Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Christian M. Hedrich, Henner Morbach und Hermann Girschick

Nichtbakterielle Osteomyelitis bei Kindern und Jugendlichen

Bei der chronischen nichtbakteriellen Osteomyelitis (CNO) im Kindesalter handelt es sich definitionsgemäß um eine entzündliche Erkrankung des Knochens, strukturell sowohl der Spongiosa (Osteomyelitis), der Kompakta und des Periosts (Osteitis). In der Regel können am Entzündungsort weder durch kulturelle Methoden noch durch molekularbiologisch-mikrobielle Analysen lebende Erreger, Erregerbestandteile oder Erreger-DNA nachgewiesen werden. Die CNO betrifft v. a. die Metaphysen der langen Röhrenknochen und zusätzlich bevorzugt die Wirbelsäule, das Becken und den Schultergürtel. Bei (dann meist symmetrisch auftretenden) entzündlichen Veränderungen an mehreren Lokalisationen und chronischem Verlauf mit Phasen wechselnder Erkrankungsaktivität spricht man von „chronisch rekurrierender multifokaler Osteomyelitis“ (CRMO). Diagnostisch verwendet man heute international die Ganzkörper-MRT. Laborwerte sind meist nicht wegweisend, wenngleich gute Daten existieren, die IL-1 und IL-10 in der Pathogenese relevant sehen. Eine Zulassung für die Therapie gibt es international nicht. Dennoch wurden Treat-to-Target-Protokolle erarbeitet, die eine konstruktiv zielführende Therapie erlauben sollten. Die Prognose ist in der Regel gut, wenngleich aber auch Wirbelkörperfrakturen, Hyperostosen und Schmerzverstärkung die Alltagssituation deutlich einschränken können.

Definition

Bei der chronischen nichtbakteriellen Osteomyelitis (CNO) im Kindesalter handelt es sich definitionsgemäß um eine entzündliche Erkrankung des Knochens, strukturell sowohl der Spongiosa (Osteomyelitis), der Kompakta und des Periosts (Osteitis). Am Ort der Entzündung können in der Regel weder durch kulturelle Methoden noch durch molekularbiologisch-mikrobielle Analysen lebende Erreger, Erregerbestandteile oder Erreger-DNA nachgewiesen werden. Die CNO betrifft v. a. die Metaphysen der langen Röhrenknochen und zusätzlich bevorzugt die Wirbelsäule, das Becken und den Schultergürtel. Knochenläsionen können jedoch an jedem Ort des Skeletts auftreten, so auch am Schädel, wenngleich das Neurokranium in aller Regel ausgespart ist (Girschick et al. 2005). Bei (dann meist symmetrisch auftretenden) entzündlichen Veränderungen an mehreren Lokalisationen und chronischem Verlauf mit Phasen wechselnder Erkrankungsaktivität spricht man von „chronisch rekurrierender multifokaler Osteomyelitis“ (CRMO).

Häufigkeit

Epidemiologische Daten zur jährlichen Inzidenz sind begrenzt, sie liegen aus einer ESPED-Studie vor. Sie wurde mit 0,4 auf 100.000 Kinder bestimmt (Jansson et al. 2011). Daten zur Prävalenz sind nicht bekannt. Eine unerwartet hohe regionale Inzidenz wurde in einer Erhebung von 2004–2014 an einem Zentrum in Dresden gesehen (Schnabel et al. 2016).

