Andrologie in der interdisziplinären Reproduktionsmedizin

Störungen im Bereich des Hypothalamus und der Hypophyse führen zu einem hypogonadotropen (sekundären) Hypogonadismus und sind von den testikulär bedingten Formen des hypergonadotropen (primären) Hypogonadismus zu unterscheiden (Tab. 1; Abb. 1; Dohle et al. 2018).

Androgene sind bereits intrauterin und bis zum Ende der Pubertät für die Ausbildung des männlichen Phänotyps und regelrechte Entwicklung der männlichen Geschlechtsorgane essenziell (Nieschlag und Behre 2012). Ein Hormonmangel oder Defekt während dieser Phase führt zu Fehlanlagen oder irreversiblem Funktionsverlust. Auch beim erwachsenen Mann spielt Testosteron eine wesentliche Rolle bei der Regulation der Spermatogenese im Hoden, ebenso werden Sexualverhalten und -aktivität beeinflusst. Dementsprechend sind die Symptome eines Testosteronmangels vielgestaltig und vom Manifestationsalter der zugrunde liegenden Erkrankung abhängig (Köhn 2004). Erwachsene Patienten werden meist zur Abklärung einer Infertilität oder wegen einer Abnahme der Libido und Auftreten von Erektionsstörungen vorstellig.

Unter den verschiedenen Krankheitsbildern des hypogonadotropen Hypogonadismus finden sich sowohl anlagebedingte Formen, bei einigen Patienten als Teil komplexer Syndrome, als auch erworbene Schädigungen und Funktionsstörungen (Köhn 2004; Tüttelmann und Nieschlag 2009). Zu den seltenen Ursachen zählen inaktivierende Mutationen (GnRH-Rezeptor, LH, FSH).

Primär den Hoden betreffende Schäden können auf verschiedenste Ursachen zurückzuführen sein (Tab. 1). In der andrologischen Praxis kommen sowohl kongenitale als auch erworbene Störungen der Spermatogenese und damit der Fertilität vor. Neben Testesschäden ohne Veränderungen der endokrinen Funktion sind die verschiedenen Formen eines kongenitalen hypergonadotropen Hypogonadismus zu beachten, hierunter das Klinefelter-Syndrom und die Anorchie (Tüttelmann und Nieschlag 2009; Dohle et al. 2018).

Systemische Erkrankungen selbst und die zu ihrer Behandlung eingesetzten Pharmaka führen häufig zu Störungen auf verschiedenen Ebenen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (Abb. 1), die sowohl mit klinischen Symptomen des Androgenmangels als auch einer Infertilität einhergehen können. Ausprägung und Reversibilität der Störungen der Reproduktionsorgane hängen vom Zeitpunkt des Eintritts (z. B. prä- oder postpuberal), der Dauer, dem Schweregrad und der erforderlichen Therapie der Grunderkrankung ab (Sartorius und Handelsman 2009).

In den letzten Jahren hat Übergewicht zunehmende Beachtung als möglicher Einflussfaktor auf das männliche Reproduktionssystem gefunden (Sermondade et al. 2013; Barratt et al. 2017). Pathophysiologisch spielt das viszerale Fettgewebe eine zentrale Rolle, über das eine erhöhte pro-inflammatorische Aktivität durch die Produktion entsprechender Zytokine wie Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α entsteht. Diese werden von den Fettzellen selbst und ortständigen Fettgewebsmakrophagen gebildet und führen zusammen mit weiteren Adipozytokinen direkt und indirekt zu einer Suppression der Testosteronproduktion, erhöhen also das Risiko eines Hypogonadismus. Derartige Interaktionen finden sich auch bei metabolischem Syndrom (viszerale Adipositas; Dyslipidämie, art. Hypertonie, erhöhte Nüchtern-Blutzuckerwerte oder entsprechende Medikation) und Diabetes mellitus (Typ II), die häufig mit einem behandlungsbedürftigen Androgenmangel einhergehen (Jones und Channer 2012). Ebenso muss bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen mit der Manifestation eines Hypogonadismus gerechnet werden, insbesondere bei Patienten mit Psoriasis vulgaris und einem bereits bestehenden metabolischen Syndrom.

Die Einnahme von Medikamenten kann über Störungen der endokrinen Regulation der Hodenfunktion, Wechselwirkungen mit Androgenbiosynthese oder -metabolismus sowie Interaktionen mit Hormonrezeptoren zu einem Hypogonadismus führen (Krause 2008; Semet et al. 2017; Abschn. 2.10). Zu beachten ist in diesem Zusammenhang die systemische Langzeitanwendung von Kortikosteroiden, ebenso der Einsatz von Präparaten wie Ketokonazol, Digitalis, Cimetidin, Spironolacton, Flutamid oder Opiaten. Die Aufmerksamkeit gilt auch onkologischen Immuntherapien mit Check-point-Inhibitoren (Weidner et al. 2018). Beispielsweise wurde unter der Anwendung von Ipilimumab die Entwicklung eines Hypogonadismus infolge einer Autoimmun-Hypophysitis beschrieben.

Die pathologische Erweiterung und Verlängerung des Plexus pampiniformis im Skrotum wird als Varikozele bezeichnet. Sie kommt durch einen Reflux des Blutstroms in der V. testicularis zustande; aufgrund des hämodynamisch ungünstigeren Gefäßverlaufs bis zur V. renalis tritt sie in über 90 % der Fälle linksseitig auf (Abb. 3). Ein beidseitiger Befund findet sich bei 15 % der betroffenen Männer. In der Regel liegt eine idiopathische Varikozele vor, sie kann jedoch auch symptomatisch aufgrund raumfordernder Prozesse im Abflussgebiet der V. testicularis entstehen. Die Pathomechanismen, die zu einer Störung der Hodenfunktion mit vermindertem Volumen, reduzierter Ejakulatqualität und Sub- oder Infertilität führen, sind nicht geklärt (Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2014). Zu den möglichen Teilfaktoren werden erhöhte Skrotaltemperatur, Perfusionsstörungen sowie endokrine und parakrine Effekte gerechnet. Die Prävalenz der idiopathischen Varikozele beträgt in der männlichen Bevölkerung 10–20 %, je nach untersuchtem Kollektiv wird bei Männern mit Fertilitätsstörungen über eine Häufigkeit von bis zu 40 % berichtet (Fretz und Sandlow 2002; Damsgaard et al. 2016).

Die Klassifikation der Varikozele erfolgt anhand des Palpationsbefundes (Rowe et al. 2000):

Der pathologische Stellenwert der subklinischen Varikozele ist fraglich (weder in Ruhe noch beim Valsalva-Pressversuch tastbar, nur mittels Dopplersonografie oder Thermografie nachweisbar). Zu den klinischen Zeichen der funktionellen Relevanz einer Varikozele gehören neben dem verminderten Volumen auch eine herabgesetzte Konsistenz sowie die tief-intraskrotale, horizontale Lage des betroffenen Hodens.

