Histiozytosen

Langerhans-Zell-Erkrankung , Langerhans-Zell-Granulomatose, Histiozytosis X

Unter der Bezeichnung Histiozytosis X wurden ursprünglich 1953 von Lichtenstein die drei häufigsten klinischen Erscheinungsbilder der Langerhans-Zell-Histiozytose (LZH) zusammengefasst, nämlich Abt-Letterer-Siwe-Krankheit, Hand-Schüller-Christian-Krankheit und das eosinophile Granulom. Später erkannte man, dass auch die kongenitale oder neonatale selbstheilende Histiozytose zu diesem Formenkreis gehört und das Krankheitsbild klinisch äußerst vielfältig ist. So sind Misch- oder Übergangsformen nach unserer Erfahrung mehr die Regel als die Ausnahme. 1973 beschrieben Nezelof et al., dass die Langerhans-Zellen für die Erkrankung verantwortlich sind.

Die Inzidenz beträgt 3–6 Erkrankungen/Million Kinder jünger als 15 Jahre und eine Erkrankung/Million bei Patienten älter als 15 Jahre, ohne signifikante Geschlechtsprävalenz (56 % männlich). Sehr selten wurden familiäre Fälle beobachtet. Die LZH der Lunge ist bei Erwachsenen mit Nikotinabusus assoziiert.

Die Ätiologie ist unbekannt. Obwohl sich die LZH sehr oft nicht wie maligne Neoplasien verhalten (Spontanremissionen wurden selbst bei disseminierten Formen beschrieben), steht heute fest, dass es sich um eine klonale Proliferation von dendritischen Zellen handelt, die sich vermutlich von hämatopoietischen Vorläuferzellen, vermutlich der myeloiden DZ-Vorläuferzelle ableiten, und nicht von epidermalen Langerhans-Zellen. Einerseits bestehen Gemeinsamkeiten mit epidermalen Langerhans-Zellen (CD1a, Langerin-CD207, Birbeck Granula). Andererseits gibt es wichtige Unterschiede: den LZH-Zellen fehlen morphologisch Dendriten, funktionell die Migrationsfähigkeit und sie sind unreifer. Das Genexpressionsprofil zeigt sowohl Überlappungen zu LZH als auch zu myeloiden DZ. Die neoplastische Natur wird ebenso durch das Genexpressionsprofil unterstrichen. Eine aktivierte BRAF-V600E-Mutation findet sich in >50 % aller LZH-Läsionen. Dies hat wahrscheinlich auch funktionelle Bedeutung und könnte möglicherweise therapeutische Optionen eröffnen. Zusätzlich findet sich bei 100 % der Patienten eine Aktivierung des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwege, meistens über Mutationen des RAF-Proteins. Das nicht selten assoziierte Auftreten von LZH und Erdheim-Chester Disease (ECD) hat dazu geführt, dass letztere in der neuen Klassifikation der L-Gruppe zugeordnet wurde. Es wird angenommen, dass die BRAF-V600E-Mutation in die Verbindung zwischen LZH und ECD involviert ist.

Es findet sich ein breites Spektrum von klinischen Manifestationen bei Kindern und Erwachsenen, die von selbstlimitierend bis lebensbedrohlich verlaufen können. Grundsätzlich kann jedes Organ betroffen sein, in abfallender Reihenfolge sind bei Kindern Knochen (80 % der Fälle), Haut (33 %), Leber/Milz/Knochenmark/Lunge (je 15 %), Lymphknoten (5–10 %) oder das ZNS (2–4 %) betroffen. Die Hautbeteiligung steht diagnostisch oft im Vordergrund. Bei Erwachsenen ist die Beteiligung der Lunge häufiger. Die neue Klassifikation der Histiocyte Society unterteilt die Erkrankungen in lokalisierte und disseminierte Formen, letztere außerdem nach Organbeteiligung (einzeln oder multiple) sowie in vorhandene oder fehlende Risikoorganbeteiligung. Die Risikoorgane sind Leber, Milz und Knochenmark.

