Reproduktionsmedizin
Autoren
Christoph Dorn

Inseminationsbehandlung

Das Ziel der Insemination ist, gut aufbereitete Spermien zum optimalen Zeitpunkt intrauterin zu befördern. Die Indikationen sind der zervikale und andrologische Faktor sowie die idiopathische Sterilität. Auch Endometriose Grad 1 (–2), Impotentia coeundi und Vaginismus stellen Indikationen zur Insemination dar. Weitere Möglichkeiten bestehen bei lesbischen Paaren, Infektiosität bei serodiskordanten Paaren (HIV oder Hepatitis) und die donogene Insemination. Der wichtigste Parameter scheint die Anzahl der beweglichen Spermien nach Aufarbeitung zu sein und sollte als Minimum 5 Mio. betragen. Eine maximale Karenzzeit der Ejakulation vor Insemination von 2–4 Tagen wird empfohlen. Aufgrund der Kostensituation ist eine Clomifenstimulation zur Insemination primär der Vorzug zu geben. Der Inseminationszeitpunkt sollte ca. 32–36 h nach HCG-Gabe oder 24 h nach endogenem LH-Anstieg erfolgen.
Die intrauterine Insemination (IUI) ist eine der meist verbreiteten Techniken im Rahmen der Reproduktionsmedizin, sie ist und bleibt eine wichtige Therapieoption für Paare mit ungewollter Kinderlosigkeit.
Die ersten Erfahrungen mit intravaginaler Insemination wurden bereits 1770 dokumentiert (Schellen 1957), zugrunde lag eine Hypospadie des Ehemannes. Eine homologe intrauterine Insemination mit aufbereitendem Sperma konnte erstmals von Sims (1871) durchgeführt werden (Sims 1871). Neben der homologen Insemination (auch „artificial insemination by husband“, AIH, bezeichnet) gibt es die Übertragung von Spendersperma als sog. donogene Insemination („artificial insemination by donor“, AID). Hier sei auch auf das Kap. „Samenbanken: Organisation und rechtliche Regulierungen“ verwiesen. Die erste donogene Insemination erfolgte 1884. Die erste wissenschaftliche Arbeit zum technischen Vorgehen der intrauterinen Insemination publizierte Cohen 1962.
Formal kann die artifizielle Insemination perizervikal mit Hilfe einer Portiokappe, intrazervikal oder auch intrauterin erfolgen. Heutzutage hat nur noch die intrauterine Insemination einen medizinischen Stellenwert, außer bei weiblichen homosexuellen Paaren (aktuelle Literatur zu Erfolgschancen fehlt hier allerdings noch).
Die Methoden der intrauterinen Insemination (IUI) wurden in den letzten Jahren durch verschiedene Maßnahmen deutlich verbessert. So wurden die Techniken der Aufbereitung der Spermien modifiziert, das Zyklusmonitoring konnte gezielt durch Ovulationsinduktion, z. B. mit einem HCG-Präparat, besser terminiert werden. Zusätzlich kamen Stimulationsprotokolle wie mit Clomifencitrat als auch der Einsatz von Gonadotropinen hinzu. Die erste große statistische Auswertung von Inseminationszyklen wurde im Rahmen des europäischen IVF-Registers publiziert und zeigte, dass im Jahr 2004 fast 100.000 gemeldete Inseminationszyklen aus 19 verschiedenen Ländern gemeldet wurden (Crosignani 2009). Die Geburtenrate lag bei 12,3 % pro Zyklus, 87 % davon Einlinge.
Die Insemination findet immer noch eine große Anwendung in der täglichen Praxis. Mit Hilfe dieses Beitrages sollen die Grenzen, Indikationen, Methoden, Erfolgschancen und auch begleitende Maßnahmen näher erläutert werden.
Das Ziel der Insemination ist, gut aufbereitete Spermien zum optimalen Zeitpunkt intrauterin zu befördern.

Indikationen

Indikationen zur intrauterinen Insemination
  • Zervikaler Faktor
  • Andrologischer Faktor
  • Idiopathische Sterilität
  • Endometriose Grad 1 (–2)
  • Impotentia coeundi
  • Lesbisches Paar
  • Infektiosität bei serodiskordanten Paare (HIV oder Hepatitis)
  • Donogene Insemination

Zervikaler Faktor

Der früher häufig angewendete Postkoitaltest hat heutzutage kaum noch eine Relevanz, da dessen prädiktiver Wert relativ gering ist. Dennoch wurden Studien angelegt, die einen pathologischen Postkoitaltest als Indikation für eine intrauterine Insemination angaben. In einer Metaanalyse, in der 5 Studien erfasst wurden, zeigte sich allerdings kein positiver Effekt der intrauterinen Insemination bei Patientinnen, die einen pathologischen Postkoitaltest aufwiesen (Helmerhorst et al. 2005; Nawroth et al. 2010). Auch der sog. immunologische Effekt beim Nachweis von spermatozoenbindenden Antikörpern ist weitgehend unklar. Dies gilt sowohl für den Nachweis im Seminalplasma bzw. im zervikalen Mukus als auch im Serum der Paare.
Insofern bleiben als zervikale Faktoren klassische Indikationen wie eine zervikale Stenose nach operativen Eingriffen. Fraglich allerdings ist, inwieweit bei normalem Menstruationsvolumen tatsächlich intrazervikale Adhäsionen eine Schwangerschaft verhindern können, d. h. inwieweit in diesen Fällen die Spermienpassage beeinträchtigt wird.

