob zusammengefasst im Karnofsky Performance Status, und Alter der Patienten in das Therapiekonzept mit einzubeziehen. Entscheidungen zur tumorspezifischen Therapie sollen in der Regel im Rahmen eines multidisziplinären Tumorbords getroffen werden. Bei allen diffusen Gliomen des Erwachsenenalters wird als Teil der Primärtherapie eine möglichst komplette Resektion angestrebt.

Diffuses Astrozytom (WHO-Grad II)

Falls Kriterien für Zuwarten nicht gegeben sind, erfolgt als Standard die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion (1,8- bis 2-Gy-Fraktionen, 50–54 Gy), gefolgt von bis zu 6 Zyklen PCV-Polychemotherapie.

Anaplastisches Astrozytom (WHO-Grad III)

Standard ist die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion (1,8- bis 2-Gy-Fraktionen, 60 Gy, bei großem Volumen ggf. nur 54 Gy), gefolgt von bis zu 12 Zyklen Erhaltungschemotherapie mit Temozolomid. Bei IDH-Wildtyp-Tumoren kann Temozolomid auch parallel zur Strahlentherapie in Analogie zum Glioblastom erwogen werden.

Oligodendrogliom WHO-Grad II

Falls Kriterien für Zuwarten nicht gegeben sind, erfolgt die Therapie wie bei anaplastischem Oligodendrogliom WHO-Grad III.

Anaplastisches Oligodendrogliom WHO-Grad III

Standard ist die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion (1,8- bis 2-Gy-Fraktionen, 59,4 Gy), gefolgt von bis zu 6 Zyklen PCV-Polychemotherapie. Einige Therapeuten verzichten mit dem Ziel der Vermeidung der Vincristin-assoziierten Polyneuropathie und aufgrund fraglicher Wirksamkeit des Vincristins auf diese Substanz, aber kontrollierte Studien hierzu fehlen. Alternativ kann per Analogieschluss eine Temozolomid-basierte Chemoradiotherapie in Betracht gezogen werden, wenngleich die Datenlage hier fehlt.

Glioblastom

Standardtherapie des neu diagnostizierten Glioblastoms ist die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion (1,8- bis 2-Gy-Fraktionen, 60 Gy, bei großem Volumen und Kontakt zu kritischen Strukturen ggf. nur 54 Gy) mit begleitender oraler Temozolomidtherapie. Anschließend erfolgt eine Erhaltungstherapie mit Temozolomid über bis zu 6 Zyklen. Bei älteren Patienten in gutem Allgemeinzustand kann eine Kombination von hypofraktionierter Strahlentherapie und Temozolomid angewendet werden. Alternativ kann bei älteren Patienten (>70 Jahre) oder Patienten in reduziertem Allgemeinzustand (KPS <70 %) bei unmethyliertem MGMT-Promoter des Tumorgewebes eine hypofraktionierte Strahlentherapie (40 Gy in 15 Fraktionen), bei methyliertem MGMT-Promoter eine alleinige Temozolomidchemotherapie erfolgen. Der Stellenwert und die Kostenerstattung der zusätzlichen Therapie mit TTFields während der Erhaltungschemotherapie und darüber hinaus bis zur Progression bleiben umstritten.

Vorgehen nach der Erstlinientherapie (Salvagetherapie)