Das eosinophile Granulom (Synonyme: Langerhans-Zell-Granulom, Gagel-Granulom im Hypothalamus/hinteren Hypophysenlappen, chronisch fokale LZH) ist eine gutartige lokalisierte Manifestation der LZH, die hauptsächlich in den Knochen, seltener an der Haut oder den Schleimhäuten auftritt. Sie tritt typischerweise bei Kleinkindern in Erscheinung und macht 70–80 % aller pädiatrischen LZH aus. Knochenveränderungen manifestieren sich als unifokale, seltener als multifokale Herde, die röntgenologisch als osteolytische Aufhellungen nachweisbar sind und meist klinisch symptomlos bleiben, aber auch Schmerzen, Spontanfrakturen, Diabetes insipidus, Zahnausfall oder Otitis media verursachen können. An der Haut finden sich solitäre oder vereinzelte Papeln, Knoten oder Plaques, die einer chronisch disseminierten LZH (Hand-Schüller-Christian-Krankheit) ähneln. Sie können in den Intertrigines exulzerieren, insbesondere in der Anogenitalgegend. Solitäre Lungenläsionen kommen vor. Wenn die Maxilla oder Mandibula befallen sind, können verfrühtes Durchbrechen der Zähne oder verfrühter Zahnverlust die Folge sein. Die röntgenologische Untersuchung kann den Befund freistehender Zähne ergeben.

Der Verlauf ist chronisch, gelegentlich kommt es zur Spontanheilung. Selten kommt es zu einem Übergang in eine disseminierte Erkrankung.

Die kongenitale selbstheilende Histiozytose (Synonyme: Hashimoto-Pritzker-Krankheit, neonatale selbstheilende Histiozytose ) ist eine seltene angeborene oder während der Neonatalperiode auftretende LZH. Die Haut zeigt solitäre, einzelne oder zahlreiche rotbraune oder bläuliche Papeln oder Knoten, die später zentral verschorfen oder exulzerieren (Abb. 4). Etwa ein Viertel der Kinder hat nur eine einzige Läsion. Prädilektionsstellen sind Gesicht und Kapillitium. Meist heilen die Läsionen innerhalb weniger Monate mit Narben spontan ab. In 25 % handelt es sich um Einzelläsionen, zumeist findet man wenige und nur in Ausnahmefällen zahlreiche Läsionen am gesamten Körper. Der Allgemeinzustand bleibt zumeist ungestört. Manchmal kann eine vorübergehende Organbeteiligung (Knochenmark, Leber, Gastrointestinaltrakt, Milz, Lymphknoten, Knochen und Lunge) beobachtet werden, die die Prognose nicht verschlechtert. Nur sehr selten kommt es zu Progression in eine akut disseminierte LZH (Abt-Letterer-Siwe). Deshalb sollten die Patienten längerfristig nachkontrolliert werden.

Die Abt-Letterer-Siwe-Krankheit (Synonyme: akut multifokale LZH, akut disseminierte LZH) stellt eine akute bis subakute Verlaufsform der disseminierten (multifokalen) LZH mit Hauterscheinungen, die gleichzeitig oder später meist mit Beteiligung innerer Organe einhergeht. Bevorzugt tritt sie bei Kindern zwischen dem 6.–24. Lebensmonat auf, kann aber grundsätzlich in jedem Alter auftreten. In dieser Gruppe liegt die Mortalität ohne Behandlung bei bis zu 50 %. Es sind aber auch Krankheitsfälle in allen Altersgruppen bis ins hohe Alter beschrieben.

An der Haut finden sich dicht ausgesäte, rot-braune, schuppige oder erosiv-krustige Papeln bis Knoten, manchmal begleitet von petechialen Blutungen, die vor allem an den Handflächen als prognostisch ungünstig gelten. Läsionen können selten auch vesikulär, ulzerös, urtikariell oder xanthomatös sein. Prädilektionsstellen sind Kapillitium, Ohren, oberer Rumpfpartien sowie seborrhoische und intertriginöse Areale. Bei älteren Patienten findet sich häufiger anogenitaler Befall. Über 80 % haben eine Hautbeteiligung. Die Schwere des Hautbefalls ist direkt proportional zu Multiorganbefall.