Andrologischer Faktor

Bezüglich der andrologischen Faktoren existieren immer noch keine eindeutigen Studien zu den genauen Mindestanforderungen an ein Spermiogramm für eine intrauterine Insemination. Die aktuellen Cochrane-Analysen machen aufgrund der mangelnden Studienqualität deutlich, dass noch keine eindeutigen Kriterien beschrieben werden können, die für oder gegen eine IUI sprechen (Bensdorp et al. 2007).
Der wichtigste Parameter scheint die Anzahl der beweglichen Spermien nach Aufarbeitung zu sein (TMSC, „total motil sperm count“) und sollte als Minimum nach aktueller Studienlage 5 Mio. betragen.
Eine größer angelegte Studie von Merviel et al. und ältere Daten sowie Übersichtsarbeiten lassen vermuten, dass die Gesamtzahl motiler Spermien nach Ejakulationspräparation >5 Mio. betragen sollten (Merviel et al. 2010; Ludwig 2004; Akanji und Bhattacharya 2010). Auch eigene Daten zeigen anhand von über 700 Inseminationen, dass der TMSC-Cut-off bei über 5 Mio. nach Präparation liegen sollte (Tetteh 2009). Beim TMSC unter 1 Mio. bzw. unter 5 % normal geformter Spermatozoen konnten Ombelet und Mitarbeiter bestätigen, dass eine erfolgreiche Insemination eher unwahrscheinlich ist (Ombelet 2003).
Eine andere Arbeit kam in der retrospektiven Analyse von über 1100 Inseminationszyklen bei 283 Paaren zu dem Schluss, dass die Gesamtanzahl der Spermien mehr als 10 Mio. betragen und die Gesamtmotilität bei über 30 % liegen sollte (Dorjpurev et al. 2011). Ebenso schlussfolgerten Schröder et al. (2004) in ihrer Übersichtsarbeit eine Grenze bei über 10 Mio./ml TMSC und 5 % normaler Morphologie für erfolgreiche Inseminationstherapien. Insgesamt sollte die normale Morphologie über 4 % liegen, um die Schwangerschaftsraten signifikant zu verbessern (Van Waart et al. 2001). Interessanterweise konnte keine Steigerung der Schwangerschaftsrate erzielt werden, wenn der TMSC über 10 Mio. lag (Van Voorhis et al. 2001).
Die empfohlene Abstinenz der Ejakulation vor einer Insemination wurde immer mit 3–4 Tagen angegeben, da dann das Maximum der TMSC beobachtet worden ist. Eine längere Abstinenz führt zu einer höheren Spermiendichte bei gleichzeitiger Abnahme der Motilität (Magnus et al. 1991). Andere Daten zeigen die Notwendigkeit einer kürzeren Abstinenz (Jurema et al. 2005; Marshburn et al. 2009).
Empfehlung
Neue Daten konnten zeigen, dass die Schwangerschaftsraten bei einer Abstinenz von <3 Tagen bzw. sogar <2 Tagen am höchsten sind. Der TMSC sollte bei >5 Mio. liegen, <1 Mio. sind Inseminationen nicht mehr erfolgversprechend.

Idiopathische Sterilität

Die Cochrane-Analyse von Verhulst et al. (2006) legte dar, dass eine Insemination im Vergleich zum optimalen Zyklusmonitoring eine 1,6-fache Steigerung der Schwangerschaftsraten ergab, hier wurden 6 prospektive randomisierte Studien mit über 500 Frauen eingeschlossen (Verhulst et al. 2006). Dieses konnte auch in neueren Arbeiten bestätigt werden (Farquhar et al. 2017).
Auch zeigte sich, dass die Insemination nach ovarieller Stimulation (Clomifen oder Gonadotropine) im Vergleich zur Insemination mit Spontanzyklus signifikante Verbesserungen zeigte.
In diesem Zusammenhang sollte aber erwähnt werden, dass intrauterine Inseminationen bei z. B. PCOS-Patientinnen mit unregelmäßigen Zyklen im Vergleich zum Zyklusmonitoring mit Clomifen keinen Vorteil ergeben (Abu Hashim et al. 2011). Neuere Daten von Wordsworth et al. (2011) konnten auch belegen, dass bei Paaren mit idiopathischer Sterilität eine Clomifenstimulation mit anschließender Insemination für 6 Monate keinen Vorteil bringt gegenüber abwartendem Verhalten. Die Autoren schließen daraus, dass die Insemination keinen Vorteil bringt bei diesen Paaren, insbesondere vor dem Hintergrund der Kosteneffektivität (Wordsworth et al. 2011).