Standardtherapien im Rezidiv sind für die wenigsten Gliomentitäten definiert (Weller et al. 2013, 2017b). Die Wahl der Therapiemodalität im Rezidiv hängt von Allgemeinzustand, histo- und molekularpathologischer Diagnose und Erstlinientherapie ab. Eine erneute Resektion sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine makroskopisch komplette Resektion ohne iatrogene neurologische Defizite wahrscheinlich ist, in der Regel nur, wenn das Intervall zur letzten Operation mehrere Monate beträgt. Die Strahlentherapie sollte im Rezidiv bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die in der Primärtherapie nicht bestrahlt wurden. Dies gilt auch für Läsionen, die außerhalb des Bestrahlungszielvolumens der Erstlinientherapie liegen. Auch bei Rezidiven im ehemaligen Bestrahlungsgebiet kann eine Rebestrahlung erwogen werden. Alkylierende Chemotherapie ist im Rezidiv nur bei Tumoren mit methyliertem MGMT-Promoter eine sinnvolle Therapieoption (Weller et al. 2015). Das am häufigsten eingesetzte Chemotherapeutikum bei Rezidiven anaplastischer Astrozytome und Glioblastome ist aktuell CCNU (Wick et al. 2017). Bevacizumab ist in der Schweiz, nicht jedoch in der Europäischen Union, zur Rezidivbehandlung von Glioblastompatienten zugelassen. Der Einsatz anderer Zytostatika, insbesondere auch von Irinotecan oder Platinderivaten, ist nicht evidenzbasiert, die Toxizität hingegen bei vorbehandelten Gliompatienten zum Teil erheblich.

Aktuelle Entwicklungen

Aktuell befinden sich nur wenige Medikamente in der späten klinischen Entwicklung. Nach zahlreichen negativen Ergebnissen, zumindest bezüglich einer Verlängerung der Überlebenszeit mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab, dem VEGF-Rezeptorantagonisten Cediranib oder dem Integrinantagonisten Cilengitide, spielt Angiogenesehemmung aktuell nur noch eine untergeordnete Rolle unter den experimentellen Therapieansätzen bei Gliomen.
Neue Therapieansätze, die aktuell in klinischen Studien geprüft werden, umfassen vorwiegend Immuntherapien. Bisher gibt es keinen Hinweis darauf, dass Immuncheckpoint-Inhibitoren als Monotherapie bei Gliomen wirksam sind, kasuistische Beobachtungen bei einzelnen Patienten mit sehr hoher Mutationslast ausgenommen (Bouffet et al. 2016). In der einzigen Phase III-Studie von Checkpoint-Inhibitoren in der Neuroonkologie zur Rezidivbehandlung von Glioblastomen war der „Programmed death-1“-(PD-1-)Antikörper Nivolumab im Vergleich mit Bevacizumab bezüglich des Gesamtüberlebens nicht überlegen (Reardon et al. 2020). Zwei Studien zur Erstlinientherapie mit Nivolumab des Glioblastoms ohne und mit MGMT-Promoter-Methylierung sind rekrutiert. Die bisherigen Versuche einer Vakzinierung erzielten beim Glioblastom ebenfalls keinen Wirksamkeitsnachweis in kontrollierten Studien (Weller et al. 2017a). CAR-T-Zellen erfordern wie Vakzinierungen ein geeignetes, tumorspezifisches Zielantigen. Frühe Studien werden auch beim Glioblastom durchgeführt.
Genetisch modifizierte Viren, die zum Teil präferenziell in Tumorzellen replizieren, umfassen unter anderem Polioviren, Herpes-simplex-Viren und Retroviren. Phase I-Studien mit verschiedenen Viren in Gliompatienten haben die Sicherheit dieser Ansätze und die Induktion von Anti-Gliom-Immunantworten demonstriert, kontrollierte Effektivitätsstudien sind jedoch ausstehend.
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sind Konjugate, bei denen Zytostatika oder Toxine an Antikörper gekoppelt werden und nach Bindung der Antikörper an ihre Zielantigene auf der Tumorzelle in die Zelle gelangen. Dies ermöglicht theoretisch eine zielgerichtete Antitumorwirkung und minimiert systemische Nebenwirkungen. Depatux-M (ABT-414) ist ein Konjugat des EGFR-Antikörpers ABT-806 mit dem Toxin Monomethylauristatin F, das in einer Phase-II-Studie im Rezidiv EGFR-amplifizierter Glioblastome Hinweise auf Wirksamkeit gezeigt hat; eine Phase-III-Studie in der Erstlinientherapie hat die Rekrutierung abgeschlossen. Dosislimitierend ist eine reversible okuläre Toxizität, die auf einen direkten Effekt des Toxins zurückzuführen ist.
Marizomib ist ein ZNS-gängiger Proteasominhibitor, der in der EORTC-Phase-III-Studie 1709 in der Erstlinientherapie des Glioblastoms evaluiert wird.
Speziell bei der Therapie des Glioblastoms gibt es ein großes Interesse an „drug repurposing“. Außerhalb klinischer Studien sollten Substanzen wie Methadon, Valganciclovir, Valproinsäure, Metformin oder Chloroquin aber nicht eingesetzt werden.