Die Patienten sind oft schwer krank und bieten ein septisches Bild. Fieber, Hepatosplenomegalie, Polylymphadenopathie sowie Anämie und Thrombozytopenie sind typische Zeichen. Lungenbeteiligung ist charakteristisch und prognostisch ungünstig. Weiterhin können auch Pleura, Gehirn, Gastrointestinaltrakt, Knochenmark und Schilddrüse betroffen sein. Gingivale Blutungen und Lockerung der Zähne kommen vor. Knochenbefall ist ungewöhnlich mit Ausnahme des Mastoids, wo die Erkrankung als Otitis auftritt und diese in dieser Konstellation einen ungünstigen Prognosefaktor darstellt. Wenn initial die Abklärung für die Beteiligung innerer Organe negativ ausfällt, sollte diese später wiederholt werden, weil innere Organe lange nach der Haut befallen werden können. Residuen an wichtigen Organen können diese in ihrer Funktion beeinträchtigen.

Ungefähr 10 % der Patienten sterben, bei einem Drittel bildet sich die Erkrankung zurück und der Rest hat einen chronischen Verlauf. Patienten mit reinem Hautbefall haben eine deutlich bessere Prognose.

Bei dieser chronischen Verlaufsform (Synonym: chronisch multifokale LZH) sind meist Kleinkinder und seltener auch ältere Kinder und Jugendliche betroffen. Überlappungen mit der Abt-Letterer-Siwe-Krankheit sind häufig. Eine polymorphe Hautbeteiligung kommt in etwa 30 % der Fälle vor. Am häufigsten sind axilläre, anogenitale oder orale Knoten und Plaques, die im Verlauf exulzerieren können. Weniger häufig zeigen sich disseminierte, schuppig-krustige Papeln ähnlich der Abt-Letterer-Siwe-Krankheit, meist jedoch weniger intensiv und mit geringerer hämorrhagischer Komponente. Nach Remission der Erkrankung können Narben zurückbleiben. Nageldystrophien und Mundschleimhautbefall sind beschrieben.

Die Organbeteiligung umfasst typischerweise die klassische Trias von Diabetes insipidus, osteolytischen Knochendefekten und Exophthalmus. Granulomatöse Infiltrationen des Hypothalamus-Hypophysenstiels, von Knochen, besonders im Schädeldach, sowie retrobulbär führen zu den genannten Symptomen. Ein Diabetes insipidus ist häufig (bis zu 50 %) und potenziell irreversibel. Er kann Jahre nach der Erstmanifestation auftreten. Infiltrative Lungenveränderungen (in späteren Stadien Honigwabenlunge) sowie Leber-, Milz- und Lymphknotenvergrößerungen kommen meist ohne septischen Charakter vor. Auch eine chronische Otitis media kann ein wichtiges Symptom sein, das auf eine entsprechende Infiltration des Mastoids hinweist. Eine peridentale Kieferbeteiligung kann vorkommen. Verfrühter Zahndurchbruch kann ein Initialsymptom sein.

Sie variiert abhängig vom klinischen Bild.

Radioluzente beziehungsweise osteolytische Knochenläsionen haben eine lange Liste von Differenzialdiagnosen. Seltene kutane oder Schleimhautherde werden üblicherweise als Karzinom oder auch infektiöses Ulkus (zum Beispiel syphilitischer Primäraffekt) fehlinterpretiert.

Erkrankungen, die ein Blueberry-muffin-Zeichen verursachen können, nämlich extramedulläre dermale Erythropoese (nach TORCH-Infektionen [TORCH: Toxoplasmose, Röteln, Cytomegalievirus, Herpesvirus], Morbus haemolyticus neonatorum), müssen ebenso ausgeschlossen werden wie kongenitale Neoplasien (Neuroblastom, Leukämie, Mastozytom).