Endometriose

In einer Übersichtsarbeit und ausführlichen Zusammenfassung der bis dahin vorhandenden Literatur kam Greb (2004) zu dem Schluss: „Wenn bestimmte Voraussetzungen erfüllt sind, kann mittels ovarieller Stimulation in Verbindung mit intrauteriner Inseminationen über eine limitierte Anzahl von Behandlungszyklen eine 3-bis 5-fache Erhöhung der monatlichen Fruchtbarkeitsrate bei vorliegender Endometriose erzielt werden“ (Greb 2004, S. 196).

Impotentia coeundi – Vaginismus

Eine Indikation zur intrauterinen Insemination kann bei der Impotentia coeundi gegeben sein, sofern eine Korrektur, z. B. der anatomischen Defekte, und bestimmte andere Maßnahmen nicht möglich sind. Psychogene Faktoren können unter dem Druck des Kinderwunsches nur schwer behoben werden – eine Begleitung ist jedoch in jedem Fall sinnvoll. Das gleiche gilt für Patientinnen mit Vaginismus, bei denen zusätzlich eine psychosomatische und psychotherapeutische Diagnostik und Therapie eingeleitet werden sollte. Bei weiterhin bestehendem Vaginismus und Kinderwunsch ist eine intrauterine Insemination hier als Möglichkeit gegeben.

Infektiosität bei serodiskordanten Paaren

Ein weiterer Aspekt ist die Insemination bei HIV-betroffenen Paaren mit Kinderwunsch, insbesondere die Therapie bei HIV-Infektionen des Mannes und Nichtinfektiosität der Frau. Bei HIV-positiven Männern ist die homologe Insemination nach entsprechender Kryokonservierung der Spermien und spezifischen Aufbereitungsschritten die Standardmaßnahme, wenn die Spermiogrammparameter normal oder nur leicht eingeschränkt sind. Durch Dichtegradientenzentrifugation wird nach PCR-Testung auf HIV das Seminalplasma und Zellfraktionen von Spermien getrennt. Nach 2 Waschschritten soll das Spermienpellet mit Kulturmedium bedeckt und inkubiert werden (37 °C). Die motilen Spermien befinden sich dann anschließend in der oberen Grenzschicht. Es erfolgt eine erneute hochsensitive PCR-Testung auf HIV-Nukleinsäuren mit anschließender Kryokonservierung (Kupka et al. 2007; Tandler-Schneider et al. 2008).
Durch eine hohe Qualitätssicherung der zusammengeschlossenen reproduktionsmedizinischen Zentren konnte eine Multicenterstudie mit über 1000 Paaren mit HIV-positiven Partnern und über 3300 Behandlungszyklen zeigen, dass es zu keiner Serokonversion der HIV-negativen Partnerin kam (Bujan et al. 2007; Vitorino et al. 2011).
Inseminationen in dieser Konstellation sollten nur spezifisch geschulten Zentren mit großer Erfahrung und großer Expertise vorbehalten sein.

Donogene Insemination

Im Rahmen der intrauterinen Insemination gilt die donogene Insemination als weitere Maßnahme im Rahmen der Reproduktionsmedizin, auch wenn durch die Verfahren der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) die Rate der donogenen Inseminationen jährlich rückläufig ist und derzeit bei ca. 1000 Geburten pro Jahr nach donogener Insemination liegt. Die hauptsächlichen Indikationen der donogenen Insemination sind (Katzorke 2007):
  • Verzicht auf eine ICSI-Therapie, z. B. aufgrund der hohen Kosten oder aus ethischen Gesichtspunkten.
  • Azoospermie aus verschiedenen Ursachen.
  • Zustand nach onkologischer Therapie ohne vorherige Kryokonservierung von Spermien.
  • Ablehnung einer Hodenbiopsie.
  • Mehrere ICSI-Versuchen führen nicht zum Erfolg, Wunsch einer weiteren Therapiemaßnahme.
  • Persönliche Gründe.
  • Erfolglose Therapie im homologen System.
  • Genetische Gründe.
  • Sogenannte geplante lesbische Familien, die für die Erfüllung des Kinderwunsches die Hilfe der donogenen Insemination in Anspruch nehmen wollen (Thorn 2010; Katzorke 2007).
Bei der donogenen Insemination werden zusätzliche Kriterien in der Diagnostik der Samenspender gefordert (Arbeitskreis für donogene Insemination e.V., www.donogene-Insemination.de). Zur Organisation und rechtlichen Regulierung einer Samenbank wird auf das Kap. „Samenbanken: Organisation und rechtliche Regulierungen“ verwiesen.
In diesem Zusammenhang muss explizit darauf hingewiesen werden, dass eine psychosoziale Beratung für Frauen und Männer, die eine Kinderwunschbehandlung mit Gametenspende (auch im Ausland) beabsichtigen, nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kinderwunschberatung (BeKiD) besteht.
Darüber hinaus sei hier auf die Arbeit von Thorn und Wischmann (2010) und auf das Kap. „Psychosomatik und psychosoziale Betreuung in der Reproduktionsmedizin“ verwiesen. Auch die psychosozialen Aspekte der Spendersamenbehandlung sollten dabei berücksichtigt werden (Wischmann 2008).