Klassifikation

Eine international gültige Klassifikation fehlt, wenngleich national (Pro-Kind-Initiative) und international (CARRA Arbeitsgruppe) Anstrengungen unternommen wurden, eine einheitliche Sprachregelung auch im Hinblick auf die einzubeziehenden Symptome und einen Abgleich der Therapiestrategien zu erreichen (Jansson et al. 2007; Schwarz et al. 2018; Zhao et al. 2018). Innerhalb der letzten 50 Jahre wurde eine Vielzahl von Diagnosen und Begriffe zur Beschreibung der chronisch nichtbakteriellen Osteomyelitis im Kindes- und Erwachsenenalter verwendet: „chronic sclerosing osteomyelitis“, „condensing osteitis“, „sclerosis and hyperostosis“, „primary chronic osteomyelitis“, „pustulotic arthroosteitis“, „chronic recurrent multifocal osteomyelitis, CRMO“ (Jurik und Moller 1987; Appell et al. 1983). Der letztgenannte Krankheitsname wurde v. a. im pädiatrischen Schriftgut in den letzten 10 Jahren verwendet (Carr et al. 1993; Hofmann et al. 2017a). Allerdings waren darunter in der Regel auch unifokale Verlaufsformen und nicht rekurrierende Verläufe eingeschlossen. Daher wurde die „chronisch nichtbakterielle Osteomyelitis, CNO“ als beschreibende Diagnose postuliert, solange laborchemische oder genetische Marker zur Definition der Erkrankung fehlen (Girschick et al. 2005). Aufgrund des sich wiederholenden und chronischen Charakters der Symptomatik und dem fehlenden Nachweis von Autoimmunphänomenen wurde die CNO/CRMO den autoinflammatorischen Erkrankungen zugeordnet. Eine einheitliche (mono)genetische Ursache wurde für die sporadisch auftretende CNO/CRMO bisher nicht gefunden.
Im Erwachsenenalter wird eine ähnliche Erkrankung mit dem Akronym „SAPHO-Syndrom“ bezeichnet (Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis) (Kahn und Chamot 1992) und „zwischen“ der Gruppe der Spondylarthropathien und der Psoriasis-Arthritis eingeordnet. Die CNO/CRMO wird von einzelnen Autoren als Untergruppe des SAPHO-Syndroms im Kindes- und Jugendalter betrachtet (Chamot et al. 1987; Hofmann et al. 2017a). Andere Autoren jedoch ordnen das SAPHO-Syndrom als Untergruppe der CNO mit besonders schwerem systemischem Verlauf und Hautbeteiligung ein (Hofmann et al. 2017a).

Ätiologie

Pathogenetisch wird eine enge Verbindung der CNO/CRMO zur Enthesitis-assoziierten Arthritis und zur Psoriasis-Arthritis gesehen (Hofmann et al. 2017b). Allerdings besteht keine signifikante Assoziation zu HLA-B27, das besonders gehäufte Auftreten bei Jungen fehlt und eine akute Uveitis/Episkleritis zählt ebenso nicht zu den Symptomen (Girschick et al. 2005). Seit den ersten Beschreibungen wird immer wieder intensiv über eine mögliche infektiöse Ätiologie der CNO diskutiert. Insbesondere wurde Propionibacterium acnes, jetzt Cutibacterium acnes genannt, als möglicher Erreger aus den Knochenläsionen mancher Patienten isoliert (Kotilainen et al. 1996; Zimmermann und Curtis 2019). Allerdings haben größere Kohortenstudien und detaillierte mikrobielle „State of the art“-Analysetechniken (Langzeitkulturen und eubakterieller rRNA-Nachweis mittels PCR) keinen Infektionserreger am Ort des Geschehens nachweisen können (Girschick et al. 1999). Es wird diskutiert, dass Propionibacterium acnes ggf. als Kontaminante über den operativen Zugang in die Kulturgefäße gelangt sein könnte. In Einzelfällen wird auch der Erreger der Katzenkratzkrankheit (Bartonella henselae) als Erreger diskutiert (Waldvogel et al. 1994). In der überwiegenden Mehrzahl der pädiatrischen Patienten ist jedoch ein lokaler oder systemischer Infektionserreger nicht nachweisbar (Girschick et al. 2005). Obwohl die Erkrankung seit etwa 48 Jahren als klinische Entität beschrieben ist (Giedion et al. 1972), bleiben auch heute die Ursache/n und in großen Teilen auch die Pathogenese letztendlich noch unklar.

