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Viszeral- und Allgemeinchirurgie
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Verfasst von:
Cornelia Dotzenrath
Publiziert am: 29.03.2022

Renaler Hyperparathyreoidismus

Der renale Hyperparathyreoidismus ist die Folge einer bei chronischer Niereninsuffizienz auftretenden schwerwiegenden Störung der Kalziumhomöostase. Die Pathogenese ist komplex und multifaktoriell. Die Erkrankung kann mit Knochen- und Muskelschmerzen, Weichteil- und Gefäßverkalkungen, kardiovaskulären Erkrankungen, einer verminderten Lebensqualität und einer erhöhten Mortalität einhergehen. Die meisten Patienten werden mit Vitamin-D-Analoga, Phosphatbindern und Kalzimimetika erfolgreich medikamentös behandelt. Bei nichtausreichendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie ist die Operation indiziert, die in einer subtotalen oder einer totalen Parathyreoidektomie mit oder ohne Autotransplantation besteht. Die Indikationsstellung zur chirurgischen Therapie des renalen Hyperparathyreoidismus beruht im Wesentlichen auf Erfahrungswerten. In Ermangelung prospektiver Studien bedarf es bei jedem Patienten einer interdisziplinären Entscheidung hinsichtlich Operationsindikation, Zielparathormonwert und Resektionsverfahren. Eine erfolgreiche Nierentransplantation ist die beste therapeutische Option.

Epidemiologie

In Deutschland werden derzeit ca. 80.000 Patienten aufgrund einer chronischen Niereninsuffizienz mit einer Dialyse behandelt. 25.000 Patienten sind erfolgreich nierentransplantiert (Verband Deutsche Nierenzentren (DN) e.V. o. J.). Das Durchschnittsalter der Dialysepatienten beträgt 68 Jahre. Daten zur Prävalenz des renalen Hyperparathyreoidismus existieren nicht. Nichtveröffentliche Daten der AOK schätzen die Rate an Parathyreoidektomien bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder funktionierendem Nierentransplantat auf ca. 900 im Jahr 2016.

Pathogenese

Der Systemcharakter der Störungen des Mineral- und Knochenstoffwechsels bei Niereninsuffizienz wird seit 2006 durch das Akronym CKD-MBD („chronic kidney disease – mineral bone disorderisease“) betont (KDIGO 2009). Der renale Hyperparathyreoidismus ist eins der Hauptmerkmale der CKD-MBD. Die Pathogenese des renalen Hyperparathyreoidismus ist multifaktoriell und komplex. Die folgenden Faktoren führen zu einer schwerwiegenden Störung der Kalziumhomöostase:
1.
Fibroblastenwachstumsfaktor 23 (FGF-23): Dieser ist das wichtigste Hormon der Phosphatregulation (Isakova et al. 2011). Durch Bindung an seinen Rezeptor (FGF-binding receptor 1), der mit dem membranständigen Protein Klotho einen Komplex bildet, erlangt der FGF-23 seine aktive Form (Lim 2018). FGF-23 senkt die Reabsorption von Phosphat und fördert so die Phosphaturie (Sneddon et al. 2016).
 
2.
Verminderte 1α-Hydroxylase-Aktivität mit verminderter Synthese von 1,25(OH)2-Vitamin-D ist ebenfalls induziert durch FGF-23 (Shimada et al. 2004)
 
3.
Verminderte Expression von Vitamin-D-Rezeptoren (VDR) (Fan et al. 2018)
 
4.
Verminderte Expression des Kalzium-sensing-Rezeptors (CaR) (Fan et al. 2018)
 
5.
Monoklonales Wachstum der Nebenschilddrüsen, das zur nodulären Proliferation führen kann (Tominaga et al. 1996)
 

Klassifikation

Es werden die Begriffe „sekundärer Hyperparathyreoidismus“, „tertiärer Hyperparathyreoidismus“ und „renaler Hyperparathyreoidismus“ verwendet.
Unter einem sekundären Hyperparathyreoidismus versteht man die vermehrte Produktion von Parathormon als physiologische Antwort auf ein vermindertes Serumkalzium. Dies kann bedingt sein durch eine verminderte Aufnahme von Vitamin D oder bei Niereninsuffizienz durch eine verminderte Vitamin-D-Aktivierung in der Niere.
Unter einem tertiären Hyperparathyreoidismus versteht man die nicht mehr reversible Autonomisierung der Nebenschilddrüsen, die unkontrolliert zu viel Parathormon produzieren. Dies kann zu einer Hyperkalzämie führen. Im angloamerikanischen Sprachraum wird der Hyperparathyreoidismus nach Nierentransplantation als tertiärer Hyperparathyreoidismus bezeichnet.
Unter dem Begriff „renaler Hyperparathyreoidismus“ versteht man alle Formen des Hyperparathyreoidismus, die durch eine kompensierte oder terminale Niereninsuffizienz bedingt sind, unabhängig davon, ob der Patient nierentransplantiert ist oder nicht.