Methode und Durchführung der Insemination

Erfolg einer Inseminationsbehandlung
Der Erfolg einer Inseminationsbehandlung beruht auf den bereits oben erläuterten Faktoren:
  • Es soll eine adäquate Präparation der Spermien erfolgen.
  • Die Spermien werden durch die IUI/AID nah zur befruchtenden Eizelle befördert.
  • Die intrauterine Insemination erfolgt zum optimalen Zeitpunkt, d. h. kurz vor der Ovulation.
Spermiengewinnung
Ob die Spermiengewinnung zu Hause erfolgt und körpernah in die entsprechende Praxis gebracht wird oder die Spermiengewinnung durch Masturbation vor Ort erfolgt, ist relativ unerheblich. Song et al. (2007) konnten dabei keinen Unterschied in der Schwangerschaftsrate bei über 633 Inseminationszyklen feststellen.
Empfehlung
Vorteilhaft erscheint es allerdings, wenn die Spermienpräparation innerhalb von 30 min nach Abgabe beginnt und die Insemination spätestens 90 min nach Abgabe erfolgt (Yavas und Selub 2004).
Spermienaufbereitung
Als Techniken zur Aufbereitung der Spermien stehen derzeit die Kombination zwischen Wasch- und Zentrifugationsschritten (Abb. 1), die Dichtegradientzentrifugation oder Glaswollfiltration (Abb. 2) und die Swim-up-Präparation zur Verfügung (Abb. 3). Bei der Spermienwaschung werden dem Ejakulat ca. 3 ml Kulturmedium zugefügt mit anschließender Zentrifugation bei ca. 500 g. Der so gewonnene Überstand wird durch Dekantieren vom Pellet getrennt. Es erfolgt ein 2. Waschgang, oder das Pellet wird direkt durch frisches Medium resuspendiert (Abb. 1).
Bei der Dichtegradientzentrifugation werden defekte oder intakte Zellen in Subpopulationen aufgetrennt, da sie ein verschiedenes Gewicht aufweisen. Vor dem Gebrauch werden die Proben und das Dichtegradientenmedium auf 37 °C oder Raumtemperatur erwärmt. Anschließend werden z. B. 2,5 ml 45 %-iger Gradient in ein Zentrifugenröhrchen pipettiert und mit 2,5 ml 90 %-igem Gradienten unterschichtet. Auch nur ein Gradient mit 75 % ist möglich.
1–3 ml verflüssigtes Sperma wird auf die Flüssigkeitssäule aufgebracht und anschließend 15–18 min bei 350–400 g zentrifugiert. Der Überstand wird abgesaugt und das verbleibende Pellet mit 2–3 ml Waschmedium resuspendiert. Anschließend wird noch einmal bis 10 min zentrifugiert, und dieser Arbeitsschritt wird noch einmal wiederholt, um einen maximalen Reinigungseffekt zu erzielen. Abschließend wird das Pellet mit der gewünschten Verwendungsmenge resuspendiert (nach Gynemed Medizinprodukte GmbH & Co. KG, Lensahn; S. GM501 Gradient).
Bei der sog. Swim-up-Präparation wird eine Ejakulationsprobe nach Verflüssigung in ein Reagenzglas gegeben und mit Kulturmedium überschichtet und bei 37 °C maximal 60 min inkubiert. Dabei wird die Eigenbeweglichkeit der Zellen genutzt und zwischen motilen und immotilen Spermien unterschieden. Der Medienüberstand wird anschließend vorsichtig abgehoben. Durch Neigung des Reagenzglases nach Überschichtung oder Aufteilung auf mehrere Reagenzgläser kann die Oberflache vergrößert und die Ausbeute motiler Spermien erhöht werden (Abb. 3). Ob bei der Swim-up-Technik zentrifugiert werden sollte, wird weiterhin kontrovers diskutiert, da dieser Schritt durch Anreicherung von Sauerstoffradikalen ggf. die Spermienfunktion negativ beeinflussen kann.
Es lässt sich allerdings nicht verifizieren, welches Verfahren der Spermienaufbereitung eine höhere Schwangerschaftsrate als die anderen erzielt (Boomsma et al. 2007).
Ziel ist es, zur Verhinderung einer prostaglandininduzierten Gebärmutterkontraktion das Seminalplasma zu entfernen. Des Weiteren wird dabei die Infektionsrate der Tuben bzw. des kleinen Beckens reduziert.
Einbringen der Spermiensuspension
Wie bereits oben erwähnt, kann die Spermiensuspension in den Zervikalkanal, in die Gebärmutterhöhle oder in die Eileiter gebracht werden. Die gebräuchlichste Methode ist das Einbringen von 0,2–0,5 ml der aufbereiteten Spermien intrauterin (Abb. 4). Die Intrauterininsemination als sog. Spermiensuspension mit 4 ml („fallopian tube sperm perfusion“) wurde zahlreich seit den 1990er-Jahre empfohlen (Kahn et al. 1992), die vorliegenden Studien sind allerdings sehr heterogen. Eine abschließende Bewertung ist auch im Rahmen der Cochrane-Analyse (Cantineau et al. 2009) nicht möglich gewesen. In jedem Fall sollte bei kryokonservierten Spermien die Intrauterininsemination vorgezogen werden, da dort höhere Schwangerschaftsraten nach 6 Zyklen aufgezeigt werden konnten (Besselink et al. 2008).
Die Auswahl des Katheters scheint auch nach den Cochrane-Analysen von van der Poel et al. (2010) keine Rolle zu spielen (Van der Poel et al. 2010). Ein wichtiger Aspekt ist der Zeitpunkt der Insemination, der möglichst nahe an der Ovulation liegen sollte.