Pathogenese und Pathologie

Inwieweit autoinflammatorische Vorgänge eine Rolle bei der Erkrankung spielen und/oder genetische Ursachen zugrunde liegen, wird weiterhin intensiv untersucht. Letztendlich ist auch eine reaktiv inflammatorische Erkrankung im Anschluss an eine noch nicht definierte Infektion auf der Basis einer genetischen Neigung als mögliche Pathogenese vorstellbar. Dafür gibt es Hinweise aus Zytokinexpressionsstudien in Monozyten von CNO/CRMO-Patienten. Nach Lipopolysaccharid- und Fettsäureexposition (TLR 2/4-Stimulation) wird das immunmodulatorisch wirkende Zytokin IL-10 durch eine epigenetische Promotorstörung vergleichbar schlecht in CNO-Monozyten exprimiert, während die proinflammatorisch wirkenden Zytokine TNF-α, IL-1β, IL-6 und IL-20 nicht beeinträchtigt oder sogar gesteigert exprimiert sind. Blockierte Signaltransduktionswege (MAP-Kinasen [MAP: mitogen-activated protein]; namentlich ERK1 and 2 [ERK: extracellular signal-regulated kinase]) zum einen und eine Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms zum anderen scheinen dafür verantwortlich zu sein (Hofmann et al. 2012, 2017b). Final könnte daraus eine Aktivierung von Osteoklasten über den RANK/RANKL-Signalweg resultieren (RANKL: receptor activator of nuclear factor-κB-ligand). Wieso es zu einer gestörten Aktivierung von MAP-Kinasen und der daraus resultierenden Imbalance der Zytokinexpression kommt, ist jedoch im Detail noch unklar (Hofmann et al. 2017b).
Die schwere Form der CNO, die chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis, erinnert v. a. in Bezug auf den rekurrierenden Verlauf an chronisch autoinflammatorische Erkrankungen (z. B. NOMID-Syndrom [neonatal onset multisystemic inflammatory syndrome], DIRA-Syndrom [deficiency of interleukin-1 receptor antagonist], PAPA-Syndrom [pyoderma gangrenosum and acne syndrome]). Bei letzteren drei sind sowohl Knorpel- als auch osteolytische Knochenläsionen möglich. Vergleichbare Entzündungsabläufe wurden auch in Mausmodellen des monogen erblichen Cherubismus beschrieben, einer chronischen Osteomyelitis des Unterkiefers. Dabei ist das SH3-Domäne-bindende Protein 2 (SH3BP2) durch eine Mutation alteriert. Es spielt unter anderem in der Signaltransduktion und Aktivierung von Osteoklasten eine Rolle. Eine Stimulation von myeloischen Zellen/Makrophagen mit Erregerbestandteilen aus der Mundhöhle über Toll-like-Rezeptoren wird beim Cherubismus als mitursächlich diskutiert (zur Übersicht siehe Morbach et al. 2013). Eine weitere klinisch verwandte Erkrankung ist im Gegensatz zur sporadischen CNO autosomal-rezessiv vererbt, das Majeed-Syndrom. Hierbei liegen Mutationen im LPIN2-Gen (Lipin-2-Gen [lipin-2: a phosphatidate phosphatase]) vor, die neben der Osteomyelitis zusätzlich mit Blutbildauffälligkeiten und einer pustulösen Dermatose assoziiert sind. Sehr seltene weitere Beschreibungen zu einzelnen Individuen oder Familien sind in der Literatur publiziert, so ein an CRMO erkranktes Kind mit einer homozygoten Mutation in FBLIM1 (filamin-binding LIM protein), einem Gen, welches in entzündungshemmende Vorgänge einbezogen ist und über STAT3, ERK1/2 reguliert wird (Cox et al. 2017).