Infektionen und Entzündungen des männlichen Genitaltrakts können über verschiedene Mechanismen zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Beeinträchtigung der Fertilität führen: Hierzu gehören direkte Effekte auf strukturelle Integrität und Funktion der Spermien, eine Dysfunktion der akzessorischen Drüsen, Obstruktionen des Ductus epididymidis oder anderer Samenwegsabschnitte sowie die Schädigung der Hoden, v. a. der Spermatogenese (Schuppe et al. 2017). Nosologisch sind Urethritis, Prostatitis/Prostatovesikulitis, Epididymitis/Epididymo-Orchitis und Orchitis zu unterscheiden. Die akuten Krankheitsbilder kommen allerdings in der Fertilitätssprechstunde praktisch nicht vor.

Mit einer Prävalenz von 8–15 % werden Infektionen und Entzündungen des Genitaltrakts zu den häufigsten Ursachen männlicher Fertilitätsstörungen gerechnet. Ihre Erfassung wird jedoch durch eine hohe Rate subklinischer bzw. primär chronischer, asymptomatischer Verläufe erschwert. Insbesondere testikuläre Entzündungsreaktionen lassen sich in diesem Stadium nur durch eine Hodenbiopsie sicher diagnostizieren und bleiben als Ursache oder Kofaktoren von Fertilitätsstörungen häufig unerkannt (Schuppe et al. 2008).

Angesichts fehlender klinischer Symptome stützt sich die Diagnostik neben der Beurteilung der Spermaqualität v. a. auf den Nachweis von Erregern sowie erhöhte Leukozytenzahlen und/oder Entzündungsmediatoren in Ejakulat, Prostatasekret und Urinproben (Abschn. 3.2). In der Praxis ist eine kompartimentspezifische Differenzialdiagnostik jedoch sehr schwierig, positive Befunde werden zumeist als „Samenwegsinfektion“ zusammengefasst (male accessory gland infection, MAGI) (Rowe et al. 2000; Haidl et al. 2019).

Im Hinblick auf den Erregernachweis sind sexuell übertragbare Infektionen wie z. B. mit Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis oder Mycoplasma spp. als obligat pathologisch einzustufen; als fakultativ pathologisch gelten die typischen Erreger urogenitaler Infektionen wie z. B. E. coli und andere Enterobakterien (Schuppe et al. 2017). Die Auswirkungen einer Trichomonas vaginalis-Infektion auf die männliche Fertilität werden dagegen eher als gering eingestuft. Die Bedeutung viraler Infektionen des Genitaltrakts im Zusammenhang mit Entzündungsreaktionen und Fertilitätsstörungen wird kontrovers beurteilt (Bezold et al. 2007; Foresta et al. 2015). Der Einfluss humaner Papillomviren (HPV), für die eine Prävalenz von 10–36 % im Ejakulat berichtet wurde, lässt sich noch nicht abschließend bewerten. Während einerseits über eine verminderte Spermienmotilität und Assoziation mit Spermien-Autoantikörpern berichtet wurde, ergaben andere Studien keine Hinweise auf eine eingeschränkte Ejakulatqualität im Zusammenhang mit HPV (Garolla et al. 2013; Laprise et al. 2014). Pilzinfektionen des Urogenitaltraktes erscheinen als Ursache männlicher Fertilitätsstörungen kaum von Bedeutung.

Im Zusammenhang mit Genitalinfektionen des Mannes ist die Gefahr der Übertragung auf die Partnerin zu beachten; Spermien können als Erreger-Vektoren fungieren. Eine besondere andrologische Beratung wird nach derzeitigem Kenntnisstand für Männer mit Kinderwunsch notwendig, die sich in Risikogebieten für Zika-Virusinfektionen aufgehalten haben. Aufgrund der potenziell langen Persistenz des Virus im Sperma wird empfohlen, dass diese Männer über einen Zeitraum von 6 Monaten nach ihrer Rückkehr kein Kind zeugen sollten (Epelboin et al. 2017; Weberschock et al. 2018).

Zu den immunpathologischen Prozessen im männlichen Genitaltrakt gehört die Bildung von Autoantikörpern gegen Spermatozoen, zumeist nach operativen Eingriffen wie Vasektomie und mikrochirurgischer Reanastomosierung oder anderen Traumata; eine Assoziation mit Infektionen und Entzündungen des Genitaltrakts wird dagegen kontrovers diskutiert (Marconi et al. 2009; Cui et al. 2015). Fertilitätsstörungen aufgrund funktionell relevanter Spermatozoen-Antikörper (nach WHO bei >50 % Spermien mit membrangebundenen IgG-/IgA-Antikörpern) werden von den meisten Autoren als sog. immunologische Infertilität zusammengefasst. Während nach einer Vasektomie über 50 % der Betroffenen Spermien-Autoantikörper aufweisen, beträgt die Prävalenz bei infertilen Männern 4–6 % (Tüttelmann und Nieschlag 2009). In der Ejakulatdiagnostik finden sich Agglutinationen sowie eine Beeinträchtigung der Spermienmotilität und -funktion einschließlich der Zervixmukuspenetration.

Verschlüsse der ableitenden Samenwege können im Grenzbereich zwischen Hoden und Nebenhoden (Ductuli efferentes), in Nebenhoden (Ductus epididymidis), Samenleiter oder Ductus ejaculatorii lokalisiert und entweder kongenital oder erworben (iatrogen-postoperativ, postentzündlich) sein (Jungwirth et al. 2018; Tab. 1).

Eine kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD) findet sich bei 1–3 % aller infertilen Männer (Tüttelmann et al. 2011; Olesen et al. 2017). Sie ist häufig mit einer Bläschendrüsenagenesie assoziiert und kann Teilmanifestation der zystischen Fibrose sein. Die zystische Fibrose ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im Cystische-Fibrose-Transmembran-Regulator-Gen (CFTR-Gen) verursacht ist. Patienten mit dem Vollbild einer zystischen Fibrose weisen in über 95 % der Fälle ebenfalls eine Infertilität, bedingt durch eine CBAVD, auf.

Mit einem molekulargenetischen Screening lassen sich in 85 % der Fälle mit CBAVD Mutationen des CFTR-Gens nachweisen, am häufigsten F508del, ein 5T-Allel oder R117H (Yu et al. 2012; Barratt et al. 2017). Diese Mutationen sind allerdings nur in homozygoter oder compound-heterozygoter Form pathogenetisch wirksam, eine heterozygote Anlageträgerschaft für CFTR-Mutationen führt dagegen nach den verfügbaren Studiendaten nicht zu einer herabgesetzten Fertilität. In aktuellen Leitlinien wird deshalb bei obstruktiver Azoospermie eine komplette Sequenzierung des CFTR-Gens empfohlen, um pathogene Mutationen vollständig zu erfassen (Patel et al. 2018). Über CFTR-Genmutationen hinaus wurden kürzlich loss-of-function Mutationen im ADGRG2 (Adhesion G Protein-Coupled Receptor G2)-Gen als X-chromosomale Ursache einer CBAVD identifiziert (Patat et al. 2016).