Die Mehrzahl der publizierten Arbeiten beschreibt einen Inseminationszeitpunkt ca. 32–36 h nach HCG-Gabe oder 24 h nach endogenem LH-Anstieg (Kosmas et al. 2007).
Dabei ist es irrelevant, ob das HCG durch ein urinäres Präparat gegeben wird, z. B. 5000 IE Predalon® (MSD) oder Brevactid® (Ferring) oder durch ein rekombinant hergestellte HCG, z. B. Ovitrelle® (Merck Serono). Ältere Arbeiten zeigen, dass die Schwangerschaftsraten nicht durch einen endogenen LH-Anstieg oder eine HCG-Gabe (Kosmas et al. 2007) beeinflusst werden. In einer neu publizierten Arbeit von Taerk et al. soll die HCG-Gabe Vorteile bringen gegenüber dem spontanen LH-Anstieg besonders bei FSH-stimulierten Zyklen (Taerk et al. 2017). In Anbetracht der täglichen Praxisroutine und in Hinblick auf die Kooperation der Patientin ist eine HCG-Gabe zu bevorzugen: Damit wird ein exakter Zeitpunkt für die Insemination vorgegeben, zusätzliche Besuche der Patientin oder zusätzliche Testungen auf einen endogenen LH-Anstieg entfallen und vereinfachen das Prozedere. Neuere Arbeiten konnten sogar zeigen, dass eine Insemination erfolgreicher ist, wenn HCG exogen verabreicht wird, als auf den spontanen LH-Anstieg zu „warten“ (Taerk et al. 2017).
Interessanterweise zeigte der Vergleich in einer prospektiv randomisierten Untersuchung zwischen Inseminationen 32–34 bzw. 38–40 h nach HCG-Gabe keinen signifikanten Unterschied in der Schwangerschaftsrate (Claman et al. 2004). Bei einer Clomifenstimulation und einem positiven Urinstick auf LH zeigten die Ergebnisse der Insemination vergleichbare Werte 33–40 h nach HCG-Gabe (Lewis et al. 2006; Kosmas et al. 2007). Es ist mittlerweile bewiesen, dass eine 2-malige Insemination im stimulierten Zyklus die Schwangerschaftsrate gegenüber einer einmaligen Insemination nicht steigert (Cantineau et al. 2007a, b). Dies konnte in einer neu publizierten Metaanalyse nochmals bestätigt werden (Arab-Zozani und Nastri 2017). Weiterhin gibt es keine Daten über die genaue Applikationsstelle des Katheters intrauterin und einem Zusammenhang zur Schwangerschaftsrate.
Ruhephase
Die 10-minütige Ruhepause nach einer Insemination soll die Schwangerschaftsrate signifikant erhöhen (Saleh et al. 2000). In einer kürzlich publizierten Metaanalyse und systematischen Übersichtsarbeit von Cordary und Mitarbeiter konnte dies allerdings nicht bestätigt werden (Cordary et al. 2017). Erwähnenswert ist auch , dass bei der IVF nach dem Embryotransfer der Nutzen von Bettruhe auch mehrfach widerlegt worden ist (Purcell et al. 2007). Insofern wird meist von der Empfehlung der Bettruhe nach Insemination abgesehen.
Tubarer Faktor
Die Abklärung des tubaren Faktors durch den sog. Goldstandard der Laparoskopie vor einer Insemination ist individuell zu entscheiden. Bei einer auffälligen Anamnese wie Zustand nach Adnexitis, EUG, Voroperationen, schwerer Dysmenorrhö etc. ist eine Laparoskopie (LSK) indiziert. Als Screeningparameter ist die Chlamydienserologie zu nennen, die annähernd mit der Hysterosalpingographie (HSG) oder ggf. Hysterosalpingokontrastsonographie (HSKS) verglichen werden kann (Mol et al. 1997) und bei positiven Werten eine Abklärung per Laparoskopie nach sich ziehen sollte.
Erwähnenswert ist die prospektive Studie von Tanahatoe et al. (2005), die zeigt, dass eine unauffälligen HSG mit anschließenden 6 intrauterinen Inseminationen keine Besonderheiten in einer folgenden Laparoskopie zeigte (Tanahatoe et al. 2005). In einer neueren Studie von derselben Arbeitsgruppe konnte allerdings verifiziert werden, dass einer auffälligen HSG nicht immer ein pathologisches Ergebnis der LSK folgt (Tanahatoe et al. 2008).
Dieses bedeutet für die Praxis, dass eine auffällige Hysterosalpingographie/Hysterosalpingokontrastsonographie immer eine Laparoskopie nach sich ziehen sollte und eine unauffällige HSG/HSKS eine nachfolgende Laparoskopie meist unnötig macht.
Der klinische Eindruck, dass eine kurzfristige Hysterosalpingographie/Hysterosalpingokontrastsonographie vor einer IUI zu besseren Erfolgschancen führt, konnte sich bis jetzt nicht bestätigen (Aboulghar et al. 2010; Nawroth et al. 2010). Allerdings könnte ggf. das sog. „scratchen“ vor einer Insemination zu besseren Ergebnissen bei der Insemination führen. Dies konnte in einer kürzlich publizierten Übersichtsarbeit und Metaanalyse dargestellt werden (Vitagliano et al. 2017). Ich spekuliere, dass eventuell bei der Hysterosalpingokontrastsonographie ± Hysteroskopie dieser Effekt auch eine Rolle spielen könnte.