Weitere genetisch verursachte Krankheitsbilder, z. B. die Hypophosphatasie und die primär hypertrophe Osteoarthropathie mit dabei darstellbarem hyperaktiven Prostaglandinmetabolismus zeigen mit CNO vergleichbare Symptome mit Osteolysen und Hyperostosen auf inflammatorischer Grundlage und sollten differenzialdiagnostisch erwogen werden (Morbach et al. 2013).
Es existieren mindestens 3 Mausmodelle für die CNO. Zwei davon basieren auf Mutationen im „Prolin-serine-threonine phosphatase-interacting protein 2“-Gen (Pstpip2-Gen). Phänotypisch zeigen diese Mäuse eine sterile Entzündung von Knochen, Knorpel und Haut. Eine Hyperreaktivität v. a. von Makrophagen mit resultierender, durch Osteoklasten verursachter Knochenresorption wurde beschrieben. Vermittelt wird diese Entzündung durch Zytokine/Chemokine, wie z. B. M-CSF (monocyte colony stimulating factor), MIP-1α und IL-1β (Ferguson et al. 2006; Chitu et al. 2009; Cassel et al. 2014)). In Patientenkohorten mit „sporadischer“ CNO konnten vergleichbare Mutationen jedoch nicht gefunden werden. Eine weitere Arbeitsgruppe fand in einem der Mausmodelle eine für die Entzündung relevante Rolle von gewebeständigen Mastzellen (Young et al. 2019). Ein weiteres Modell wurde in sogenannten Ali-18-Mäusen evaluiert. Diese Mäuse entstammen einem Mutagenese-Experiment und weisen eine Knochenentzündung der Pfoten auf. Bei diesen Tieren wurde ein Mitglied der Src-Kinasen als ursächlicher Defekt für die Entzündung definiert. Nachfolgend wurde in einer Kohorte von 99 CNO-Patienten bei 13 Individuen Sequenzvariationen in der gleichen Src-Kinase gefunden. Da die Autoren postulieren, dass heterozygote Varianten in mehreren inflammationsrelevanten Genen innerhalb einzelner Individuen von Bedeutung sein könnten, wurde das Genom dieser Individuen zusätzlich auf FBLIM1-Varianten und LPIN2-Varianten untersucht. Bei 3 Patienten wurden zusätzlich zu Src-Mutationen weitere Varianten gefunden. Die möglicherweise bestehende Interaktion mehrerer veränderter Eiweiße muss allerdings noch analysiert werden (Abe et al. 2019). Aktuell scheinen genetische Analysen zu den genannten Syndromen und Genen „nur“ für einen begrenzten Teil der Patienten aus sporadischen CNO/CRMO-Kohorten informativ (Tab. 1). Da allerdings z. B. für Patienten mit DIRA-Syndrom mit dem IL-1-Rezeptor-Antagonisten oder für Patienten mit Hypophosphatasie mit dem TNSALP-Enzymersatz (TNSALP: tissue non specific alkaline phosphatase) bereits pathogenetisch relevante Medikamente zur Verfügung stehen, ist das Offenhalten der Differenzialdiagnose von signifikanter Relevanz (Hedrich et al. 2020).
Tab. 1
Differenzialdiagnose der chronisch nichtbakteriellen Osteomyelitis im Kindesalter
Arthritis und Entzündung
Knochenpathologie
Muskelpathologie
Juvenile Arthritis
„Fiebersyndrome“ (DIRA, PAPA, CAPS)
Etc.
Rhabdomyosarkom
Leukämie
Subakut bakterielle Osteomyelitis
Hypophosphatasie
Hypertrophe Osteoarthropathie
Etc.
Bakterielle Myositis
Autoimmunvaskulitis
Rhabdomyosarkom
Etc.
DIRA: deficiency of interleukin-1 receptor antagonist; PAPA: pyoderma gangrenosum and acne syndrome; CAPS: Cryopyrine associated periodic fever syndrome