Patienten mit einer CBAVD zeigen charakteristische Merkmale einer obstruktiven Azoospermie mit zentralem Verschluss bei der Ejakulatuntersuchung:

Klinisch weisen die Patienten eine obstruktive Azoospermie mit intakter Spermatogenese auf; bei der testikulären Spermienextraktion (TESE) werden i. d. R. ausreichend viele Spermien für eine In-vitro-Fertilisation mit intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (IVF/ICSI) gefunden (Dabaja und Schlegel 2013; Weidner et al. 2014).

Bei weniger als 5 % der Patienten mit obstruktiver Azoospermie bestehen zusätzlich einseitige Fehlanlagen der Niere (Nierendysplasie oder Nierenagenesie), sodass im Zusammenhang mit der Diagnose einer obstruktiven Azoospermie eine Ultraschalluntersuchung des Harntrakts indiziert ist. CFTR-Mutationen spielen in diesen Fällen dagegen keine Rolle, ebensowenig bei Patienten mit unilateraler Abwesenheit eines Samenleiters (CUAVD) (Schwarzer und Schwarz 2012).

Störungen der Samendeposition können durch anatomische Fehlbildungen im Bereich des männlichen Genitales und funktionell durch Beeinträchtigungen von Erektion oder Orgasmus und Ejakulation verursacht werden (Jungwirth et al. 2018; Tab. 1).

Anatomische Ursachen für eine gestörte Samendeposition sind:

Samentransportstörungen umfassen die bereits erwähnten Ursachen für eine obstruktive Azoospermie, aber auch zentrale Verschlüsse wie Zysten im Bereich des Utriculus seminalis. Darüber hinaus sind Störungen von Emission oder Ejakulation sowie Sexualstörungen (Abschn. 2.9) zu beachten:

Die wichtigsten, andrologisch relevanten Sexualstörungen sind erektile Dysfunktion, Libidostörungen und Orgasmusstörungen mit Ejaculatio praecox oder Anorgasmie (Köhn und Beier 2015; Hatzimouratidis et al. 2018).

Angesichts der komplexen Entwicklung und Regulation des männlichen Reproduktionssystems ergeben sich sehr unterschiedliche Angriffspunkte für exogene Noxen, zu denen sowohl physikalische Faktoren als auch chemische Substanzen zählen (Tab. 2; Schuppe und Köhn 2018b):

Verschiedenste Pharmaka üben einen negativen Einfluss auf Funktionen des männlichen Reproduktionssystems aus (Beispiele in Tab. 2; Krause 2008; Semet et al. 2017; Weidner et al. 2018). Unbedingt zu beachten sind hierbei Lifestyle-Medikamente und Eigenmedikationen. Ohne medizinische Indikation werden von Männern am häufigsten anabol-androgene Steroide (AAS) eingenommen, die über eine Suppression der Gonadotropinsekretion u. a. zur Inhibition der Spermatogenese führen. Mit nicht deklarierten AAS muss auch in Nahrungsergänzungspräparaten gerechnet werden. In Fallserien wurde ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von Finasterid und reduzierter Ejakulatqualität beschrieben.

Bei riskantem Alkoholkonsum des Mannes (>20 Drinks pro Woche) kann die Wartezeit bis zum Eintritt einer Schwangerschaft signifikant verlängert sein (Abb. 4). Die Ergebnisse weiterer Studien weisen auch auf einen möglichen negativen Einfluss eines moderaten Alkoholkonsums hin (>5/<25 Drinks pro Woche). Für die Koffeinaufnahme des Mannes wurde keine Assoziation mit Ejakulatqualität bzw. Konzeptionswahrscheinlichkeit berichtet.

Eine Vielzahl neuer Studien gibt Hinweise auf die Auswirkungen von Ernährungsgewohnheiten auf verschiedene Spermienparameter; auch wenn andrologische Diätempfehlungen noch nicht möglich sind, hat eine „mediterrane“ Ernährung möglicherweise positive Effekte auf die Spermaqualität (Salas-Huetos et al. 2017).

Das Ejakulat ist ein Gemisch von Sekreten der Hoden, Nebenhoden und akzessorischen Drüsen (überwiegend aus Prostata und Bläschendrüsen). Es enthält als zelluläre Bestandteile die aus dem Hoden stammenden Spermien und unreife Keimzellen. Als zusätzliche zelluläre Elemente können Epithelien, Leukozyten und Erythrozyten auftreten. Die flüssigen Bestandteile des Ejakulats stammen zu 95 % aus den akzessorischen Drüsen; hierbei weist das Prostatasekret (30–40 % des Ejakulatvolumens) einen sauren pH auf und enthält Zink, saure Phosphatase, Zitrat sowie prostataspezifisches Antigen (PSA); das alkalische Bläschendrüsensekret (50–60 % Volumenanteil) ist dagegen reich an Fruktose und Prostaglandinen. Die Koagulation des Ejakulats erfolgt mit Verlassen der Urethra durch das Zusammenwirken von Sekretionsprodukten der Prostata und einem zinkbindenden Protein der Bläschendrüsen (Seminogelin), anschließend kommt es innerhalb von 20–30 min zur Verflüssigung unter dem Einfluss der Serinprotease PSA.

Bei der Diagnostik männlicher Fertilitätsstörungen kommt der Ejakulatuntersuchung somit eine zentrale Bedeutung zu (Björndahl et al. 2010; Barratt et al. 2017); folgende Ziele werden verfolgt:

Die Frage nach den Labormethoden zur Einschätzung der männlichen Fertilität muss unter Bezugnahme auf das Fertilisierungspotenzial der Spermien in vivo beantwortet werden: Es werden motile, normal geformte Spermien mit intakter Membranstruktur und -funktion benötigt, die in der Lage sind, die Eizelle zu erreichen, an Eizellstrukturen zu binden, die Eizellhüllen zu penetrieren und mit dem haploiden Chromosomensatz eine normale Embryogenese zu induzieren (Barroso et al. 2009; du Plessis et al. 2011; Steger et al. 2011; Sakkas et al. 2015). Das Basis-Spermiogramm umfasst bereits eine Vielzahl makroskopischer, mikroskopischer und biochemischer Parameter (Tab. 3), ist jedoch nur der erste Schritt der andrologischen Fertilitätsdiagnostik mit dem Charakter einer Screening-Untersuchung. Ergänzend werden immunologische und mikrobiologische Diagnostik eingesetzt sowie Spermienfunktionstests durchgeführt.

Mit neuen Messgeräten, die sich an ein Smartphone koppeln lassen, können Männer ihre Spermaqualität selbst analysieren (Kanakasabapathy et al. 2017). Erfasst werden nur Beweglichkeit und Konzentration der Spermien, sodass diese Option keinesfalls als Ersatz für eine adäquate andrologische Diagnostik und Beratung angesehen werden darf.

