Maligne Hodentumoren: Epidemiologie und Ätiologie

In der jährlichen Berichterstattung des Robert Koch Institutes nehmen die Hodentumoren in Deutschland nur den 14. Platz in der Häufigkeitsstatistik bei den Krebserkrankungen des Mannes ein (RK Institut und GdeKi Deutschland 2015). Dieser seltene Tumor weist jedoch drei Merkmale auf, die der Erkrankung einen sehr speziellen Charakter verleihen. Dies sind die Altersdisposition, die sehr gute Heilbarkeit und die klinisch-histologische Vielgestaltigkeit.

Hodenkrebs tritt im Gegensatz zu den meisten Krebserkrankungen am häufigsten zwischen dem 20. und dem 50. Lebensjahr auf, und in dieser Altersgruppe ist er der häufigste Tumortyp (Zeeb et al. 2013). Mehr als 95 % aller Hodentumorfälle können heute definitiv geheilt werden, und der Fokus der klinischen Forschung richtet sich zunehmend auf die Vermeidung von negativen Therapiefolgen (Hanna und Einhorn 2014).

Die Vielgestaltigkeit wird dadurch deutlich, dass die aktuelle WHO-Klassifikation der testikulären Tumoren nicht weniger als 45 histologische Spezifikationen aufweist (Moch et al. 2016). Am häufigsten, mit etwa 90 % aller Hodentumoren, sind die Keimzelltumoren (KZT) anzutreffen, und im klinischen Alltag wird daher der Begriff „Hodentumoren“ häufig mit den testikulären Keimzelltumoren gleichgesetzt. Alle folgenden Informationen beziehen sich auf diese Gruppe der Hodentumoren. Dem bunten Bild der nichtgerminalen Tumoren ist ein eigenes Kapitel gewidmet (Kap. „Nichtgerminale Hodentumoren“). Auch innerhalb der Gruppe der Keimzelltumoren sind fünf morphologisch und biologisch verschiedenartige Gewebstypen zu unterschieden. Für die klinische Praxis hat es sich als vorteilhaft erwiesen, zwischen der Gruppe der reinen Seminome und der Gruppe der Nichtseminome zu unterscheiden. Die Vielgestaltigkeit wird noch diversifiziert, da die unterschiedlichen histologischen Formationen in mindestens drei oder vier klinischen Stadien auftreten können, die jeweils unterschiedlicher Therapieansätze bedürfen.

In Deutschland kommt es jährlich nur zu etwa 4000 Neuerkrankungen mit Hodenkrebs, was einer Inzidenz von 9,2 (Fälle pro 100 Tsd. Männer pro Jahr) entspricht (Robert Koch Institut 2015). Angesichts einer Rate von insgesamt über 250 Tsd Krebs-Neuerkrankungen bei Männern und einer Rate von 63 Tsd Prostatakarzinomen im Jahr gehört der Hodentumor daher zu den seltenen Tumoren (Bertz et al. 2017). Bemerkenswert ist, dass die Inzidenz weltweit seit einem Jahrhundert kontinuierlich und signifikant ansteigt (Nigam et al. 2015). Besonders auffällig war ein sprunghafter Anstieg der Inzidenz nach dem Ende des zweiten Weltkrieges. Diese Beobachtung gab Anlaß zu der Vermutung, dass die Zusammensetzung und Qualität der Ernährung für Hodenkrebs ätiologisch bedeutsam ist und dass wahrscheinlich auch umweltbedingte Einflüsse bei den KZT eine Rolle spielen. Hierbei werden vornehmlich endokrin wirksame Umweltnoxen verdächtigt, allerdings konnte bisher noch keine klare Assoziation mit einem bestimmten Agens nachgewiesen werden.