Klinische Symptome

Bei der CNO können Manifestationen am Skelett und an den übrigen Organen unterschieden werden. Die entzündlichen Läsionen am Skelett können unifokal oder multifokal auftreten (Girschick et al. 2005). Sie sind initial in der Regel inflammatorisch ohne Strukturveränderung, dann osteolytischer Natur und ändern sich im weiteren Verlauf in sklerotische und hyperostotische Läsionen. Offenbar setzt die chronische Entzündung am Periost einen Reiz zur Knochenneubildung, während je nach Lokalisation/betroffenen Knochen osteolytische Vorgänge in der Spongiosa vorliegen können. Betroffen sind v. a. die Metaphysen der langen Röhrenknochen und der Schultergürtel mit Einschluss der Klavikula (Girschick et al. 1998). Es können jedoch alle Knochen des Skeletts bis auf das Neurokranium in den Prozess einbezogen werden (Abb. 1). Ein primär chronischer oder primär undulierender Krankheitsverlauf wurde beschrieben. Rezidive auch unter Therapie sind häufig (Schnabel et al. 2017). In den letzten 10 Jahren wurden mit der Verbesserung der bildgebenden Untersuchungstechniken zunehmend auch begleitende Arthritiden beschrieben. Diese sind nicht nur auf Gelenke in der Nähe der Knochenläsion beschränkt, sondern können auch weit davon entfernt auftreten. Eine Arthritis kann bei Diagnosestellung, aber auch vor oder nach Auftreten einer CNO auftreten. Im Einzelfall können somit die Diagnosekriterien einer Enthesitis-assoziierten Arthritis oder Spondylarthropathie erfüllt sein. Übergänge in das Vollbild einer Spondylarthropathie wurden in einer Langzeitverlaufskohortenstudie beschrieben (Vittecoq et al. 2000).
Andere Organe können ebenso in einen chronisch-entzündlichen Prozess einbezogen sein; damit kann die CNO einen „systemischen Charakter“ zeigen. Vor allem Hautmanifestationen im Sinne einer palmoplantaren Pustulose, einer Schuppenflechte oder einer Acne conglobata werden assoziiert. Weiterhin wurden Uveitiden, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbach et al. 2010; Schnabel et al. 2016) und auch chronisch-entzündliche Lungenerkrankungen berichtet.
Die klinische Diagnose kann anhand der klinischen Zeichen einer Osteomyelitis (chronischer Schmerz, lokale Schwellung, Bewegungseinschränkung von Gelenk oder Extremität) vermutet werden (Girschick et al. 2018).