Therapieschemata

Temozolomid begleitend zur Strahlentherapie (TMZ/RT)

Literatur: Stupp et al. 2005.
Beginn: nach Operation.
Behandlungsplan: nach abgeschlossener primärer Wundheilung Temozolomid, 75 mg/m2, per os ca. 1 h vor Strahlentherapie (7 Tage/Woche) vom ersten bis letzten Tag der Strahlentherapie (inklusive Tage ohne Bestrahlung, z. B. Wochenenden). Nach Ende der Strahlentherapie und einer 4-wöchigen Pause wird Temozolomid für bis zu 6 Zyklen weitergeführt (siehe unten). Die Behandlung wird bei Leukozyten unter 1500/μl oder Thrombozyten unter 100.000/μl pausiert und bei Erreichen dieser Werte wieder aufgenommen. Die Behandlung wird bei Leukozyten unter 500/μl oder Thrombozyten unter 25.000/μl abgebrochen.
Begleittherapie: Während der ersten 2–3 Therapietage erfolgt eine Prophylaxe mit 5-HT3-Antagonisten, dann ist meist ein Wechsel auf Metoclopramid oder Domperidon oral möglich. Chronische 5-HT3-Antagonisteneinnahme führt zu Obstipation. Bei bis zur Hälfte der Patienten kann im Verlauf auf eine antiemetische Prophylaxe verzichtet werden. Im Rahmen der EORTC-NCIC-Studie (Stupp et al. 2005) war bei allen Patienten während der begleitenden Therapie eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie-(PcP-)Prophylaxe vorgeschrieben. Dies ist insbesondere erforderlich, wenn gleichzeitig Kortikosteroide verabreicht werden. Für diese Prophylaxe kommen infrage: 3× pro Woche 1 Tablette Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Pentamidininhalationen alle 4 Wochen. Da sich die CD4-Zahl nur sehr protrahiert erholt, wird die Prophylaxe 2–3 Monate über den Abschluss der begleitenden Therapiephase hinaus weitergeführt.
Alternativ kann zur sofortigen Prophylaxe, sofern Compliance und Überwachung gewährleistet sind und die Patienten keine Steroide erhalten, die PcP-Prophylaxe erst bei Lymphozytenwerten unter 500/μl eingesetzt werden.
Kontrollen: wöchentlich Differenzialblutbild.
Nebenwirkungen: Myelosuppression, Übelkeit, Erbrechen.
Therapiedauer: bis zum Ende der Strahlentherapie.