Ein seborrhoisches Ekzem ist wegen der Prädilektionsstellen an Kapillitium und seborrhoischen Arealen die häufigste Differenzialdiagnose. Vesikulöse oder pustulöse Formen können Kandidose, Varizellen, eine generalisierte Herpes-simplex-Virus-Infektion oder andere vesikulöse und pustulöse Erkrankungen, wie infantile Akropustulose, vortäuschen. Neonatale, besonders schwere Verläufe müssen von kongenitalen Immundefizienz-Erkrankungen und familiären sowie anderen systemischen Makrophagenaktivierungssyndromen abgegrenzt werden. Manchmal ist auch eine Skabies auszuschließen. Bei älteren Schulkindern oder im Erwachsenenalter sollte auch an Morbus Hailey-Hailey oder Morbus Darier gedacht werden.

Wieder ist in erster Linie an seborrhoisches Ekzem, Morbus Darier sowie in Körperfalten an Morbus Hailey-Hailey und Intertrigo zu denken. Bei ulzerierenden, granulomatösen Veränderungen der Schleimhäute und der Anogenitalregion sind Tuberkulose und Herpes simplex, bei isolierten chronischen Hautveränderungen sind das solitäre Mastozytom und juvenile Xanthogranulom zu berücksichtigen.

Die typische LZH-Zelle besitzt Merkmale der epidermalen Langerhans-Zelle. Sie hat einen großen gelappten oder nierenförmigen Kern. Das Zytoplasma ist hell und leicht eosinophil, die Nukleoli sind prominent. Ultrastrukturell können Tennisschläger-förmige Birbeck Granula nachgewiesen werden. Immunhistochemisch färben S100-Protein, CD1a und Langerin-CD207 positiv. Die Umgebungsreaktion kann proliferativ oder granulomatös sowie seltener xanthomatös sein, wobei eine klare Beziehung zum klinischen Subtyp der Erkrankung besteht.

Die Zahl betroffener lebenswichtiger Organe und damit die Einschränkung ihrer Funktion ist der entscheidende prognostische Faktor. Eine Dysfunktion der Risikoorgane Leber, Milz, und Knochenmark oder auch der Lunge weist auf eine schlechte Prognose hin. Daher ist die Prognose bei der Abt-Letterer-Siwe-Krankheit aufgrund der häufigen Organbeteiligung ernster als bei den anderen Formen. Akute Leukämien und maligne Lymphome sind vermehrt mit LZH assoziiert und nicht allein auf eine therapiebezogene Toxizität zurückzuführen. Generell ist die Prognose am günstigsten bei kongenital (oder neonatal im ersten Lebensjahr auftretender) selbstheilender Histiozytose. Auch bei Erwachsenen gibt es neben indolenten Verlaufsformen rasch progrediente Erkrankungen.

Eine systemische Therapie ist bei gut der Hälfte der Patienten nötig. Durch eine Verlängerung der Therapiedauer von 6 auf 12 Monate haben sich die Fünf-Jahres-Überlebensraten von 92 % auf 98 % erhöht. Die bessere Prognose betrifft vor allem jene Patienten mit Multisystemerkrankung und Befall eines Risikoorgans, die besonders von der verlängerten Erhaltungstherapie profitieren.

Standardtherapie der ersten Wahl ist die Kombination von Vinblastin mit Prednison. Es werden bei schlechtem Ansprechen auch mehrere Induktionszyklen verabreicht, die Zugabe von Etoposid oder Methotrexat hat keine wesentlichen Vorteile gebracht. In refraktären Fällen (zumeist bei Multisystemerkrankung mit Befall eines Risikoorgans) wird auf eine Zweitlinientherapie mit Cytarabin/Cladribin umgestellt. Cladribin-Monotherapie oder Stammzelltransplantation nach myeloablativer Chemotherapie haben nicht die entsprechenden Ergebnisse gebracht.