Diagnose

In Ermangelung weitreichend akzeptierter und prospektiv getesteter diagnostischer Kriterien oder Biomarker handelt es sich bei der CNO/CRMO weiterhin um eine Ausschlussdiagnose (Tab. 1). Die Diagnosestellung bei den betroffenen Kindern und Jugendlichen kann im Einzelfall schwierig sein, da das klinische Bild und der Verlauf der Erkrankung stark variieren können. Die Diagnose basiert zum einen auf den klinischen Symptomen einer Osteomyelitis/Osteitis und zum anderen auf diagnostischen Prozeduren, welche konventionelles Röntgen, Technetium-Skelettszintigrafie, MRT und ggf. CT mit einschließen (Girschick et al. 1998; Morbach et al. 2012). Konventionelle Röntgenanalysen in der Frühform der Erkrankung zeigen allenfalls eine Abnahme der Knochendichte, welche sich lokalisiert im Sinne einer Osteolyse darstellen kann. Im „natürlichen“ Verlauf der Erkrankung kann es zu einer signifikanten Knochenneubildung kommen, sodass v. a. eine Verdickung der Kompakta (Hyperostose) der betroffenen Knochen, meist der Röhrenknochen zu verzeichnen ist. Frakturen langer Röhrenknochen als Folge einer CNO sind nicht beschrieben worden. Wirbelkörpersinterungen/Frakturen sind jedoch nicht selten (ca. 10 % der Patienten; Schnabel et al. 2016). Im Einzelfall können v. a. unifokale osteolytische Veränderungen und Hyperostosen gleichzeitig bestehen, sodass die Abgrenzung zu einem malignen Knochentumor (Osteosarkom, Ewing-Sarkom) schwierig sein kann.
Die Technetium-Skelettszintigrafie eignet sich besonders zur Dokumentation eines multifokalen Befallsmusters. Es ist auf eine Dreiphasenanalyse mit Spätaufnahme zu achten, da im Einzelfall die Knochenläsionen nur eine geringe Nuklidspeicherung aufweisen können. Die Knochenszintigrafie hilft, klinisch silente Läsionen zu erfassen. Zunehmend ist die Szintigrafie im europäischen Raum durch die Ganzkörper-MRT abgelöst worden und sollte heute nur noch eine untergeordnete Rolle spielen.
Der Einsatz der MRT ist der „bildgebende Goldstandard“ in der Diagnose und Verlaufsbeurteilung der CNO/CRMO. Insbesondere kommt dem MRT Bedeutung in der Differenzialdiagnose (Knochentumoren, Knochenzysten, Systemerkrankungen, etc.), der Frage nach Multifokalität und der Beantwortung der Frage, ob neben der/den Knochenläsionen eine Affektion von umgebenden Weichgewebsstrukturen und Gelenken besteht. Aufgrund eines starken Signals in den T2-Wichtungen (inkl. fettsupprimierte STIR/TIRM-Sequenzen [TIRM: turbo inversion recovery measurement]) und einer deutlichen lokalen Kontrastmittelaufnahme (dann in T1-Sequenzen) kann allerdings die Abgrenzung zu einem malignen Geschehen im Einzelfall schwierig sein. Insbesondere bei einer unifokalen Manifestation kann diese Abgrenzung im Einzelfall auch unmöglich sein (Abb. 2). Mittlerweile liegen Langzeiterfahrungen für die diagnostischen Strategien vor, die die Ganzkörper-MRT-Untersuchung (Abb. 3) auch ohne Kontrastmitteleinsatz als sensitiver und für die räumliche Differenzierung vorteilhafter als die Technetium-3 Phasen-Szintigrafie zeigen (Morbach et al. 2012; Guerin-Pfyffer et al. 2012).
Der Einsatz der MRT hat sich als sehr hilfreich für die Initial- und Verlaufsdiagnostik der Knochenläsionen und für die Steuerung der Dauer und der Intensität der Therapie bewährt. Sollte eine Ganzkörper-MRT in TIRM Technik zur Verfügung stehen, kann meist auf eine Kontrastmittelgabe oder eine Knochenszintigrafie verzichtet werden.
Computertomografische Analysen bringen in der Regel nur bei ausgeprägter Hyperostose, bei einem gemischt osteolytisch-osteosklerotischem Bild und bei Osteoidosteom/Osteoblastomverdacht zusätzliche Informationen über den Ausprägungsgrad der Läsion. Generell kann die bildgebende Diagnostik eine CNO weder beweisen noch ausschließen.
Insbesondere bei einer unifokalen Manifestationsform außerhalb der Klavikula erscheint die Durchführung einer bioptischen Sicherung des Befundes weiterhin angeraten. Im Einzelfall kann bei klassischer Ausprägung eines chronisch multifokalen Bildes inklusive Hautveränderungen auf eine Biopsie verzichtet werden.