Klinische Symptomatologie

Die Einführung der Therapie mit Vitamin-D3-Analoga wandelte die Symptomatik der Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz deutlich: Während in den 1980er- und 1990er-Jahren die Klinik des renalen Hyperparathyreoidismus häufig sehr ausgeprägt war, haben die Patienten heutzutage viel seltener ausgeprägte klinische Symptome, z. B.
1)
Knochen-, Gelenk- und Muskelschmerzen und Muskelschwäche. Vor Einführung des Kalzimimetikums Cinacalcet litten 70–90 % der Patienten unter Knochenschmerzen (Alscher et al. 2015). Die früher häufig vorkommenden Spontanfrakturen von Rippen oder Wirbelkörpern findet man heute nur noch extrem selten. Ursächlich für die Knochenschmerzen ist die sogenannte renale Osteodystrophie: Bei mehr als 40 % findet man heutzutage eine adyname Knochenerkrankung („low-turnover osteodystrophy“). Als Ursache gilt die medikamentöse Übersuppression von Parathormon (PTH). Niedrige PTH-Spiegel (<100 pg/ml) bei renalem Hyperparathyreoidismus (HPT) sind Prädiktoren für diese Knochenveränderung. Bei ca. 40 % der Patienten findet man die Ostitis fibrosa cystica (Typ III nach Delling). Ein Mischtyp wird bei etwa 20 % der Patienten gefunden.
 
Die Unterscheidung der unterschiedlichen Osteopathieformen ist von enormer Bedeutung für die Indikationsstellung zur OP: Nur Patenten mit gesteigertem Knochenstoffwechsel können von der Parathyreoidektomie profitieren.
2)
Weichteil- und Gefäßverkalkungen: 40–55 % der Patienten versterben an kardiovaskulären Erkrankungen, damit ist das Risiko 10- bis 30fach höher als in der Normalbevölkerung (Block 2004a). Es besteht ein inverser Zusammenhang zwischen Gefäßverkalkung und Abbau der Knochendichte. Die Koronarverkalkung korreliert mit der eingenommenen Menge an Phosphatbindern, mit der Dialysedauer, dem fortgeschrittenen Alter, Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus und hohen Entzündungsmarkern.
 
3)
Die Kalziphylaxie: sie ist ein lebensbedrohliches Syndrom, charakterisiert durch nekrotisierende Ulzerationen der Haut, die durch Verkalkungen kutaner Gefäße verursacht sind. Signifikante Risikofaktoren sind die Hypalbuminämie und die Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (McCarthy et al. 2016).
 
4)
Der therapieresistente Pruritus: Bei ca. 40 % der Patienten ist der Pruritus medikamentös nicht zu lindern (Mettang und Kremer 2015)
 
5)
Unspezifische Symptome, die zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität führen, wie z. B. Depressionen (Cheng et al. 2014).
 

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Anamnese, Medikamentenanamnese und Ganzkörperuntersuchung können ggf. durch eine kardiologische Untersuchung ergänzt werden.

Labordiagnostik

Zur Basisdiagnostik gehört die Bestimmung von intaktem PTH, albuminkorrigiertem Kalzium, Phosphat, Blutbild, Gerinnungsstatus, Nierenwerten und Vitamin D, 25 und 1–25(OH). Werte des intakten Parathormons bis 300 pg/ml ohne Cinacalcettherapie sind als reaktiv zu bewerten. Eine erhöhte knochenspezifische alkalische Phosphatase und ein erhöhtes Osteocalcin können auf einen gesteigerten Knochenstoffwechsel hinweisen. Das albuminkorrigierte Kalzium ist aufgrund der häufig vorliegenden Hypalbuminämie meistens höher als das Gesamtkalzium. Es kann, je nach Schwere der Erkrankung und Vormedikation erniedrigt, normal oder erhöht sein. Vitamin D3 (OH) und 1–25(OH)-D3) ist zumeist erniedrigt und Phosphat erhöht.
Röntgenaufnahmen des Handskeletts (mit radialseitigen subperiostalen Resorptionszonen und Endgliedakroosteolysen) sind möglich. Eine Knochendichtemessung kann erfolgen. Die exakte Diagnose der renalen Osteopathie kann nur durch eine Knochenhistologie erfolgen, die heute aber nur noch selten durchgeführt wird.
Vor Planung einer Operation sollte ein komplettes Schilddrüsenlabor einschließlich Calcitonin erfolgen.