Die für die Differenzialdiagnostik männlicher Fertilitätsstörungen, insbesondere bei hochgradig eingeschränkter Spermaqualität oder Verdacht auf einen Hypogonadismus erforderliche endokrinologische Basisdiagnostik sollte die Bestimmung von FSH, LH und Testosteron im Serum umfassen (Abb. 8; Colpi et al. 2018). FSH zeigt einerseits in weiten Grenzen eine positive Korrelation mit dem Schädigungsgrad der Spermatogenese, andererseits eine negative Korrelation mit Hodenvolumen und Spermiengesamtzahl im Ejakulat. Umgekehrte Verhältnisse gelten für Inhibin B als Sekretionsprodukt der Sertoli-Zellen, das als zusätzlicher Indikator für den Zustand der Spermatogenese herangezogen werden kann. In Abhängigkeit von der Klinik (Symptome eines Hypogonadismus?) und den Ergebnissen der Basisdiagnostik (Gesamt-Testosteron erniedrigt?) ist bei einer zweiten Blutentnahme zur Bestätigung der Ergebnisse die Messung weiterer Hormonwerte (Prolaktin, SHBG, Östradiol, TSH) zu empfehlen. Der SHBG-Wert wird für die Berechnung des freien Testosterons benötigt. Beachtet werden sollte auch die Konstellation eines „subklinischen“ oder „kompensierten“ Hypogonadismus, die sich laborchemisch in noch normalen Testosteronwerten bei bereits erhöhtem LH äußert.

Zur Differenzierung verschiedener Formen des Hypogonadismus werden endokrinologische Funktionstests eingesetzt (Köhn 2004; Behre et al. 2009). Der GnRH-Test dient bei reduzierten oder niedrig-normalen Konzentrationen der Gonadotropine im Serum zur Unterscheidung zwischen hypothalamisch oder hypophysär bedingten Störungen. Steigen die Gonadotropine 30 min nach i.v. Injektion von 100 μg GnRH an (LH: 2- bis 4-fach; FSH: 1,5- bis 2-fach), liegt ein hypothalamischer Schaden vor; bleibt der Anstieg der Gonadotropinkonzentrationen im Serum nach Injektion von GnRH aus, ist die Schädigung zumeist in der Hypophyse lokalisiert. Besteht trotz fehlendem Gonadotropinanstieg der Verdacht auf eine hypothalamische Störung, sollte der GnRH-Test nach pulsatiler GnRH-Gabe über 7 Tage wiederholt werden („GnRH-Pumpentest“). Bei Testesschäden ist eine normale bis überschießende Reaktion im GnRH-Test zu erwarten. Mit dem hCG-Test kann die Funktion der Leydig-Zellen und somit die endokrine Reservekapazität der Hoden überprüft werden (5000 IE hCG i.m.; Blutentnahmen 0, 48, 72 h; Testosteronanstieg im Serum 1,5- bis 2-fach). Seine klinische Aussagekraft bei der weiteren Abklärung eines Hypogonadismus ist aber mit Ausnahme von Indikationen wie Anorchie oder Pubertas tarda eingeschränkt. Zur Differenzierung zwischen kongenitalem hypogonadotropem Hypogonadismus und konstitutioneller Entwicklungsverzögerung werden darüber hinaus die Sertoli-Zell-assoziierten Hormone Inhibin B und Anti-Müller-Hormon (AMH) herangezogen (Rohayem et al. 2015b).

Die Prävalenz von Chromosomenanomalien ist bei infertilen Männern im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um den Faktor 10–15 erhöht. Bei einer Spermienkonzentration von 5 × 10⁶/ml oder weniger bzw. einer Azoospermie sollte eine humangenetische Diagnostik und Beratung erfolgen (Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2015; Barratt et al. 2017; Colpi et al. 2018). Sie beinhaltet eine Chromosomenanalyse (Karyotypisierung) zur Erfassung numerischer oder struktureller Aberrationen, ggf. auch mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) bzw. Microarray-basierter komparativer genomischer Hybridisierung (Array-CGH) oder Einzel-Nucleotid-Polymorphismen (SNP-Array). Durch eine weitere molekulargenetische Diagnostik können Y-chromosomale Mikrodeletionen („Azoospermiefaktor“, AZF) auf dem langen Arm des Y-Chromosoms identifiziert werden. Bei obstruktiver Azoospermie und Verdacht auf eine Fehlanlage der Samenleiter und/oder der Bläschendrüsen wird eine molekulargenetische Diagnostik des Cystische-Fibrose-Transmembran-Regulator (CFTR)-Gens notwendig.

Molekulargenetische Spezialuntersuchungen mit Bestimmung von Mutationen im Androgen-Rezeptor-Gen, CAG-Repeats sowie von Gonadotropinen und ihren Rezeptoren sind speziellen Indikationen und Krankheitsbildern vorbehalten. Im Hinblick auf eine individualisierte Therapie gewinnt allerdings die Pharmakogenetik an Bedeutung, beispielsweise die Untersuchung von Polymorphismen des FSH-Rezeptorgens sowie Varianten des FSH (Tüttelmann et al. 2012). Zur Identifizierung bisher nicht bekannter genetischer Ursachen männlicher Fertilitätsstörungen werden Verfahren des sog. Next Generation Sequencing wie Exomsequenzierung und Gesamtgenom-Sequenzierung eingesetzt (Tüttelmann et al. 2018).

Als invasive Untersuchungsmethode liefert die Hodenbiopsie detaillierte Informationen über den Zustand des Hodengewebes, die bis heute nicht durch andere Elemente der andrologischen Diagnostik einschließlich moderner bildgebender Verfahren zu erhalten sind (Köhn et al. 2005; Mclachlan et al. 2007; Bergmann und Kliesch 2009). Das Spektrum der Indikationen hat sich allerdings mit Einführung der assistierten Fertilisation mittels IVF/ICSI erheblich gewandelt.

Hodenbiopsien erfolgen heute v. a. bei Azoospermie mit dem Ziel einer testikulären Spermienextraktion (TESE). Zur Erfassung heterogener, oft seitendifferenter Befunde sollten grundsätzlich beide Hoden biopsiert und jeweils Gewebeproben an verschiedenen Stellen entnommen werden (Bergmann und Kliesch 2009; Weidner et al. 2014; Tournaye et al. 2017b).

Hodenbiopsien können in Lokal-, Regional- oder Allgemeinanästhesie über eine begrenzte Inzision von Skrotalhaut und äußeren Hodenhüllen („Knopflochbiopsie“) oder als explorativer Eingriff mit vollständiger Freilegung von Hoden und Nebenhoden durchgeführt werden. Insbesondere bei schweren Testesschäden hat sich eine mikroskopisch gestützte Dissektion bewährt, bei der unter dem Operationsmikroskop Areale mit erweiterten Tubuli aufgesucht und gezielt entnommen werden (sog. Mikro-TESE; Marconi et al. 2012; Dabaja und Schlegel 2013). Sowohl im Hinblick auf die Histopathologie als auch auf die Ergebnisse der Spermienisolierung sind offene Biopsien der perkutanen Aspiration durch blinde Punktion des Hodens überlegen.