Hormonelle Stimulation

Eine wichtige Frage, die stets in den Praxen und in reproduktionsmedizinischen Zentren gestellt wird, ist, ob gegenüber Inseminationen im Spontanzyklus eine intrauterine Insemination nach vorheriger Stimulation mit einem Gonadotropin- oder mit einem Clomifenpräparat Vorteile bringt. In einer größeren Metaanalyse bei idiopathischer Sterilität konnte gezeigt werden, dass die Schwangerschaftsrate nach einer ovariellen Stimulation signifikant höher ist als bei einer Insemination im Spontanzyklus (Verhulst et al. 2006).
Weitere Untersuchungen zeigten etwas konträre Ergebnisse. Einige Publikationen gaben an, dass die Gonadotropinstimulation die Schwangerschaftsrate gegenüber der Clomifenstimulation um nahezu das 2-fache erhöht (Cantineau et al. 2007a, b). Eine andere Publikation von Dankert et al. (2007) zeigte keinen signifikanten Unterschied im Erfolg einer Insemination nach Clomifen- oder FSH-Stimulation. Bei einer Follikelreifungsstörung ist sicherlich eine Stimulation zur Vorbereitung auf die Insemination in jedem Fall sinnvoll.
Eine ältere Metaanalyse belegte ein geringradigen Vorteil des rekombinierten FSH (recFSH) gegenüber dem hochgereinigten FSH (hpFSH) in Bezug auf die Schwangerschaftsrate (Matorras et al. 2011).
Empfehlung
Aufgrund der Kostensituation und des Risikos der Mehrlingsschwangerschaften ist eine Clomifenstimulation zur Insemination primär der Vorzug zu geben (Dickey et al. 2002).
Auch sollte in diesem Zusammenhang berücksichtigt werden, dass in Deutschland die gesetzliche Krankenkasse 50 % einer Insemination übernimmt, bei Gonadotropinstimulation 3 Versuche, bei einer Clomifenstimulation 8 Versuche. Die Kosten nach einer Clomifenstimulation für die Insemination sind erheblich geringer als die Kosten für die Stimulation mit Gonadotropinpräparaten (Gesamtkosten derzeit ca. 200 Euro vs. 700 Euro).
In vielen retrospektiven Studien konnte das höhere Risiko von Mehrlingsschwangerschaften nach FSH-Stimulation bei einer Insemination klar verifiziert werden (Tab. 1). Die Anwendung von GnRH-Antagonisten zur Verhinderung eines vorzeitigen LH-Anstiegs im Rahmen der FSH-Stimulation zur Insemination sollte aufgrund der höheren Kosten kritisch gesehen werden. Auch wird der Einfluss der GnRH-Antagonisten auf die Schwangerschaftsrate kontrovers diskutiert (Cantineau et al. 2011; Bakas et al. 2011).
Tab. 1
Schwangerschaftsrate und Mehrlingsrate in Abhängigkeit der Follikelzahl in 11.599 Inseminationszyklen (nach Van Rumste et al. 2008)
11.599 Inseminationszyklen
Follikelzahl
 
1
2
3
4
Schwangerschaftsraten
8,4 %
13,4 %
16,4 %
16,4 %
Mehrlingsraten
0,3 %
6,3 %
14,3 %
15,3 %
Nach den Daten von guten randomisierten, kontrollierten Studien von 503 Paaren bei idiopathischer Sterilität von Reindollar et al. (2010) konnte gezeigt werden, dass nach 3 Inseminationen mit Clomifenstimulation eine anschließende FSH-Stimulation nicht sinnvoll ist. Es sollte dann direkt auf eine invasivere reproduktionsmedizinische Maßnahme übergegangen werden, wie die IVF bzw. ICSI (Tab. 2).
Tab. 2
Schwangerschaftsrate (SS) in Abhängigkeit von Stimulationsart und Therapieform (nach Reindollar et al. 2010).
Paare mit idiopathischer Sterilität
Konventionell (n = 247)
Akzeleriert (n = 256)
SS nach CC + IUI
18,5 %
20,7 %
SS nach FSH + IUI
25,3 %
SS nach IVF
64,0 %
68,4 %
Mediane Zeit zur SS
 