Bildgebende Verfahren vor Erstoperation

Vor Planung einer Operation ist eine präoperative Ultraschalluntersuchung zur Einschätzung der Größe der Nebenschilddrüsen und deren Lokalisation empfehlenswert. Die Darstellung aller Nebenschilddrüsen gelingt selten. Eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse ist obligatorisch, um einen operationspflichtigen Befund der Schilddrüse präoperativ zu diagnostizieren und eine Erweiterung der OP dementsprechend zu planen.
Da beim renalen Hyperparathyreoidismus grundsätzlich alle Nebenschilddrüsen dargestellt werden müssen, kann auf weitere Lokalisationsdiagnostik verzichtet werden (AWMF 2020).
Einige wenige Chirurgen empfehlen vor der Operation eine Sestamibi-Szintigrafie und eine SPECT (Singlephotonen-Emissionscomputertomografie), um möglicherweise mediastinal gelegene Nebenschilddrüsenadenome präoperativ zu diagnostizieren (de la Rosa et al. 2008). Die Darstellung aller 4 Nebenschilddrüsen durch die Sestamibi-Szintigrafie gelingt nur ausnahmsweise. Weitere Lokalisationsverfahren (CT, MRT, C11 Methionin-PET/CT und 18F-Cholin-PET/CT) sind dem Reeingriff vorbehalten.

Therapieziele

Ziel der medikamentösen und der operativen Therapie ist es, klinische Symptome des Patienten zu lindern, seine Lebensqualität zu verbessern und die Lebenserwartung zu verlängern. Ziel der Parathyreoidektomie vor Nierentransplantation ist, Kalzifikationen an der transplantierten Niere zu verhindern und die Transplantatfunktion zu sichern.

Therapiealternativen und Indikationsstellung

Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie der terminalen Niereninsuffizienz umfasst die Behandlung mit Phosphatbindern: Kalziumhaltige wie Kalziumkarbonat, Ionenaustauscher wie Sevelamer-HCL und Lanthanumkarbonat, eisenhaltige wie Eisenzitrat und Sucroferric Oxyhydroxid, mit Kalzimimetika (Cinacalcet, Etelcalcid) und Vitamin-D3-Analoga (Calcitriol, Paricalcitriol, Alfacalcidol) (Tab. 1).
Tab. 1.
Medikamentöse Therapie der chronischen Niereninsuffizienz und des renalen Hyperparathyreoidismus
Phosphatbinder
Kalziumhaltige: Kalziumkarbonat, Kalziumacetat
Aluminiumhaltige: Aluminiumhydroxid
Ionenaustauscher: Sevelamer-HCl
Lanthanumkarbonat
Eisenhaltige : Sucroferric Oxyhydroxid, Eisenzitrat
Kalzimimetika
Cinacalcet
Etecalcid (i.v.Gabe)
Aktive Vitamin-D3-Analoga
Nichtselektive Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren:
Calcitriol
Alfacalcidol
Doxecalciferol
Selektive Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren
Paricalcitol
Maxacalcitol

Phosphatreduktion

Eine lange bestehende Hyperphosphatämie führt zu Gefäßverkalkungen (Mathew et al. 2008) und ist das zentrale Element in der Ausbildung einer CKD-MBD und eines renalen Hyperparathyreoidismus . Die erste Maßnahme zur Phosphatreduktion ist die phosphatarme Diät. Phosphatbinder der neueren Generation wie Sevelamer-HCl und Lanthanumkarbonat haben sich in den letzten Jahren durchgesetzt. Sevelamer-HCl scheint das Letalitätsrisiko zu senken (Ruospo et al. 2018). Die neuen eisenhaltigen Phosphatbinder Eisenzitrat und Sucroferric Oxyhydroxid haben das Behandlungsspektrum der Hyperphosphatämie erweitert. Als positiver zusätzlicher Effekt fördert Eisenzitrat die intestinale Eisenaufnahme. Ob es nach jahrelanger Einnahme zu einer Eisenakkumulation führen kann, muss weiter abgeklärt werden. Sucroferric Oxyhydroxid hat eine hohe phosphatbindenden Effektivität, was zu einer geringeren Tablettenlast für den Patienten führt (Ketteler 2015). Allerdings führen eisenhaltige Phosphatbinder häufig zu gastrointestinalen Beschwerden.