Seltene, aber schwerste Komplikation des Eingriffs ist eine partielle oder vollständige Hodenatrophie infolge einer Verletzung der unter der Tunica albuginea verlaufenden Endarterien. Wegen einer möglichen Beeinträchtigung der Spermatogenese sollte eine Re-Biopsie/TESE nicht vor Ablauf eines halben Jahres erfolgen. Postoperativ kann es zu einem vorübergehenden oder bleibenden Testosteronmangel kommen.

Für die histologische Beurteilung benötigt man jeweils etwa reiskorngroße Gewebeproben (3–4 mm, ca. 30–40 Tubulusanschnitte). Unter Vermeidung von Quetschartefakten muss die Biopsie unmittelbar nach der Entnahme in ein geeignetes Fixiermedium gebracht werden (z. B. Bouin’sche Lösung, cave: nicht übliche Formalinfixierung!) Die gute Strukturerhaltung in Paraffin eingebetteter Proben erlaubt eine präzise Identifizierung aller zellulären Komponenten im Hoden und ermöglicht weiterführende Analysen wie z. B. immunhistochemische Untersuchungen.

Die histologische Beurteilung von Hodenbiopsien infertiler Männer konzentriert sich auf das tubuläre Kompartiment und die Spermatogenese, auch unter Einsatz semiquantitativer Scores (McLachlan et al. 2007; Bergmann und Kliesch 2009). Jeder Keimtubulus wird nach dem Auftreten von Spermatogonien, Spermatozyten, runden und elongierten Spermatiden sowie Sertoli-Zellen einzeln beurteilt. Neben dem Zustand des Keimepithels werden Entfaltung der Tubuli seminiferi, morphologische Veränderungen der Lamina propria und Charakteristika des Interstitiums beschrieben (Abb. 9; Tab. 9):

Die deskriptive Evaluation der Hodenhistopathologie, ggf. erweitert durch die Analyse von Gen- und Proteinexpressionsmustern (PCR, In-situ-Hybridisierung, Immunhistochemie), umfasst morphologische zelluläre und azelluläre Veränderungen, die Hinweise auf die Ursache von Spermatogenesestörungen geben können (Tab. 1). Mehrkernige Spermatiden weisen auf Defekte der Spermatidendifferenzierung (Spermiogenese) hin, Megalospermatozyten dagegen auf Störungen der Meiose. Runde Spermatiden in Tubuli mit einer Hypospermatogenese zeigen häufig eine nicht korrekte Expression von Protamin-mRNA (Steger et al. 2011). Eine fokale Akkumulation von Immunzellen im Interstitium ist Ausdruck einer (asymptomatischen) testikulären Entzündungsreaktion und findet sich bei 20–30 % der Patienten mit nicht-obstruktiver Azoospermie (Fijak et al. 2018).

Von erheblicher klinischer Bedeutung ist die Erkennung atypischer Keimzellen, die zur Diagnose einer GCNIS führt. Neben der charakteristischen Zytomorphologie erfolgt die Diagnose der GCNIS durch den immunhistochemischen Nachweis der plazentaren alkalischen Phosphatase (PlAP). Eine GCNIS ist häufig sowohl mit diffusen oder fokalen interstitiellen und intratubulären lymphozytären Infiltraten als auch intratubulären sphärischen Konkrementen assoziiert (Sonografie, Mikrolithiasis!). Patienten mit einer GCNIS können eine fokal erhaltene Spermatogenese aufweisen. Eine GCNIS führt mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einem manifesten Keimzelltumor (Rørth et al. 2000; Rajpert-De Meyts et al. 2016).

Insgesamt können bei Männern mit nicht-obstruktiver Azoospermie (primären Hodenschäden) in ca. 50 % bis über 60 % der Fälle noch Foci mit erhaltener Spermatogeneseaktivität bis zu reifen elongierten Spermatiden (für eine ICSI-Behandlung geeignete testikuläre Spermien) gefunden werden (Weidner et al. 2014; Tournaye et al. 2017b). Diese Ergebnisse haben sich bei verschiedenen Ursachen für Spermatogeneseschäden einschließlich genetischer Störungen (z. B. Klinefelter-Syndrom) sowie nach Chemotherapie bestätigen lassen. Hodenvolumina und präoperativ gemessene FSH-Spiegel (auch in Kombination mit Inhibin B) erlauben keine sichere Vorhersage über das Vorhandensein einer residualen Spermatogenese, stellen allerdings einen Indikator für die Chancen auf eine klinische Schwangerschaft oder Lebendgeburt nach TESE/ICSI dar (Zitzmann et al. 2006) (Abb. 10).

Für die erfolgreiche Durchführung von Maßnahmen der assistierten Reproduktion sind sowohl die Selektion funktionell intakter, möglichst progressiv motiler Spermien als auch die Separation der Spermien vom umgebenden Seminalplasma sowie die Elimination von Leukozyten und anderen, den Fertilisierungsprozess störenden Bestandteilen des Ejakulats unerlässlich. Obwohl das Seminalplasma den Spermien bei der Penetration des zervikalen Mukus hilft, können Bestandteile wie z. B. Prostaglandine den Eintritt einer Schwangerschaft negativ beeinflussen.

Ebenso wie für die Diagnostik sollten Spermaproben auch bei der Spermienaufbereitung möglichst vollständig verflüssigt und homogen sein. Folgende Methoden kommen zur Anwendung (Abb. 11; Henkel und Schill 2003; WHO 2010):

Die konventionellen Methoden der Spermienaufbereitung erlauben lediglich eine Selektion und Anreicherung (progressiv) motiler, morphologisch intakter Spermien. Vitale, aber unbewegliche Spermien aus Ejakulat, Nebenhodenaspirat oder Hodengewebe können zwar ebenso wie motile Spermien eine Eizelle befruchten, bei der ohne Vitalitätskriterium zufälligen Auswahl sind die Erfolgsraten nach ICSI jedoch schlechter als bei Einsatz motiler Spermien (Stalf et al. 2005; Sakkas et al. 2015). Für die Identifizierung von immotilen, aber vitalen Spermien zur therapeutischen Verwendung mittels ART sind daher zusätzliche Verfahren erforderlich (Nordhoff 2015). Berichtet wurde über die Selektion immotiler, aber vitaler Spermien sowohl aus Ejakulat als auch Hodengewebe mithilfe eines modifizierten HOS-Tests, ebenso über den erfolgreichen Einsatz dieser Technik bei Patienten mit Syndromen der immotilen Zilien (Sallam et al. 2005; Kawasaki et al. 2015). Der sog. Spermienflexibilitätstest basiert auf der Beobachtung, dass immotile, vitale Spermien ein eher flexibles Flagellum aufweisen, während das Flagellum toter Spermien ähnlich wie im HOS-Test eher steif und gerade bleibt. Bei der laserassistierten Spermienselektion werden Laserimpulse im Bereich des Flagellums gesetzt und vitale Spermien anhand ihrer Membranreagibilität identifiziert. Mit diesem Verfahren konnten sowohl bei ejakulierten als auch bei testikulären Spermien im Vergleich zu Kontrollen ohne Laseranwendung signifikant höhere Befruchtungs- und Geburtenraten erzielt werden (Gerber et al. 2008; Nordhoff et al. 2013). Zur pharmakologischen Aktivierung (Motilitätsinduktion) lassen sich Xanthinderivate, wie z. B. Pentoxifyllin oder Theophyllin, in einer kurzen Präinkubation der Spermien vor ICSI verwenden (Kovacic et al. 2006).