Eine mikrobielle Analyse (Standardkulturen, Mykobakterienkultur), die auch molekularbiologische Analyseverfahren (universelle Such-PCR mithilfe der Amplifikation ribosomaler bakterieller Gene) miteinschließt, bleibt in der Regel ohne wegweisenden Befund (Girschick et al. 1999). In einzelnen Fällen wird jedoch ein virulenter Infektionserreger, z. B. Staphylococcus aureus, Propioni/Cutibacterium acnes oder auch Bartonella henselae, nachgewiesen werden, sodass letztendlich die Diagnose einer chronisch-bakteriellen Osteomyelitis zu stellen sein wird (Girschick et al. 1999; Zimmermann und Curtis 2019). Eine Mykobakteriose (Tuberkulose, atypische Mykobakteriose) sollte ausgeschlossen werden.
Laborchemische Analysen sind in der Regel nicht wegweisend. In wenigen Fällen können eine Leukozytose und/oder eine Senkungsbeschleunigung bestehen. Bei einzelnen Patienten mit CNO/CRMO wird eine moderate IgG-Erhöhung im Rahmen einer chronischen Immunstimulation interpretiert. In der klinischen Routine haben sich informative Zytokinprofile noch nicht durchgesetzt (Hofmann et al. 2017b) und bedürfen weiterer Testung in unabhängigen multiethnischen Kohorten.
Histologische Untersuchungen bieten bei unifokalen und multifokalen Läsionen ein vergleichbares Bild (Girschick et al. 1999; Bjorksten et al. 1978). In der Frühform der Erkrankung überwiegt eine lympho- und monozytäre Entzündung. Es können Granulozyten zum Teil mikroabszessartig angehäuft sein (Abb. 4). Je länger die Erkrankung fortschreitet, umso mehr dominieren Reparationsvorgänge mit überschießender Osteoidbildung, die in einer Hyperostose resultieren können. Im Bereich des spongiösen Knochens lässt sich im späteren Verlauf der Erkrankung eine deutliche Fibrosierung mit nur noch leichtem, schütterem Entzündungsinfiltrat nachweisen. Eine Koexistenz aller „frühen“ und „späten“ Stadien in angrenzenden Knochenarealen ist jedoch möglich und spiegelt den chronisch rekurrierenden Verlauf der Erkrankung wider (Hofmann et al. 2017a).
Das sehr variable histologische Bild der CNO/CRMO ist im Einzelfall nicht von einer chronisch-bakteriellen Osteomyelitis zu unterscheiden. Entscheidend ist eine möglichst vollständige Aufarbeitung der Biopsie, um regional unterschiedliche Ausprägungen des entzündlichen Bildes erfassen zu können. Bei sehr starker Knochenneubildung kann die Differenzialdiagnose zum Osteoidosteom oder Osteoblastom nicht nur in der Bildgebung, sondern auch in der Histologie schwierig sein.
Immunhistologisch bietet sich im lymphozytären Infiltrat ein gemischtes Bild aus T- und B-Zellen, Granulozyten und Monozyten sind ebenso wechselnd ausgeprägt nachweisbar. Ein spezifisches immunhistologisches Bild existiert für die CNO nicht. Die entscheidende Indikation zur histologischen Analyse ist der Ausschluss maligner Erkrankungen (Hofmann et al. 2017a).
Differenzialdiagnostisch ist in erster Linie eine chronisch-bakterielle Osteomyelitis zu erwägen. Dabei ist v. a. an Bartonella henselae, Mycobacterium tuberculosis, atypische Mykobakterien und Neisserien (Kingella kingae) zu denken. In seltenen Fällen kann auch eine Osteomyelitis durch Staphylococcus aureus mit nur gering erhöhten Inflammationsparametern mit einem multifokalen Befallsmuster einhergehen. Differenzialdiagnostisch sollte hier dann auch ein Immundefekt ausgeschlossen werden. Da die CNO eine Ausschlussdiagnose darstellt, sollte in der diagnostischen Aufarbeitung die Differenzialdiagnose von malignen Erkrankungen wie Osteosarkom, Ewing-Sarkom, Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, Leukämie und v. a. auch die Langerhans-Zell-Histiozytose ausgeschlossen werden. Gutartige Knochentumoren wie das Osteoidosteom oder Osteoblastom sind bei unifokalen Verlaufsformen abzugrenzen.
Betrachtet man historische Kohorten, so kann das Vollbild der chronisch multifokalen rekurrierenden Osteomyelitis durchaus nach mehreren Jahren Krankheitsdauer mit einer deutlichen körperlichen Behinderung und Funktionseinschränkung einhergehen (Bjorksten et al. 1978; Yu et al. 1989). Der Übergang in eine Enthesitis-assoziierte Arthritis oder Spondylarthropathie wurde in einzelnen Kohorten von Kindern und jungen Erwachsenen beschrieben (Vittecoq et al. 2000), scheint aber kein generelles Muster zu sein. Neuere Arbeiten dokumentieren das an sich durchaus chronische Krankheitsbild mit Symptomspitzen im Verlauf, die Neigung auch zum silenten Rezidiv, aber auch eine relativ gute Lebensqualität in der Langzeitbetreuung (Nentwich et al. 2020). Pathogenetisch ist die CNO der juvenilen idiopathischen Arthritis verbunden und kann mit Symptomen der Enthesitis-assoziierten Arthritis oder Schuppenflechte mit Arthritis überlappen.

