Angeborene Glykosylierungsstörungen

Die bei Weitem häufigste CDG-Erkrankung ist das PMM2-CDG-Erkrankung mit weltweit über 1000 bekannten Patienten. In der Säuglingszeit ist die Erkrankung einfach per Blickdiagnose zu erkennen. Die charakteristische Symptomtrias ist:

Der Strabismus ist praktisch obligat und besteht lebenslang. Die invertierten Mamillen verlieren sich im Kleinkindalter, das gleiche gilt für die lateral ausladenden supraglutealen Fettpolster, die man am besten sieht, wenn das Kind auf dem Bauch liegt. Die Kinder sind statomotorisch retardiert, sitzen erst mit etwa 3 Jahren, lernen in der Regel nicht zu laufen, sprechen verwaschen, aber lernen zu lesen und manchmal auch zu schreiben. Im Kleinkindalter sind die Muskeleigenreflexe an den unteren Extremitäten erloschen und die motorische Nervenleitgeschwindigkeit ist deutlich reduziert. Die zerebrale Bildgebung zeigt in den meisten Fällen eine Kleinhirnhypoplasie.

Die Erkrankung beruht auf einem autosomal-rezessiven Defekt der Phosphomannomutase 2, einem zytosolischen Enzym, das Mannose-6-Phosphat in Mannose-1-Phosphat umwandelt. Die Enzymaktivität kann aus Leukozyten bestimmt werden. Bei den meisten Mutationen gibt es eine Restaktivität des Enzyms im Bereich von wenigen Prozent, die bei Temperaturerhöhungen weiter abnimmt. Da eine Nullaktivität schon nach den ersten Zellteilungen der Zygote zum Zelltod führt, ist es essenziell, Fieber bei Kindern mit CDG-Ia-Erkrankungen nicht zu tolerieren, sondern aggressiv zu senken. Die bekannten Komplikationen wie Krampfanfälle, Stroke-like episodes, Perikarderguss, Aszites, Thrombozytopenie treten häufig in Fieberphasen auf. Bei schwer betroffenen Kindern ist das Auftreten einer hypertrophen Kardiomyopathie nicht ungewöhnlich. In den ersten 2 Lebensjahren verstirbt mindestens jedes 5. Kind an der Erkrankung, danach sind Todesfälle deutlich seltener. Die Halbseitenlähmung bei Stroke-like episodes ist komplett reversibel und führt nicht zu einem neurologischen Residualschaden. Laborchemisch fallen mild erhöhte Transaminasen und ein deutlich erniedrigtes Antithrombin III (AT III) bei normalem Quick-Wert und normaler PTT auf. Therapeutische Maßnahmen befinden sich in der klinischen Prüfung und umfassen die langfristige diätetische Supplementierung der Nahrung mit Mannose oder die intravenöse Verabreichung von Mannose-1-Phosphat über Liposomen.

Die MPI-CDG Erkrankung unterscheidet sich klinisch stark von den anderen bekannten CDG-Formen. Motorische und geistige Entwicklung sind normal. Es handelt sich um ein primär gastroenterologisches Krankheitsbild mit chronischer Diarrhö bei Eiweißverlustenteropathie und durch einen Hyperinsulinismus bedingte Hypoglykämien als Kardinalsymptome (Niehues et al. 1998). Manche Patienten haben ein zyklisches Erbrechen, eine Leberfibrose ist häufig. Durch die Fehlglykosylierung von Gerinnungsfaktoren kann es zu lebensbedrohlichen Thrombosen oder Blutungen kommen. Es sind weitgehend asymptomatische Patienten bekannt, bei denen nach einer Thrombose ein ATIII-Mangel entdeckt wurde (der auf eine Fehlglykosylierung des Proteins zurückzuführen ist).