Signifikant kürzer
Studiendesign: Randomisierte, kontrollierte Studie an 503 Paaren mit idiopathischer Sterilität, 3 × CC + IUI + 3 ×,x FSH + IUI + bis zu 6 IVF-Versuche (= konventionelles Vorgehen) vs. 3 × CC + IUI + bis zu 6 IVF-Versuche (= akzeleriertes Vorgehen).
Nach Aboulghar et al. (2000) sind 3 bis maximal 6 intrauterine Inseminationen indiziert. Die Schwangerschaftsrate ist in den Versuchen 4–6 bereits rückgängig, dies bestätigen auch eigene Daten mit über 700 Inseminationen (Aboulghar et al. 2010; Tetteh 2009). Einige Publikationen, u. a. die von Custers et al. (2009), raten sogar zu bis zu 9 Zyklen der Insemination, andere sehen dies kritisch. Dickey et al. (2002) konnten anhand von über 3300 Inseminationszyklen zeigen, dass nach 4 bis maximal 6 Zyklen der Insemination diese Form der Therapie ausgeschöpft ist und weiterführende Maßnahmen (IVF/ICSI) durchgeführt werden sollten (Dickey et al. 2002; Nawroth et al. 2010).
In letzter Zeit wird zunehmend Letrozol zur Stimulation bei Inseminationen verwendet. Ausschlaggebend war wahrscheinlich die Arbeit von Legro und Mitarbeiter in NEJM 2014, die eine höhere Schwangerschaftsrate nach Letrozol bei PCOS-Patientinnen zeigte im Vergleich zur First-line-Therapie Clomifen (Legro et al. 2014). In dieser Arbeit konnte allerdings auch gezeigt werden, dass das Endometrium nicht höher aufgebaut war bei Letrozol im Vergleich zu Clomifen. Auch in früheren Arbeiten konnte ein Vorteil von Letrozol bei der Insemination im Vergleich zu Clomifen dargestellt werden; hierbei wurde allerdings 9 Tage Letrozol und 100 mg Climifen gegeben. In dieser randomisierten Studie war das Endometrium in der Letrozol-Gruppe höher aufgebaut (Fouda und Sayed 2011). Andere Arbeiten konnten dies bestätigen durch Untersuchungen von Stimulationen mit Clomifen und HMG versus Letrozol und HMG (Liu et al. 2016).
Letrozol ist zur Stimulation nicht zugelassen; es kann nur „off label“ verschrieben werden; bedarf einer guten – nach unserer Auffassung – auch schriftlichen Aufklärung mit Unterschrift der Patientin.
Die anhaltende Diskussion „Wie dick muss das Endometrium bei der Insemination wirklich sein, damit es zu einer Schwangerschaft kommt?“ ist weiterhin nicht geklärt und wird kontovers diskutiert. In einer neuen Übersichtsarbeit von Weiss und Mitarbeitern wird deutlich, dass es keinen Beweis gibt, der einen Zusammenhang zwischen Endometriumsdicke und Schwangerschaftsrate bei Stimulation zur Insemination zeigt. Fünf randomisierte Studien zeigten allerdings keinen Unterschied in der Endometriumsdicke bei Letrozol- versus Clomifen-Stimulation (Weiss et al. 2017).

Begleitende Maßnahmen

Eine Lutealphasenunterstützung ist bei Inseminationen im Spontanzyklus oder monofollikulärer Reaktion auch nach Clomifen nicht erforderlich (Kyrou et al. 2010). Allerdings sollte bei polyfollikulärer Reifung (>2 Follikel) nach ovarieller Stimulation zur Insemination oder auch bei der Gonadotropinstimulation eine Gestagengabe in der Lutealphase durchaus diskutiert werden, da sich zum Teil höhere Schwangerschaftsraten zeigen (Erdem et al. 2008). In einer kürzlich publizierten Übersichtsarbeit von Green und Mitarbeiten bei über 4000 Inseminationszyklen konnte nochmals dargelegt werden, dass eine Lutealphasenunterstützung mit Progesteron bei Inseminationen nach Clomifen oder Clomifen in Kombination mit Gonadotropinen keinen positiven Effekt auf die Schwangerschaftsrate hat. Bei reiner Gonadotropinstimulation scheint es einen positiven Effekt zu geben (Green et al. 2017). Es gibt Hinweise, dass die supraphysiologischen Östradiolwerte in der späteren Follikelphase zu einer negativen Rückkopplung und Hemmung der LH-Freisetzung führt und dabei die Funktionsfähigkeit des Corpus luteum stört (Beckers et al. 2003; Nawroth et al. 2010). Es ist dabei unerheblich, ob die Gabe von Progesteron vaginal durch Crinone® (Merck Serono) oder durch Utrogest® 200 mg 3 × 1 (Dr. Kade/Besins Pharma GmbH) bzw. Famenita® 200 3 × 1 (exeltis) oder Prolutex® (IBSA) Spritzen s.c. durchgeführt wird.