Die andere epidemiologische Besonderheit der Hodentumoren ist die sehr unterschiedliche geografische Häufigkeitsverteilung (Abb. 1) mit einer relativ hohen Inzidenz in den westlichen Industrieländern und niedrigen Raten in Osteuropa, Asien und Afrika (Mikuz 2014). Auch in großen Ländern mit verschiedenartigen ethnischen Bevölkerungsgruppen wurden unterschiedliche Inzidenzen bei den verschiedenen ethnischen Gruppen gefunden. So besteht in den USA für die weiße Bevölkerung mit europäischer Abstammung eine Inzidenz, die in etwa dem Durchschnitt der westeuropäischen Länder entspricht. Deutlich geringer liegt dagegen die Inzidenz bei dem hispanischen Bevölkerungsanteil, und noch wesentlich niedriger bei Männern mit asiatischer oder afro-amerikanischer Abstammung (Woldu und Bagrodia 2018; Ghazarian et al. 2015). Besonders auffällig ist die Situation in Neuseeland, wo bei den indigenen Maori mit asiatisch-pazifischer Abstammung eine fast doppelt so hohe Inzidenz besteht wie bei Männern mit europäischer Abstammung (Gurney et al. 2015). Diese auffälligen geografischen und ethnischen Unterschiede weisen darauf hin, dass neben umweltbedingten und ernährungsabhängigen Einflüssen offenbar auch genetische Faktoren bei der Entstehung von Hodentumoren wirksam sind.

In der Häufigkeitsverteilung der Hodentumoren findet sich ein erster Gipfel im frühkindlichen Alter von unter fünf Jahren. Diese präpubertären Tumoren sind mit einer Inzidenz von <1/100 Tsd/Jahr insgesamt sehr selten (Frazier und Amatruda 2014). Zwar gehören sie histologisch auch in die Gruppe der Keimzelltumoren, aber da sie nicht aus der Vorstufe der Keimzellneoplasie in situ (GCNIS) hervorgehen, werden die frühkindlichen Hodentumoren von der WHO als eine eigene Tumorentität gewertet (Moch et al. 2016). Bei den eigentlichen Keimzelltumoren findet sich der Häufigkeitsgipfel in der dritten bis fünften Lebensdekade (Abb. 2), was im Gegensatz zur deutlichen Altersdisposition aller anderen urologischen Tumorerkrankungen steht (Dieckmann et al. 2018; Bertz et al. 2017). Allerdings besteht seit einigen Jahrzehnten ein deutlicher Trend zum Anstieg des mittleren Erkrankungsalters der KZT, der in seiner Bedeutung noch unverstanden ist (Ruf et al. 2014). Nichtseminome weisen mit etwa 30 Jahren einen deutlich früheren Altersgipfel auf als die Seminome mit etwa 40 Jahren (Dieckmann et al. 2018). Bei den über 60-jährigen Männern kommt es noch zu einem weiteren flachen Gipfel der Hodentumor-Inzidenz. Hierbei handelt es sich aber fast ausschließlich um nichtgerminale Hodentumoren.

Bei den postpubertären KZT werden gemäß WHO Klassifikation die folgenden fünf histologischen Formationen unterschieden: Seminom, embryonales Karzinom, Dottersacktumor, Chorionkarzinom und Teratom (Abb. 3). Diese unterschiedlichen Tumortypen entstehen alle aus der gemeinsamen Vorstufe der Keimzellneoplasie in situ (englisch: Germ Cell Neoplasia in situ, GCNIS). Die KZT bestehen entweder aus einem reinen Gewebetyp oder sie sind Kombinationstumoren aus zwei oder mehreren histologischen Formationen. Unter den Tumoren aus einem Gewebetyp ist das Seminom mit etwa 60 % der mit Abstand häufigste Tumor, gefolgt vom embryonalen Karzinom mit 10 % und dem Teratom mit etwa 2 % sowie Chorionkarzinom und Dottersacktumor mit je 1 %. Alle genannten Tumortypen können in reiner Form oder in Kombination mit anderen Gewebstypen vorkommen. Aufgrund dieser Vielgestaltigkeit hat es sich in der klinischen Praxis bewährt, lediglich zwischen Gruppe der reinen Seminome und der Gruppe der Nichtseminome zu unterscheiden. Die letztgenannte Gruppe subsumiert alle o. g. Tumorformationen in reiner Form mit Ausnahme des Seminoms sowie alle nichtseminomatösen Kombinationstumoren. Unter den insgesamt 30 möglichen histologischen Kombinationsmustern ist das Teratokarzinom, eine Mischung aus Embryonalem Karzinom und Teratom mit knapp 10 % aller KZT am häufigsten.