Die häufigsten Spätkomplikationen sind endokrinologischer und neurologischer Natur. Trotz verbesserter Überlebensraten bleiben doch die Langzeitkomplikationen, die die Lebensqualität der Patienten verringern. Ein Diabetes insipidus kann mit DDAVP (1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin), einem synthetischen Vasopressin, intranasal behandelt werden. Bisphosphonate werden für Knochenläsionen empfohlen.

Glukokortikoidexterna können bei leichteren Formen versucht werden. Calcineurin-Inhibitoren werden als Alternative herangezogen. Bei solitären Haut-, Knochen- und Weichteilherden wurde auch über die erfolgreiche intraläsionale Injektion von Glukokortikoiden berichtet. Großflächige, multiple oder disseminierte Hautveränderungen können erfolgreich mit Stickstoff-Lost topisch behandelt werden. Auch Imiquimod wird angeführt.

Bei lokalisierten Knochen- und Weichteilherden können energiereiche Strahlen in niedriger Dosierung eingesetzt werden, allerdings müssen Kontraindikationen, wie nicht geschlossene Epiphysenfugen oder Lage des Thymus im Bestrahlungsfeld, berücksichtigt werden. Bei großflächigen, multiplen und disseminierten Veränderungen ohne systemischen Befall kommt auch PUVA-Therapie in Betracht.

Solitäre Hautherde werden exzidiert, lokalisierte asymptomatische Knochen- und Weichteilherde kürettiert oder exzidiert oder unbehandelt beobachtet. Wenn Frakturen, Schmerzen oder Kompressionssymptome auftreten, werden die Herde kürettiert oder exzidiert. Bei schwerstem Leber- oder Lungenversagen kommt Leber- oder Lungentransplantation infrage.

Histiozytom der indeterminierten Zelle , Tumor der indeterminierten Zelle

Es handelt sich um eine insgesamt seltene Erkrankung des Erwachsenenalters mit einigen pädiatrischen Fallbeschreibungen.

Kernaspekt dieser Entität, die nach unserer Erfahrung kein eigenständiges Krankheitsbild, sondern eine Vermengung von Langerhans- mit Makrophagenerkrankungen darstellt, ist die Tatsache, dass einerseits Langerhans-Zellen manchmal ultrastrukturell Langerhans-Zell-Granula vermissen oder nur schwer nachweisen lassen, andererseits Makrophagenerkrankungen manchmal S100-Protein-positiv sein können. Die entscheidende Differenzierung erfolgt durch Histologie und Immunhistochemie mit Reaktivität von CD1a und Langerin (CD207) für erstere, CD68 für die zweite Erkrankungsgruppe. Läsionen mit solchen Problemcharakteristika wurden historisch als unreife oder Vorläufer von dendritischen (indeterminierte) Zellen bezeichnet. In der Literatur sind solche Fälle zumeist idiopathisch, selten bei nodulärer Skabies oder Pityriasis rosea beobachtet werden. Die meisten dieser Sonderformen sind unter den Xanthogranulomen einzuordnen.

Die Patienten zeigen einzelne oder mehrere rot-braune Papeln bis Knoten an Stamm und Extremitäten, die zur Konfluenz und Persistenz neigen. Manchmal sind Lymphknoten beteiligt. Meistens ist die Erkrankung selbstlimitiert, nur selten kommt es zu ausgedehnten, progressiven Verläufen. Extrakutane Manifestationen sind selten (Knochen, Konjunktiva). Paraneoplastisches Auftreten wurde beschrieben.

Das Infiltrat besteht zumeist aus vakuolären Makrophagen mit eingestreuten Eosinophilen, Riesenzellen und Schaumzellen. S100-Protein und CD68 sind positiv sowie fokal CD1a. Eine Spindelzellvariante wurde beschrieben.

Es gibt keine effektive Therapie. Topisches 5-Fluorouracil, Radiotherapie und UV-Therapie wurden beschrieben.

ECD kommt meist im Alter von 40–70 Jahren vor (mittleres Alter bei Erstmanifestation 53 Jahre). Selten kommt sie auch bei Kindern vor. Insgesamt handelt es sich um eine sehr seltene Erkrankung mit weniger als 500 Fällen in der Literatur.