Auch eine gezielte Elimination von Spermien, die z. B. apoptoseassoziierte Marker, DNA-Fragmentation oder spezifische ultrastrukturelle Veränderungen aufweisen, ist mithilfe der Standard-Aufbereitungsverfahren nicht möglich. Angesichts der begrenzten Schwangerschafts- und Geburtenraten nach Maßnahmen der assistierten Reproduktion sowie der Tatsache, dass Spermien nicht nur Träger der paternalen DNA, sondern auch für Prozesse der frühen Embryogenese entscheidend sind, wird zunehmend nach Möglichkeiten gesucht, kompetente Spermien zu identifizieren und zu selektionieren (Said und Land 2011; McDowell et al. 2014; Sakkas et al. 2015). Die wesentlichen Verfahren, für die Studienergebnisse sowohl im Hinblick auf die Qualität der selektionierten Spermien als auch ART-Ergebnisse vorliegen, sind in Tab. 10 dargestellt. Die Datenbasis ist jedoch insgesamt noch nicht ausreichend, um verbindliche Empfehlungen für die tägliche Praxis zu geben.

Zur Selektion befruchtungsfähiger Spermien wurden Methoden beschrieben, die die Oberflächenladung der Spermienmembran ausnutzen. Sowohl bei der Microflow-Elektrophorese als auch der Nutzung des sog. Zeta-Potenzials ist die quantitative Spermienausbeute jedoch gering; signifikant verbesserte Schwangerschaftsraten wurden nicht berichtet (Ainsworth et al. 2005; Chan et al. 2006; Simon et al. 2015). Neue Entwicklungsmöglichkeiten für die Selektion kompetenter Spermien ergeben sich mithilfe von „microfluidic“-Plattformen (Nosrati et al. 2017).

Die verfügbaren Studien zu der vergleichsweise einfachen Spermienselektion mittels Hyaluronsäure (HA)-Bindung zeigen signifikante Effekte bezüglich der Spermienqualität (Motilität, Morphologie; DNA-Integrität; Aneuploidie-Frequenz), jedoch kontroverse Resultate hinsichtlich der Fertilisationsraten nach ICSI (Huszar et al. 2003; Jakab et al. 2005; Parmegiani et al. 2012; Worrilow et al. 2013; Miller et al. 2019). Trotz Hinweisen auf eine verbesserte Embryoqualität fand sich keine Zunahme der Schwangerschaftsraten im Vergleich zur Verwendung konventionell ausgewählter Spermien. Ein weiterer Ansatz gründet sich auf die Depletion „apoptotischer“ Spermien, die entsprechende Marker wie Disruption des mitochondrialen Membranpotenzials, Caspase-3-Aktivität bzw. Externalisation von Phosphatidylserin aufweisen. Als Methoden wurden ein Magnetic-Activated Cell Sorting (MACS) über Annexin V-gekoppelte Microbeads oder eine „molekulare“ Glaswollfiltration mit Annexin V etabliert (Said et al. 2005; Grunewald et al. 2007). Obwohl die Verfahren noch nicht für die klinische Anwendung zugelassen sind, liegen einige Fallbeobachtungen und Studien über verbesserte Fertilisations- oder Schwangerschaftsraten nach ICSI vor, in Kombination mit der Dichtegradienten-Zentrifugation auch eine verminderte DNA-Fragmentation (Dirican et al. 2008; Grunewald et al. 2009; Gil et al. 2013; Delbes et al. 2013). Mögliche Risiken durch die Verwendung von Nanopartikeln (Microbeads) wurden bisher nicht untersucht.

Die Parameter des Basis-Spermiogramms, nicht zuletzt der Anteil normal geformter Spermien, weisen keine Korrelation mit den Erfolgsaussichten einer ICSI auf, dennoch wird der gezielten Auswahl eines morphologisch intakten, zur Mikroinjektion und Befruchtung verwendbaren Spermiums große Bedeutung beigemessen (French et al. 2010). Vielfach diskutiert wird die Selektion kompetenter Spermien anhand ultrastruktureller Kriterien wie z. B. dem Nachweis pathologischer Vakuolen im Bereich des Kopfsegmentes (Bartoov et al. 2002; Boitrelle et al. 2011). Während in einigen Studien ein signifikanter Vorteil einer „motile sperm organelle morphology examination“ (MSOME) und „intracytoplasmic morphologically selected sperm injection“ (IMSI) gegenüber der konventionellen Spermienselektion für ICSI hinsichtlich der Schwangerschaftsrate gezeigt wurde, konnte dies von anderen Autoren nicht bestätigt werden (Berkovitz et al. 2005; de Vos et al. 2013; Teixeira et al. 2013). Darüber hinaus stehen apparativer und zeitlicher Aufwand der Methode im Widerspruch zu einem möglichen Vorteil gegenüber konventionellen Vorgehensweise (Standard-Injektionsmikroskop mit Hofmann-Kontrastobjektiv, 40-fache Vergrößerung), die unter optimierten Bedingungen auch die Erfassung pathomorpher Merkmale der Spermien wie Vakuolen im Kopfsegment erlaubt (Montag et al. 2009). Die Darstellung doppelbrechender Eigenschaften akrosomreagierter Spermien („sperm birefringence“) als Selektionskriterium zur ICSI ist ebenfalls noch nicht ausreichend validiert (Gianaroli et al. 2010). Einen vielversprechenden Ansatz zur In-vivo-Analyse und -Selektion könnte in Zukunft die Visualisierung molekularer Eigenschaften humaner Spermien einschließlich einer DNA-Schädigung mithilfe der Raman-Mikrospektroskopie darstellen (Mallidis et al. 2014).

Gesicherte kausale medikamentöse Therapieoptionen bestehen bei endokrinen Störungen, insbesondere den verschiedenen Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus einschließlich der organisch bedingten Hyperprolaktinämie (Behre et al. 2009; Jungwirth et al. 2018). Eine rational begründete Therapie ist zudem bei Infektionen und Entzündungen des männlichen Genitaltrakts sowie Ejakulations- und Emissionsstörungen möglich (Haidl 2002; Haidl et al. 2019).