Rechte und linke Seite werden annährend gleich häufig vom KZT betroffen, wobei die Seminome eine Tendenz zur vermehrten rechtsseitigen Ausprägung aufweisen (Dieckmann et al. 2018). Dieser Trend wurde mehrfach in größeren Fallserien beobachtet (Germa-Lluch et al. 2002), ist aber nicht konsistent (Molina Saera et al. 2006). Etwa 3–5 % aller KZT treten bilateral auf, wobei knapp 1 % aller KZT simultan beidseitig und 1–4 % metachron beidseitig auftreten (Zequi et al. 2012). Das Auftreten eines Zweittumors im kontralateralen Hoden wird am häufigsten innerhalb der ersten fünf Jahre nach dem Primärbefund beobachtet (Andreassen et al. 2011). Vereinzelt wurden aber auch Zweittumoren nach einem Intervall von mehr als 20 Jahren beobachtet. Histologisch weisen bilaterale KZT zumeist beidseits die gleiche Histologie auf, wobei das beidseitige Seminom die mit Abstand häufigste Befundkombination ist. Aber prinzipiell werden alle histologischen Kombinationsmuster beobachtet (Tandstad et al. 2014). Etwa 1 % aller KZT treten primär extragonadal auf, wobei retroperitoneale und mediastinale KZT beschrieben werden sowie einige sehr seltene weitere Lokalisationen. Bei den retroperitonealen KZT liegt nicht selten ein okkulter oder ausgebrannter primärer Hodentumor vor, der klinisch nicht übersehen werden sollte (Busch et al. 2016).

Als definitiv gesicherte Risikomerkmale für die Entstehung von KZT gelten der Maldeszensus testis, eine Familienanamnese mit Hodenkrebs sowie ein vorausgegangener kontralateraler Hodentumor (Dieckmann und Pichlmeier 2004; McGlynn und Trabert 2012). Die Tab. 1 stellt die numerischen Risikoerhöhungen bei verschiedenen Formen des Maldeszensus testis dar. Derzeit nicht endgültig gesichert ist, ob eine frühzeitige operative Korrektur des Maldeszensus die Krebsentwicklung verhindern kann (Banks et al. 2012; Pettersson et al. 2007). Die Datenlage ist diesbezüglich zwiespältig, auch wenn angenommen werden muß, dass nicht die topografische Position des Hodens sondern eher die mit dem Maldeszensus verbundene Dysgenesie der karzinogene Faktor sein dürfte. Bei bilateralem Maldeszensus steigt die Höhe des Risikofaktors. Bei einseitigem Maldeszensus besteht offenbar auch eine leichte Risikoerhöhung für den eutopen kontralateralen Hoden. Allerdings konnte dieser Befund in einer aktuellen Metaanalyse nur als Trend nicht aber als signifikante Assoziation bestätigt werden (Banks et al. 2012)