Die häufigsten klinischen Symptome sind Knochenschmerzen, Diabetes insipidus und Exophthalmus. Osteosklerotische Läsionen in den langen Röhrenknochen, zumeist symmetrisch, sind charakteristisch. Auch der Befall des Kiefers wurde beschrieben. In 50 % kommt es zu extraossärer Beteiligung. Hypophysäre Infiltration führt in 30 % zu Diabetes insipidus, oft auch als Erstmanifestation. Eine systematische Evaluation einer großen Patientenkohorte hat ergeben, dass sich bei allen Patienten eine morphologische oder funktionelle Beteiligung endokriner Drüsen finden lässt. Retrobulbäre Infiltration kann sich als Exophthalmus zeigen. Der Befall von Lunge, Pleura, Herz, Nieren und Retroperitoneum kann lebensbedrohlich sein. Kutane Mitbeteiligung mit Xanthomen und Xanthelasmen kommt gelegentlich vor. Die Prognose ist bei extraskelettalem Befall schlecht, die mittlere Überlebensrate liegt bei 3 Jahren. ZNS-Beteiligung ist prognostisch besonders ungünstig.

Sarkoidose, Morbus Whipple, Malakoplakie, infektiöse Granulome und retroperitoneale Fibrose müssen bedacht werden. Einige Fälle können klinisch Ähnlichkeiten zu LZH, Typ Hand-Schüller-Christian-Krankheit, aufweisen, zeigen histologisch aber keine Langerhans-Zellen.

Die Veränderungen sind in allen Organen ähnlich. Es besteht eine diffuse bis granulomatöse Ansammlung von Makrophagen, die mehr oder weniger xanthomatisiert sind. Die Zellen sind für CD1a und Langerin (CD207) negativ, aber CD68-positiv. Die Expression von S100-Protein wurde von einigen Autoren gefunden.

Es gibt nur wenige prospektive und keinerlei randomisierte Studien. Interferon-α2a, Anti-Zytokin-Therapien (Anakinra, Infliximab, Tocilizumab), Glukokortikoide, zytotoxische Chemotherapien, Radiotherapie und Kinase-Inhibitoren (Vemurafenib, Imatinib) sowie Knochenmarktransplantationen wurden berichtet.

Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytosen , Nicht-X-Histiozytosen.

Die Xanthogranulom-Familie ist die größte Gruppe der Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytosen (NLZH). Zugrunde liegt eine nodulär bis diffuse Dermatitis mit Makrophagen als dominantem Zelltyp. (Abb. 5). Xanthogranulome bestehen histologisch aus morphologisch verschiedenen mononukleärer Makrophagen (vakuolisiert, xanthomatisiert, dendritisch bis sternförmig ausgezipfelt, onkozytär und spindelig) untermengt mit Riesenzellen von Touton-, Milchglas- oder Fremdkörpercharakter. Sie kommen einzeln oder multipel und in letzterem Fall dabei lokalisiert oder generalisiert vor.

Bei klassisch juvenilen und adulten Xanthogranulomen sind alle morphologischen Varianten von Makrophagen (polymorph) möglich. Zumeist dominieren vakuolisierte und xanthomatisierte Makrophagen sowie charakteristische Touton-Riesenzellen das Bild. Bei anderen Varianten herrscht ein morphologischer Typ von Makrophagen (monomorph) vor. Jeder dieser Zelltypen kann in solitären oder multiplen Veränderungen vorkommen, beispielsweise onkozytäre Zellen im Retikulohistiozytom und bei multizentrischer Retikulohistiozytose (Tab. 2). Die in der Literatur etablierten Krankheitsnamen dieser Varianten sind bei lokalisierten Formen im inneren Umkreis, bei generalisierten Formen im äußeren Umkreis der fünf Grundzelltypen des dargestellten Schemas aufgelistet.