Temozolomid als Erhaltungstherapie oder Monotherapie

Literatur: Stupp et al. 2005; Wick et al. 2009, 2012.
Beginn: nach Abschluss der Strahlentherapie (Erhaltung) oder bei entsprechender Indikation (Tab. 1, Abb. 1).
Behandlungsplan: 200 mg/m2 oral, Tag 1–5 eines 28-Tage-Zyklus, 150 mg/m2 im ersten Zyklus nach vorausgehender Strahlentherapie oder nach chemotherapeutischer Vorbehandlung, Wiederholung alle 4 Wochen; Beginn des nächsten Zyklus erst, wenn Leukozyten >3000/μl und Thrombozyten >100.000/μl liegen. Dosisreduktion auf 75 % der zuletzt verabreichten Dosis bei Abfall der Leukozyten unter 1500/μl oder der Thrombozyten unter 50.000/μl; Dosissteigerung von 150 auf 200 mg/m2 bei Leukozyten >3000/μl und Thrombozyten >100.000/μl.
Begleittherapie: Nüchterneinnahme, Antiemese mit 5-HT3-Rezeptorantagonist, z. B. 4–8 mg Ondansetron oder 5 mg Tropisetron oral. Bei guter Verträglichkeit kann zur Prävention von Obstipation z. B. auch an den Tagen 2, 4 und 5 Metoclopramid eingesetzt werden. PcP-Prophylaxe begleitend (siehe oben), wenn gleichzeitig Steroide gegeben werden bzw. bei Lymphozyten unter 1000/μl.
Kontrollen: Differenzialblutbild an Tag 21 und 28, bei Bedarf häufiger.
Nebenwirkungen: Myelosuppression, Übelkeit, Erbrechen.
Therapiedauer: in der Erhaltungstherapie beim Glioblastom 6 Zyklen, beim anaplastischen Gliom 12 Zyklen; im Rezidiv 8–12 Zyklen oder bis zur Progression.

PCV (Procarbazin + Lomustin [CCNU] + Vincristin)

Literatur: Cairncross et al. 2013; Van den Bent et al. 2013; Wick et al. 2009.
Beginn: nach abgeschlossener primärer Wundheilung oder nach oder während der Strahlentherapie, bei Tumorprogression oder Rezidiv nach Operation und Strahlentherapie.
Behandlungsplan:
  • CCNU 110 mg/m2 oral, Tag 1 (ca., lediglich in 40 mg Kapseln erhältlich)
  • Vincristin 1,4 mg/m2 (max. 2 mg) i.v., Tag 8 und Tag 29
  • Procarbazin 60 mg/m2 oral, Tag 8–21
Wiederholung alle 8 Wochen; Beginn des nächsten Zyklus erst, wenn Leukozyten >3000/μl und Thrombozyten >100.000/μl. Dosisreduktion von CCNU auf 75 % der zuletzt verabreichten Dosis, wenn im letzten Zyklus nach dem 25. Tag Abfall der Leukozyten auf <1500/μl oder der Thrombozyten auf <50.000/μl; Dosisreduktion von Procarbazin auf zwei Drittel der zuletzt verabreichten Dosis, wenn im letzten Zyklus zwischen dem 10. und 20. Tag Abfall der Leukozyten auf <1500/μl oder der Thrombozyten auf <50.000/μl; Absetzen von Vincristin bei symptomatischer Polyneuropathie.
Begleittherapie: ca. 30 min vor CCNU-Applikation 5-HT3-Rezeptorantagonist, z. B. 4–8 mg Ondansetron oder 5 mg Tropisetron oral; während der Procarbazintherapie Metoclopramid oral bei Bedarf, bei stärkerer Übelkeit auch Ondansetron, für Vincristin allein keine Antiemese erforderlich.
Kontrollen: Differenzialblutbild wöchentlich, Retentionswerte und Leberenzyme alle 2 Wochen, ggf. Lungenfunktionstest (1-Sekunden-Kapazitat, Vitalkapazität) vor dem ersten Zyklus, dann nach individuellem Verlauf.
Nebenwirkungen:
  • Procarbazin: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Myelosuppression, allergische Dermatose, selten Polyneuropathie, Ataxie, orthostatische Hypotonie, Leberfunktionsstörungen, anhaltende Infertilität.
  • CCNU: Übelkeit und Erbrechen, meist 1–8 Stunden nach Applikation, klingen meist innerhalb von Stunden ab; protrahierte Myelosuppression: Leukozytennadir nach 4–6 Wochen, Thrombozytennadir nach 3–5 Wochen, meist innerhalb von 2 Wochen Erholung, bei wiederholter CCNU-Gabe evtl. kumulative Myelotoxizitat; selten (kumulativ) Lungenfibrose, anhaltende Infertilität.
  • Vincristin: Polyneuropathie mit Sensibilitätsstörungen, Parästhesien und motorischen Ausfallen, Obstipation, Darmkrämpfe, Ileus, praktisch nie Myelosuppression, selten inadäquate ADH-Sekretion, Unverträglichkeitsreaktion, schwere Gewebsnekrosen bei paravenöser Injektion, potenziell tödlich bei intrathekaler Injektion.
Therapiedauer: in der Primärtherapie bis zu 6 Zyklen, im Rezidiv bis zur Progression oder protrahierter Myelosuppression.