Bei familiärer Hodenkrebsanamnese ist die Höhe des Risiko abhängig vom Verwandtschaftsgrad und von der Anzahl der bereits betroffenen Fälle (Gen-Dosis Effekt). Die höchste Risiko besteht daher bei Zwillingspaaren sowie bei Familien mit mehreren Hodenkrebsfällen, die Erkrankungswahrscheinlichkeiten bei den verschiedenen familiären Konstellationen sind in Tab. 2. dargestellt (Kharazmi et al. 2015). Das numerische Ausmaß der Risikoerhöhung durch positive Familienanamnese ist bei Hodenkrebs sehr viel höher als bei den meisten anderen Krebsarten, und aus diesem Grunde wird angenommen, dass die familiäre Disposition weniger durch gemeinsame Umwelt- oder Ernährungseinflüsse sondern vielmehr durch genetische Faktoren bedingt wird. Die Bedeutung genetischer Faktoren bei der Ätiologie der KZT wird auch deutlich durch die erheblichen ethnischen Inzidenzunterschiede (Ghazarian et al. 2015). So werden in Texas signifikant unterschiedliche Erkrankungsraten bei kaukasischen (weißen) Amerikanern, Männern mit lateinamerikanischer (hispanischer) Abstammung, der afro-amerikanischen Bevölkerung und Mitgliedern der asiatisch-pazifischen Volksgruppe beobachtet (Woldu et al. 2018). In molekulargenetischen Studien (sog. Genome wide association studies) konnten etwa 50 signifikante Assoziationen von bestimmten Genom-Abschnitten mit dem Hodenkrebsrisiko gefunden werden (Litchfield et al. 2017). Allerdings konnte bisher kein singuläres Hauptverursacher-Gen (high-penetrance susceptibility gene) identifiziert werden. Die umfangreichen Studien konnten statt dessen nahelegen, dass die evidente familiäre Disposition durch ein Zusammenspiel multipler Suszeptibilitätsgene verursacht wird (Loveday et al. 2018).

Die einseitige Vorerkrankung mit Hodenkrebs ist als signifikanter Risikofaktor gut gesichert durch klinische und epidemiologische Studien sowie durch kontralaterale Biopsiestudien. Das Erkrankungsrisiko (am Resthoden) wird bei Hodenkrebsanamnese etwa um den Faktor 20 erhöht (Zequi et al. 2012). Hier hat sich auch eine klare Assoziation mit jüngerem Alter gefunden. Bei Patienten, die älter als 40 Jahre sind, besteht ein um den Faktor 0,3 niedrigeres Risiko eines Zweittumor als bei den jüngeren Patienten (Dieckmann et al. 2007). Cisplatinhaltige Chemotherapie des Ersttumors reduziert das Risiko des Zweittumors dosisabhängig, eliminiert es aber nicht.

Ein vierter, jedoch sehr seltener Risikofaktor ist das Vorhandensein von bestimmten Formen der testikulären Dysgenesie bis hin zur Zwitterbildung (Pleskacova et al. 2010). Bei diesen insgesamt sehr heterogenen und seltenen Formen von testikulären Fehlanlagen besteht zum Teil ein Entartungsrisiko von 50 %.

Die männliche Infertilität bzw. Subfertilität konnte in zahlreichen Studien als wahrscheinlicher Risikofaktor für die Entstehung von Hodenkrebs identifiziert werden (Eisenberg et al. 2015). Da die Infertilität jedoch sehr heterogen ist und unterschiedliche zugrunde liegende Gründe hat, ist dieser Faktor aus methodischen Gründen nicht so weitgehend abgesichert wie die vorgenannten Parameter (Grasso et al. 2016).

Hohe Körpergröße gilt ebenfalls als wahrscheinlicher Risikofaktor, der in einer Metaanalyse gesichert wurde (Lerro et al. 2010). Eine Größe von über 1,90 m bedingt demnach eine Risikoerhöhung um den Faktor 2,0 und Größe von >1,95 sogar einen Faktor von 3,3. Wie bei den meisten anderen Risikomerkmalen dürfte hierbei aber nicht die Körpergröße selbst als krebsdisponierender Faktor wirken sondern vielmehr die Ursachen, die zu der außergewöhnlichen Körpergröße geführt haben. Hierfür wird in neben genetischen Faktoren vor allem eine hochkalorische frühkindliche Ernährung als kausal angesehen (Dieckmann et al. 2008).