Die Zellen sind regelmäßig CD68 und CD163 positiv. Das Epitop, welches mit dem monoklonalen Antikörper Ki-M1p reagiert, ist bei allen morphologischen Varianten nachweisbar. Weniger regelmäßig sind die Zellen positiv für α1-Antitrypsin, α1-Antichymotrypsin, Faktor XIIIa sowie glattes Muskulatur-Aktin. S100-Protein kann in einem kleinen Teil der Fälle (<5 %) positiv sein, während CD1a und Langerin (CD207) in den Makrophagen immer negativ sind. Ultrastrukturell enthalten diese Zellen variabel kommaförmige, wurmähnliche, myeloide und laminierte Körper, jedoch keine Langerhans-Zell-Granula.

Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie, Morbus Destombes-Rosai-Dorfman

Diese seltene Erkrankung betrifft hauptsächlich Kinder und junge Erwachsene und ist häufiger bei Weißen und Dunkelhäutigen, selten bei Asiaten. Im Gegensatz dazu sind rein kutane Formen offenbar häufiger bei Asiaten. In der neuen Klassifikation der Histiocyte Society wird die kutane Rosai-Dorfman-Krankheit der Gruppe C (kutane NLZH) zugeordnet, während die klassische/systemische Form eine eigene Gruppe (R-Gruppe) bildet. Wir besprechen diese Manifestationen aufgrund ihrer nahen Beziehung gemeinsam an dieser Stelle.

Diese ist unklar. Virusinfekte und Immundefekte wurden postuliert, aber nie bewiesen. Es gibt einige genetische Erkrankungen, die durch Mutationen im Nukleosidtransporter SLC29A3 verursacht werden (H-Syndrom; Histiozytosis-Lymphadenopathie plus Syndrom; Faisalabad Histiozytose, auch familiäre Rosai-Dorfman-Krankheit genannt; und pigmented hypertrichosis with insulin-dependent diabetes mellitus Syndrom [PHID]). Sie zeigen klinische Ähnlichkeit und können histologisch Emperipolesis aufweisen. Die Verbindung dieser Krankheiten mit Rosai-Dorfman-Krankheit ist nicht gänzlich geklärt.

Die meist symmetrische Lymphadenopathie ist vorwiegend zervikal zu beobachten, tritt rasch auf und kann groteske Ausmaße annehmen (Abb. 14). Oft geht dies mit multipler Organbeteiligung einher, häufig auch mit Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Etwa 10 % der Patienten mit Lymphadenopathie haben eine Hautbeteiligung mit solitären oder multiplen, rotbraunen oder gelbbraunen Papeln oder Knoten. Bei solitären Läsionen ohne Lymphknotenbefall sind die häufigsten Lokalisationen Haut oder Subkutis. Reiner Hautbefall geht nur selten in eine Systemerkrankung über und wird deshalb aktuell in der Klassifikation abgegrenzt.

Die Lymphknotenveränderungen sind charakteristisch. Die Sinus sind dilatiert und vorwiegend mit Makrophagen gefüllt. Die großen Zellen (bean bag cells) besitzen ein blass-schaumiges bis mäßig eosinophiles Zytoplasma mit vielen phagozytierten Lymphozyten (Emperipolesis). In der Haut findet man eine perivaskuläre Ansammlung von epithelioiden Makrophagen mit ähnlichem Zytoplasma wie in den Lymphknoten. Sie sind S100-Protein-positiv, aber für CD1a und Langerin (CD207) negativ und besitzen keine Birbeck-Granula. Der Nachweis von Makrophagenmarkern, wie mit Ki-M1p, KP1 (CD68) oder CD163, ist positiv.

Nach Monaten bis Jahren sind Spontanremissionen häufig; nur sehr selten ist die Erkrankung letal.

Sie ist meist abwartend. Eine lokalisierte Erkrankung kann chirurgisch behandelt werden; eine Reihe von Chemotherapieregimen war meist erfolglos, Remissionen wurden nach Radiotherapie und Knochenmarkstransplantation beobachtet.