Monotherapie mit Nitrosoharnstoffen

Literatur: Weller et al. 2013; Wick et al. 2017.
Beginn: nach abgeschlossener primärer Wundheilung oder nach oder während der Strahlentherapie, bei Tumorprogredienz oder Rezidiv nach Operation und Strahlentherapie.
Behandlungsplan:
  • CCNU 80–130 mg/m2 oral, Tag 1 (je nach Vortherapie)
  • BCNU 80 mg/m2 i.v. (Kurzinfusion 10 min in 250 ml 0,9 % NaCl), Tag 1–3
  • ACNU 100 mg/m2 i.v. (Kurzinfusion 10 min in 250 ml 0,9 % NaCl), Tag 1 (im deutschen Sprachraum aktuell nicht mehr erhältlich)
Die Dosis ist generell von der vorherigen Chemotherapie und der erwarteten Knochenmarkreserve abhängig, Wiederholung alle 6–8 Wochen, Beginn des nächsten Zyklus erst, wenn Leukozyten >3000/μl und Thrombozyten >100.000/μl; Dosisanpassungen orientieren sich am Nadir, der meist nach 4–6 Wochen eintritt. Dosisreduktion auf 75 % der zuletzt verabreichten Dosis, wenn im letzten Zyklus Abfall der Leukozyten auf <1500/μl oder der Thrombozyten auf <50.000/μl (siehe oben, PCV-Schema).
Begleittherapie: etwa 30 min vor Applikation 5-HT3-Rezeptorantagonist, z. B. 4–8 mg Ondansetron oder 5 mg Tropisetron oral oder i.v.
Kontrollen: Differenzialblutbild wöchentlich, Retentionswerte und Leberenzyme alle 2 Monate, ggf. Lungenfunktionstest (1-Sekunden-Kapazitat, Vitalkapazität) wenn möglich vor dem ersten Zyklus und individualisiert im Verlauf, insbesondere bei Therapie mit BCNU.
Nebenwirkungen: Übelkeit und Erbrechen: meist 1–8 Stunden nach Applikation, klingen meist innerhalb von Stunden ab; protrahierte Myelosuppression: Leukozytennadir nach 4–6 Wochen, Thrombozytennadir nach 3–5 Wochen, meist innerhalb von 2 Wochen Erholung, bei wiederholter Gabe evtl. kumulative Toxizität; Lungenfibrose: vermutlich häufiger bei BCNU als bei ACNU oder CCNU; Infertilität.
Therapiedauer: in der Primärtherapie bis zu 6 Zyklen, im Rezidiv bis zur Progression oder protrahierter Myelosuppression.

Bevacizumab

Literatur: Wick et al. 2017.
Beginn: 4 Wochen Latenz nach vorhergehender Operation.
Behandlungsplan: Bevacizumab, 10 mg pro kg KG, alle 14 Tage.
Begleittherapie: erste Gabe über 90 min, weitere Gaben über 60 min, vorab Clemastinum 2 mg i.v.
Kontrollen: Blutdruck 14-tägig, Blutbild und Urinstix auf Protein monatlich.
Nebenwirkungen: arterielle Hypertonie (häufig), Blutungen, Darmperforation (selten), Thromboembolien (häufig), reversible posteriore Leukenzephalopathie (sehr selten), Wundheilungsstörung (selten), Proteinurie (häufig).
Therapiedauer: bis zur Progression oder deutlicher klinischer Besserung.

Besondere Hinweise

Im Rahmen der Zertifizierung von Krebszentren nach den Vorgaben der Deutschen Krebsgesellschaft können auch neuroonkologische Zentren zertifiziert werden (http://www.krebsgesellschaft.de).
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