Mit Blick auf ihre Prävalenz als Ursache oder Kofaktor von Fertilitätsstörungen beim Mann verdient die Varikozele besondere Beachtung. Eine Behandlung der Varikozele führt in der Mehrzahl der Fälle zu einer Verbesserung der Ejakulatqualität, auch bei einer Kombination mit anderen Testesschäden. Der Effekt auf Schwangerschaftsraten wird jedoch kontrovers diskutiert (Barratt et al. 2017). Bei der Entscheidung für eine Varikozelentherapie ist zu beachten, dass die Partnerin eine normale Fertilität oder eine korrigierbare Fertilitätsstörung aufweisen sollte, ebenso ist das Alter der Partnerin ein wesentlicher Einflussfaktor (Jungwirth et al. 2018; Colpi et al. 2018). Unter den chirurgischen Behandlungsverfahren wird derzeit die mikrochirurgische Varikozelen-Dissektion favorisiert, alternativ ist eine radiologische Embolisation möglich (Kroese et al. 2014).

Nach einer Vasektomie, teilweise auch bei infektiös-entzündlich bedingten oder anderen Verschlüssen am Nebenhoden und im Verlauf des Ductus deferens besteht die Möglichkeit der mikrochirurgischen Refertilisierung (Vaso-Vasostomie, Tubulo-Vasostomie). Insbesondere nach Revision einer Vasektomie mittels Vaso-Vasostomie bestehen sehr gute Erfolgsaussichten von bis zu 90 % für eine Wiederherstellung der Durchgängigkeit der Samenleiter; eine Nomalisierung der Ejakulatparameter ist 6–9 Monate nach der Operation zu erwarten (Diemer et al. 2016; Tournaye et al. 2017b). Die in der Literatur dokumentierten kumulativen Schwangerschaftsraten liegen zwischen 40 und 60 %, auch in Abhängigkeit von den weiblichen reproduktiven Funktionen. In den meisten Fällen ist somit der Refertilisierung gegenüber einer alleinigen operativen Spermiengewinnung und ART der Vorzug zu geben (Jungwirth et al. 2018).

Im Hinblick auf das Risiko für einen Re-Verschluss sollte eine Kryokonservierung der Spermien postoperativ angesprochen werden (Abschn. 6), wenn der Kinderwunsch nicht zeitnah bereits in Erfüllung gegangen ist. Zusätzlich kann bei bestehendem Patientenwunsch der Eingriff mit einer Hodengewebsentnahme zur testikulären Spermiengewinnung (TESE) kombiniert werden. Besteht keine Möglichkeit der Rekonstruktion, kann bei obstruktiver Azoospermie eine mikrochirurgische epididymale Spermienaspiration (MESA) durchgeführt werden. Diese wird i. d. R. mit einer beidseitigen Hodenbiopsie/TESE kombiniert.

Bei nicht-obstruktiver Azoospermie verbleibt lediglich die Option der multi-lokulären Hodenbiopsie in Kombination mit einer Kryokonservierung der testikulären Proben und nachfolgender TESE-ICSI (Abschn. 3.5) (Dabaja und Schlegel 2013; Weidner et al. 2014; Jungwirth et al. 2018). Die Erfolgsraten der testikulären Spermiengewinnung variieren je nach Patientenkollektiv, Operationsverfahren und Analyseverfahren zwischen 30 und 70 %. Die Datenlage im Hinblick auf Schwangerschaftsraten nach einer TESE-ICSI-Behandlung zeigen keine signifikanten Unterschiede zwischen frisch gewonnenen und kryokonservierten testikulären Spermien. Weder ein sehr hoher FSH-Wert noch ein niedriges Hodenvolumen oder ein verminderter Inhibin-B-Serumwert stellen Kontraindikationen für eine TESE dar; gesicherte präoperative Prädiktoren für eine erfolgreiche Spermiengewinnung gibt es derzeit nicht.

Die Hodenbiopsie/TESE sollte bei nicht-obstruktiver Azoospermie zumindest multifokal und bilateral erfolgen. Bei den schweren Formen der nicht-obstruktiven Azoospermie mit deutlich reduzierten Hodenvolumina werden Vorteile in der mikroskopisch unterstützten, mikrochirurgischen Technik gesehen, die eine gezielte Probenentnahme aus den optisch am besten erhaltenen Arealen des Hodens erlaubt (Marconi et al. 2012).

Bei zentralen Verschlüssen in der Prostata kann eine transurethrale Resektion des Ductus ejaculatorius erwogen werden (Jungwirth et al. 2018).

Die Indikationen zur Kryokonservierung menschlicher Spermien wurden durch die Einführung neuer reproduktionsmedizinischer Methoden erheblich erweitert (Köhn und Schuppe 2017). Seit Einführung der assistierten Fertilisation mittels ICSI können auch Ejakulate mit stark eingeschränkter Qualität eingefroren und erfolgreich eingesetzt werden. Ebenso ist die Kryokonservierung epididymaler sowie testikulärer Spermien für eine spätere assistierte Fertilisation möglich (Salzbrunn et al. 1996; Tournaye et al. 1999; Abschn. 3.5).

Die Kryokonservierung von Spermien als Präventivmaßnahme sollte grundsätzlich sowohl erwachsenen Männern mit noch nicht begonnener bzw. nicht abgeschlossener Familienplanung als auch betroffenen Jugendlichen vor Beginn fertilitätsschädigender Therapien angeboten werden. Bei der Beratung müssen neben dem Risiko des Fertilitätsverlustes durch Erkrankung und bevorstehende Therapie sowie Fragen der Fertilitätsprognose notwendige begleitende Untersuchungen, organisatorische Aspekte und Möglichkeiten der späteren Verwendung der Kryospermaproben für eine assistierte Reproduktion angesprochen werden. Hierzu gehören Details eines Vertrages über die Probenlagerung einschließlich Depotgröße und Kosten, eine andrologische Untersuchung inklusive Hormonstatus und standardisierter Ejakulatanalyse nach WHO, die mikrobiologische Untersuchung des Ejakulats sowie obligat der Ausschluss relevanter Infektionen (HIV, Hepatitis-Viren) (Bundesärztekammer 2018; WHO 2010). Auch andrologische Nachsorgeuntersuchungen zur Überprüfung der reproduktiven Funktionen sollten empfohlen werden, in Abhängigkeit von Grunderkrankung und Therapieregime frühestens 9–12 Monate nach Therapieende.

Umfrageergebnisse zeigen leider, dass nur ca. die Hälfte der betroffenen Patienten eine entsprechende Beratung durch ihre betreuenden Onkologen erhalten (Schover et al. 2002). Das Thema Fertilitätsprotektion wird offenbar häufig aus falsch verstandener Scham bzw. aufgrund vermeintlicher organisatorischer Hemmschwellen gemieden. Andererseits sind ca. 50 % onkologisch erkrankter Männer an einer Kryokonservierung ihrer Spermien interessiert, insbesondere diejenigen, die zum Zeitpunkt der Diagnose noch kinderlos sind. Eine prognostisch relevante Therapieverzögerung tritt durch die Abgabe von ein bis drei Ejakulaten nicht ein.

Die Abrufraten von Kryospermaproben für Maßnahmen der assistierten Reproduktion liegen nur bei 4–16 % (Köhn und Schuppe 2017). Die Anlage eines Spermienkryodepots als Fertilitätsreserve trägt jedoch nicht zuletzt auch zur psychischen Entlastung der Betroffenen während und nach der onkologischen Therapie bei.