Komplikationen und Risiken

Die Komplikationen einer IUI sind sehr gering. In einem Review wurde die Infektionsrate nach IUI mit 1,83 Fällen auf 1000 Frauen angegeben. In einer neueren Übersichtsarbeit von Matorras und Mitarbeiter lag die Infektionsrate bei 0,16/1000 Behandlungszyklen, sodass eine Antibiotikaprophylaxe nicht gerechtfertigt ist (Matorras et al. 2017). Die Wahrscheinlichkeit wurde durch die Supplementierung der Präparationsmedien mit Antibiotika oder die prophylaktische Antibiotikagabe nicht signifikant beeinflusst (Nawroth et al. 2010; Sacks und Simon 1991). Überstimulationen nach Gonadotropinstimulation sind möglich und auch beschrieben worden. Vermutlich wird das gesundheitliche Risiko der Kinder nach einer IUI so hoch sein wie bei der IVF bzw. ICSI, da wahrscheinlich nicht die Technik, sondern die Subfertilität per se das Risiko erhöht (Sutcliffe und Ludwig 2007; Klemetti et al. 2010).

Rechtliche Voraussetzungen

In Deutschland ist zur Durchführung intrauteriner Inseminationen eine Genehmigung nach § 121a SGB V erforderlich, wenn zuvor mit Gonadotropinen stimuliert wird. Es werden dabei 3 Versuche zu 50 % von der GKV übernommen (Gesamtkosten ca. 700 Euro). Im Spontanzyklus bzw. nach Clomifenstimulation bedarf es lediglich der Gebietsbezeichnung „Frauenarzt“ (Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über ärztliche ). Hier werden 8 Versuche zu 50 % von der GKV übernommen (Gesamtkosten ca. 200 Euro) (Nawroth et al. 2010). Die Übernahme der Kosten wird derzeit von der GKV nur übernommen
  • bei verheirateten Paaren,
  • bei Frauen vom 25.–40. Lebensjahr und
  • Männern von 25 bis unter 50 Jahren.

Erfolgsraten

Die Erfolgsraten einer Insemination hängen von zahlreichen verschieden Faktoren ab und müssen individuell erhoben werden (Übersicht).
Einflussfaktoren auf die Erfolgsraten einer Insemination
Die Schwangerschaftsrate beträgt ca. 12–15 % pro Inseminationszyklus.
Die Effizienz der Stimulation mit einer Insemination pro Zyklus ist geringer verglichen mit der IVF, hingegen ist aber die kumulative Schwangerschaftsrate bei der IVF im Fall einer idiopathischen Sterilität aufgrund der geringeren Zahl von Zyklen, die Paare bereit sind durchzuführen, nicht höher (Goverde et al. 2000). Nach einer Arbeit von Khalil et al. (2001) liegt die Geburtenrate in einer Untersuchung von 893 Paaren nach 2,8 Inseminationszyklen bei 27,2 %. Die größte retrospektive Analyse der ESHRE 2009 ergab eine Schwangerschaftsrate von 12,4 % bei 98.388 Inseminationszyklen (davon 86,9 % Einlinge) (Crosignani 2009).

Zusammenfassung

Die Insemination ist eine effektive Maßnahme zur Therapie der ungewollten Kinderlosigkeit und sollte in jeder reproduktionsmedizinische Praxis angeboten werden. Obwohl immer noch viele Daten kontrovers diskutiert werden, sollen hier einige Empfehlungen zusammengefasst werden:
  • Die in Abschn. 1 aufgeführten Indikationen sind zu berücksichtigen.
  • Bei auffälliger Anamnese ist eine Laparoskopie vor einer Insemination indiziert.
  • Hysterosalpingographie (HSG) oder ggf. Hysterosalpingokontrastsonographie (HSKS) und/oder ein „Endometriumscratchen“ sind zu diskutieren.
  • 1. Wahl der Stimulation bei der Insemination ist aufgrund der Kosten, der Reduktion des Mehrlingsrisikos und der Belastung der Patientin Clomifen.
  • Eine Gonadotropinstimulation – auch in Kombination – ist möglich.
  • Eine Ovulationsinduktion mit HCG ist u. a. aufgrund des besseren „Timings“ zu empfehlen.
  • Insemination 32–36 h nach HCG-Gabe oder 24 h nach spontanem LH-Anstieg.
  • Lutealphasenunterstützung ist nicht nötig, außer ggf. bei >2 Follikeln.
  • Das Liegen nach einer Insemination ist nicht notwendig.
  • Keine Präferenz in der Art der Spermienaufbereitung.
  • 2–4 Tage maximale Karenzzeit der Ejakulation vor Insemination.
  • Der „total motil sperm count“ (TMSC) sollte mindesten 5 Mio. betragen; bei <1 Mio. sind Inseminationen nicht mehr erfolgversprechend.
  • Nach 3–6 IUI-Zyklen sollte eine weiterführende Therapie (IVF/ICSI) eingeleitet werden.
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