Der Status eines zweieiigen Zwillings gilt ebenso als wahrscheinlicher Risikofaktor, weil die biologischen Prozesse, die zur Zwillingsbildung führen, möglicherweise einen entsprechenden Einfluß auf die embryonalen Keimzellen haben und somit eine Weichenstellung für die spätere Krebsentwicklung darstellen können (Hemminki und Li 2002).

Zahlreiche sehr unterschiedliche Faktoren wurden auf eine mögliche Assoziation mit KZT untersucht. Dementsprechend umfangreich ist die Datenlage (McGlynn und Trabert 2012). Für viele Faktoren wurde ein Zusammenhang beschrieben, der in Folgestudien aber nicht bestätigt werden konnte. Hierzu gehört die Infektion mit dem HI-Virus, der Cannabis-Konsum, sowie niedriges Geburtsgewicht, Glatzenbildung, Mumpsorchitis, Hodentorsion, Adipositas, Früheinsetzen der Pubertät und hoher sozialer Status. Auch Ernährungsgewohnheiten, insbesondere der vermehrte Konsum von Milchprodukten wurden in Zusammenhang mit der Hodenkrebsentstehung gebracht, ohne dass eine überzeugende Bestätigung erbracht werden konnte (Signal et al. 2018). Berufliche Expositionen wurden ausführlich untersucht, ohne dass eine klare und reproduzierbare Assoziation gefunden wurde. Als ein solches Beispiel ist hier ein erhöhtes Hodenkrebsrisiko von Feuerwehr-Mitarbeitern zu erwähnen, wobei die Hitzeexposition als kanzerogenes Agens postuliert wurde (Tsai et al. 2015). Die Datenlage bezüglich der hier genannten Parameter ist sehr inkonsistent und zum Teil unübersichtlich, was im wesentlichen an der Qualität der Studien hinsichtlich Design (Fallkontrollstudien) und Probandenzahl liegt.

Die klinisch-epidemiologische Forschung hat einige ehemals vermutete Risikofaktoren ausschließen können. Der wichtigste Parameter ist hierbei das skrotale Trauma, das in der älteren Literatur noch als wichtiger ursächlicher Faktor betrachtet wurde. Ebenso ausgeschlossen wurden Assoziationen mit Rauchen, vorangegangener Vasektomie oder Hernienchirurgie, höheres Alter der Mutter, atopische Diathese und vieles andere mehr (McGlynn und Trabert 2012).

Die aktuell von den meisten Experten akzeptierte Theorie zur Pathogenese der KZT postuliert, dass ein relativer Überschuß von Östrogenen im ersten Trimenon der Schwangerschaft zu einer Entwicklungsstörung der Urkeimzellen während der Einwanderung in die embryonale Gonadenanlage führt (Rajpert-De Meyts et al. 2016). Die entwicklungsgestörten Keimzellen nehmen zwar den typischen Platz im embryonalen Hoden ein, können aber den physiologischen Reifungsprozeß nicht durchlaufen und behalten morphologisch die Form von Gonozyten bei. Aus diesen Zellen geht später die Keimzellneoplasie in situ (GCNIS) hervor, aus der sich dann durch weitere noch unbekannte Einflüsse nach der Pubertät dann alle bekannten Formen der adulten Keimzelltumoren entwickeln. Der Kernpunkt dieser Theorie ist demnach, dass die biologischen Weichen für die KZT-Entwicklung bereits zum Zeitpunkt der Embryonalentwicklung des späteren Patienten gestellt werden. Die Vorstellung postuliert vornehmlich vorgeburtliche Einflüsse als wegbahnend für die Krebsentwicklung, räumt dabei aber auch späteren Einflüssen durch Lebensstil, Ernährung oder Umwelt eine notwendige zusätzliche Rolle ein (Skakkebaek et al. 2016). Die Theorie stimmt weitgehend mit den berichteten epidemiologischen und klinischen Beobachtungen überein. Viele notwendige Einzelschritte, insbesondere die Ursachen auf Zellebene und etwaige molekularbiologische Schlüsselelemente, sind jedoch noch unbekannt (Looijenga et al. 2011).