Im konventionellen Verfahren („slow freezing“) werden steril gewonnene Ejakulatproben nach vollständiger Verflüssigung und standardisierter Analyse (WHO 2010) zu gleichen Volumenanteilen mit einem Kryoprotektivum versetzt, in geeignete Gefäße gefüllt (meist sog. Straws mit 250–500 μl Volumen) und manuell, semiautomatisch oder vollprogrammiert schrittweise bis auf −196 °C abgekühlt. Der Zusatz eines Kryoprotektivums sowie die Optimierung der Einfriergeschwindigkeit sind erforderlich, um intrazelluläre Eiskristallbildung und osmotische Schädigung der Spermien zu reduzieren. Zur dauerhaften Lagerung werden die Proben in Kryobehälter verbracht, je nach Ausstattung in die Flüssigphase oder in die Gasphase des Stickstoffs. Analog lassen sich unter Zusatz von Kryoprotektivum auch native Hodengewebsproben kryokonservieren (Salzbrunn et al. 1996).

Durch „slow freezing“ können Spermienintegrität (z. B. DNA-Fragmentation) und -funktion (z. B. Motilitätsverlust) geschädigt werden. Die Erholungsrate („recovery rate“) der Motilität nach dem Gefrier-/Auftauvorgang beträgt in Abhängigkeit von der Ejakulatqualität 40–80 % (Köhn und Schuppe 2017). Hierbei weist die Gefrierfähigkeit humaner Spermatozoen z. T. erhebliche intra- und interindividuelle Schwankungen auf. Andererseits belegen Fallberichte über eine erfolgreiche Verwendung kryokonservierter Spermien für intrauterine Inseminationen, dass selbst nach Lagerungszeiten von bis zu 28 Jahren die für die Fertilisation biologisch wichtigen Spermienfunktionen erhalten bleiben (Clarke et al. 2006).

Eine Alternative zum „slow freezing“ stellt die Vitrifikation dar, bei der Spermien durch ultraschnelles Einfrieren auch ohne Kryoprotektivum unter Erhalt der Vitalität kryokonserviert werden können. Bei dieser Methode wird ein geringes Probenvolumen direkt in flüssigen Stickstoff eingetaucht, auch eine Lagerung von Proben bei −86 °C ist möglich (Isachenko et al. 2004; Sanchez et al. 2012). Die Vitrifikation ist v. a. zur Kryokonservierung und Lagerung von Proben mit geringer Spermienzahl geeignet, hat sich bisher jedoch nicht als Routinemethode durchgesetzt.

Der Einfriervorgang und die Lagerung von Spermien bzw. Hodengewebsproben ist lückenlos zu dokumentieren. Hierbei sollten die Identität des Patienten, Kennzeichnung, Aufbereitung und Konfektionierung der Proben, jeweilige Platzierung im Lagerbehälter sowie die Entnahme für Therapiemaßnahmen bzw. die Vernichtung von Proben jeweils von zwei Personen geprüft und dokumentiert werden. Ebenso sind die Lagerbedingungen kontinuierlich zu überwachen. Für potenziell infektiöse Proben ist eine „Quarantäne“-Lagerung in einem gesonderten Kryobehälter erforderlich.

Schwangerschaftsraten unter Verwendung kryokonservierter Spermien werden mit 17–42 % angegeben, wobei die besten Ergebnisse mittels IVF/ICSI erzielt werden (Tournaye et al. 2014). Vergleichende Untersuchungen mit frischem und gefrorenem Spendersperma ergaben keine Unterschiede der Fertilisierungsraten und Schwangerschaftsraten nach IVF oder ICSI (Deutsches IVF-Register 2004; Borges et al. 2007). Auch bei Kryokonservierung epididymaler Spermatozoen sind bisher keine eindeutig negativen Effekte auf die Fertilisierungs- und Schwangerschaftsraten nach ICSI berichtet worden.

Genetische Risiken im Zusammenhang mit der Verwendung kryokonservierter Spermatozoen können auf die Grunderkrankung zurückzuführen sein oder aus potenziell mutagenen Behandlungsregimen wie Chemotherapie und Radiatio, der Kryokonservierung selbst sowie den Verfahren der assistierten Fertilisation resultieren (Choy und Brannigan 2013; Kopeika et al. 2015). Obwohl bei Patienten mit Krebserkrankungen bereits vor Therapie vermehrt Spermatozoen mit DNA-Schäden nachweisbar sind und auch die Kryokonservierung zu einer erhöhten Rate derartiger Schäden beiträgt, liegen keine Hinweise auf besondere genetische Risiken bei der Verwendung kryokonservierter Spermatozoen vor. Die verfügbaren epidemiologischen Daten zeigen, dass für die Nachkommen von Patienten mit malignen Erkrankungen kein erhöhtes Risiko für genetische Defekte oder Malformationen nach Therapie besteht (Winther et al. 2012). In einer Studie wurde allerdings ein gering erhöhtes Risiko für Malformationen gefunden (Ståhl et al. 2011). Gegebenenfalls ist jedoch eine genetische Beratung bei Kinderwunsch nach malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte bzw. vor der Verwendung kryokonservierter Spermien sinnvoll.

Zu den derzeit noch experimentellen Verfahren zur Erhaltung einer Fertilitätsreserve zählt die Gewinnung von Stammzellen der männlichen Keimbahn aus Hodengewebsproben mit dem Ziel einer späteren Autotransplantation oder ektopen Xenotransplantation (in immundefiziente Mäuse) bzw. einer Spermatogenese in Organkulturen in vitro bis zu Spermien, die zumindest für eine IVF/ICSI verwendbar sind (Gossens et al. 2013). Besonders relevant sind Fortschritte auf diesem Gebiet für präpubertäre Jungen, bei denen die Option der Kryokonservierung ejakulierter Spermien oder konventionell prozessierter Hodenbiopsien wegen der noch nicht initiierten Spermatogenese entfällt. Auf europäischer Ebene laufen derzeit Programme, für betroffene Jungen die Entnahme und spezielle Kryokonservierung von Hodengewebe für eine spätere Isolierung und Verwendung testikulärer Stammzellen anzubieten (Picton et al. 2015; Stukenborg et al. 2018).

Bei Inanspruchnahme regelt ein Vertrag zwischen der versorgenden Einrichtung und dem Patienten die Bedingungen der Probenlagerung. Hierbei ist zu beachten, dass nach deutschem Recht kryokonservierte Sperma- bzw. Hodengewebsproben nach dem Tod des Patienten nicht mehr verwendet werden dürfen und zu vernichten sind.

Für alle Institutionen, die Gewebe entnehmen und weiterverarbeiten, ist die Umsetzung der EG-Richtlinie 2004/23/EG in deutsches Recht in Form des „Gewebegesetzes“ seit dem 1. August 2007 verbindlich. Für die Entnahme, Lagerung und Weiterverarbeitung humaner Spermien muss eine Genehmigung gemäß § 20b und § 20c Arzneimittelgesetz bei der zuständigen Behörde beantragt werden.