Therapie

Unter früh eingeleiteter suffizienter entzündungshemmender Therapie zeigt die Erkrankung eine deutlich bessere Prognose als unter bedarfsorientierter Schmerztherapie oder ohne Therapie (Beck et al. 2010).
Mittel der ersten Wahl bei Patienten ohne Wirbelkörperbefall sind nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR). Bei Patienten mit häufigen Rezidiven oder ausgeprägt multifokalem Befallsmuster wurden der Einsatz von Corticosteroiden, Sulfasalazin, Methotrexat und TNF-α-blockierenden Substanzen als hilfreich beschrieben (Girschick et al. 2005; Wagner et al. 2002; Schnabel et al. 2017). Der Einsatz von Bisphosphonaten scheint besonders bei spinaler Beteiligung sinnvoll zu sein (Morbach et al. 2008; Hospach et al. 2010). Da vergleichende randomisierte Studien für den Einsatz von Corticosteroiden und Basismedikamenten fehlen, sind international zielgerichtete Therapiestrategien entwickelt worden (CNO-Pro-Kind-Initiative; CARRA – CNO-CHOIR-Protokoll), welche im klinischen Alltag eine therapeutische Orientierung, aber auch eine Homogenisierung der Therapieanstrengungen erreichen sollen (Schwarz et al. 2018; Zhao et al. 2018) (Therapieschema in Abb. 5).
Der um die Jahrtausendwende propagierte Einsatz von antibiotischer Therapie hat sich letztendlich als nicht dauerhaft effektiv gezeigt (Schilling und Wagner 2000), oder der positive Effekt scheint auf die Zeit der Gabe begrenzt (Assmann et al. 2009). Von großflächigen Knochenresektionen sollte ebenso abgesehen werden. Es konnte gezeigt werden, dass Rezidive in biopsierten oder partiell resezierten Knochen ebenso häufig auftreten wie an nicht biopsierten Stellen. Die Knochenbiopsie sollte allein für mikrobielle und histologische Diagnostik durchgeführt werden.
Verlässliche Daten zur Therapiedauer und Strategien zur Beendigung existieren bislang nicht. Bei unifokalen Verlaufsformen wurde von einer Therapiedauer bis zu einer klinischen und bildgebungstechnischen erreichbaren Remission von etwa 1 Jahr im Durchschnitt berichtet, bei multifokalen Verlaufsformen von etwa 1,5 Jahren (Girschick et al. 2005). Neuere Daten deuten jedoch darauf hin, dass Rezidive noch deutlich später auftreten können (50 % der Patienten zeigen Rezidive nach ca. 29 Monaten), was den chronischen Charakter der CNO/CRMO weiter unterstreicht (Schnabel et al. 2017).
Langzeiterfahrungen zeigen, dass eine alleinige Bedarfsmedikation zur Schmerz- und Entzündungshemmung den Verlauf in der Regel nicht beeinflusst und eine langfristige Chronifizierung drohen kann.

Prognose

Prinzipiell ist die Prognose der chronischen nichtbakteriellen Osteomyelitis im Kindes- und Jugendalter aus der Sicht der Autoren gut, sofern konsequent eine entzündungshemmende Therapie ab Diagnosestellung durchgeführt wird (Beck et al. 2010; Schnabel et al. 2016, 2017; Nentwich et al. 2020). Im Vergleich zu Berichten von Spontanverläufen (mit Medikation bei Bedarf) sind die Langzeitfolgen von konsequent entzündungshemmend therapierten Kindern und Jugendlichen deutlich günstiger. Allerdings sind auch Spontanremissionen von milden Ausprägungsformen beobachtet worden. Multifokale Verlaufsformen weisen oft eine Therapiedauer mit NSAID von 1,5 Jahren und mehr auf (Girschick et al. 2005; Beck et al. 2010). Allerdings kommt es bei etwa der Hälfte der Patienten zu einem Rezidiv etwa nach 2,5 Jahren. Somit kann im Einzelfall jedoch die Notwendigkeit zu einer entzündungshemmenden Therapie deutlich über diese Zeitspanne hinausgehen und der Einsatz weiterer antiinflammatorischer Medikation erforderlich sein (Schnabel et al. 2017, Morbach et al. 2008; Beck et al. 2010; Zhao et al. 2018; Schwarz et al. 2018). Eine Anbindung an ein kinder- und jugendrheumatologisches Zentrum zur Koordination von Diagnostik und Therapie ist erforderlich. Aufgrund der prinzipiell guten Prognose ist von mutilierenden Resektionen abzusehen. Im Einzelfall können Langzeitverläufe die körperliche und psychosoziale Entwicklung der sich häufig in der Adoleszenz befindlichen Patienten deutlich beeinträchtigen und in einer körperlichen Behinderung resultieren.
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