Die Erkrankung beruht auf einem Defekt der Phosphomannose-Isomerase, einem zytosolischen Enzym, das Fruktose-6-Phosphat in Mannose-6-Phosphat umwandelt. Die Enzymaktivität kann aus Leukozyten bestimmt werden. Obwohl nur einen enzymatischen Schritt früher als die beim CDG-Ia betroffene Phosphomannomutase 2, unterscheiden sich CDG-Ia und -Ib fundamental. Die Erkrankung ist kausal durch die orale Zufuhr von D-Mannose therapierbar. Mehr als 25 Patienten sind bekannt.

Psychomotorische Retardierung, muskuläre Hypotonie und zerebrale Krampfanfälle sind die relativ unspezifischen Symptome des CDG-Ic. Es gibt keine charakteristischen physischen Stigmata, die Patienten lernen mit 3–4 Jahren zu laufen. Die Erkrankung beruht auf einem Defekt der ersten Glukosyltransferase. Eine spezifische Therapie ist nicht bekannt.

Die CDG-IIc-Erkrankung wurde erstmals 1992 von Etzioni und Mitarbeitern unter dem Namen Leukozytenadhäsionsdefekt Typ II (LAD II) beschrieben (Etzioni et al. 1992). Die Erkrankung beruht auf einem Defekt des Guanosin-5′-diphosphat(GDP)-Fucosetransporters im Golgi-Apparat (Lübke et al. 2001). GDP-Fucose steht damit nicht mehr ausreichend für Fucosylierungsreaktionen im Golgi-Apparat zur Verfügung. Es kommt zu einer massiven Reduzierung fucosylierter Selektinliganden auf der Oberfläche neutrophiler Granulozyten mit der Folge, dass die Leukozytenzahlen im Blut dieser Patienten permanent erhöht sind und die Leukozyten im Gewebe zur Infektionsabwehr fehlen. Die Patienten haben keine AB0-Blutgruppe, da die H-Substanz als Fucose-enthaltendes Glykan nicht aufgebaut wird (Bombay-Phänotyp). Aufgrund des hohen Fucosylierungsgrades zerebraler Glykoproteine kommt es zu einer schweren mentalen Retardierung. Die Patienten lernen nicht zu sprechen und sind kleinwüchsig. Eine FACS-Analyse („fluorescence-activated cell sorting“) der Leukozyten mit einem Antikörper gegen Sialyl-Lewis X oder durch Bindungsanalyse mit Selektinkonstrukten sichert die Diagnose. Unter Ausnutzung eines alternativen Fucosetransporters kann die Erkrankung kausal mit der oralen Substitution von L-Fucose therapiert werden (Marquardt et al. 1999). Der Leukozytenadhäsionsdefekt wird damit behoben, die mentale Retardierung persistiert allerdings. Neuerdings wurde ein Defekt der Core-Fucosylierung (FUT8-CDG) beschrieben (Ng et al. 2018), der durch externe Fucosegabe möglicherweise positiv zu beeinflussen ist.

Die Erkrankung ist auch unter dem Namen Glykogenose XIV bekannt (Tegtmeyer et al. 2014). Zur Zeit sind über 30 Patienten bekannt. Die Patienten sind kleinwüchsig, haben eine gespaltene Uvula, eine milde Hepatopathie und eine durch Belastung oder Anästhetika induzierte Rhabdomyolyse. Eine schwere dilatative Kardiomyopathie kann sich entwickeln.

Ausgelöst wird die Erkrankung durch eine fehlerhafte Phosphoglukomutase 1, ein zytosolisches Enyzm, das die Umwandlung von Glukose-1-Phosphat zu Glukose-6-Phosphat katalysiert. In der Folge sind Glykogenaufbau und -abbau sowie die Proteinglykosylierung gestört. Ein erhöhtes Angebot von Galaktose mit der Nahrung scheint sich positiv auf die Erkrankung auszuwirken.

Patienten mit anderen CDG-Erkrankungen sind rar, d. h. es gibt in der Regel nur wenige bekannte Patienten weltweit.