Aktive Vitamin-D-Analoga

Die nichtselektiven Vitamin-D-Rezeptor-Analoga der ersten Generation (Calcitriol) und der zweiten Generation (Alfacalcidol) können zu einer Hyperkalzämie führen. Die dritte Generation der Vitamin-D-Rezeptor-Analoga (Paricalcitriol) scheint dies nach neueren Untersuchungen jedoch auch zu tun (Zand und Kumar 2017).

Kalzimimetika

Cinacalcet ist ein Kalzimimetikum, das im Dezember 2004 eingeführt wurde und die Anzahl der Parathyreoidektomien dramatisch reduziert hat. Cinacalcet erhöht die Sensitivität des Kalziumrezeptors für Kalzium und führt so zu einem Abfall des Parathormons um 30–40 % (Block 2004b). In einer französischen Registerstudie konnte allerdings nachgewiesen werden, dass im Langzeitvergleich Cinacalcet nicht zu einem signifikanten Abfall des Parathormons führt, verglichen mit Patienten ohne Cinacalcettherapie (Brunaud et al. 2016). Eine Multicenter-Studie aus dem Jahr 2012 zeigte, dass die Einnahme von Cinacalcet im Vergleich zu einem Placebo weder zu einer signifikant geringeren Rate an kardiovaskulären Ereignissen noch zu einer geringeren Mortalitätsrate führt (EVOLVE et al. 2012). Außerdem leiden 30 % der behandelten Patienten unter Übelkeit. Allerdings scheint Cinacalcet einen positiven Effekt auf die renale Osteopathie zu haben (Behets et al. 2015). Etelcalcid ist ein neues Kalzimetikum, das i.v. verabreicht wird. Es führt signifikant häufiger zu Hypokalzämien und ist in seinen sonstigen Wirkungen und Nebenwirkungen vergleichbar mit Cinacalcet (Block et al. 2017).

Nierentransplantation

Die Nierentransplantation ist die beste Therapie des renalen Hyperparathyreoidismus. Sie führt zu einer Verbesserung der Morbidität, der Mortalität und der Lebensqualität. Eine erfolgreiche Nierentransplantation verändert den Elektrolythaushalt, es kommt zu einer vermehrten Ausscheidung von Phosphat und damit zu einer Hypophosphatämie und einem Anstieg des Vitamin-D- und des Kalziumspiegels. Wenn vor der Nierentransplantation keine Parathyreoidektomie erfolgt ist, kommt es häufig zu einer Hyperkalzämie nach Nierentransplantation.

Indikationsstellung zur operativen Therapie

In den letzten Jahren ist die Zahl der Parathyreoidektomien wieder deutlich angestiegen: medikamentöse Therapieversager, die Listung für eine Nierentransplantation und ökonomische Aspekte sind die häufigsten Gründe für die Entscheidung zur Operation.
Die meisten Patienten lassen sich erfolgreich medikamentös behandeln. Wenn die medikamentöse Therapie ausgeschöpft ist und klinische Symptome eines Hyperparathyreoidismus, wie z. B. eine schwere renale Osteopathie (radiologisch oder histologisch gesichert), Muskelschwäche, Gefäß- oder Weichteilverkalkungen, Kalziphylaxie oder ein medikamentös nicht therapierbarer Pruritus vorliegen, sollte eine Parathyreoidektomie erfolgen (Lorenz et al. 2015) (Tab. 2).
Tab. 2
Operationsindikation
• Hyperkalzämie
 o Spontan
 o Iatrogen
 o Persistierend nach Nierentransplantation
• Schwere renale Osteopathie (Knochenschmerzen!)
• Gefäß- und Weichteilverkalkunga
• Kalziphylaxiea
• Therapieresistente Hyperphosphatämiea
• Therapieresistenter Pruritusa
aunter der Voraussetzung, dass
PTH >800 pg/ml (>88 pmol/l) und medikamentöse Therapie ohne Erfolg,
PTH >100 und <800 pg/ml und eine adyname Knochenerkrankung ist ausgeschlossen
Kontraindikation: PTH <100 pg/ml = adyname Knochenerkrankung
Beim asymptomatischen therapierefraktären Hyperparathyreoidismus wird die Indikation zur Parathyreoidektomie kontrovers diskutiert. Patienten mit hohen Kalzium-, Phosphat- und Parathormonwerten haben eine signifikant erhöhte Mortalitätsrate aufgrund von kardiovaskulären Erkrankungen (Block 2004b). Die prospektiv randomisierte EVOLVE-Studie aus dem Jahr 2012 hat jedoch gezeigt, dass auch der Einsatz des Kalzimimetikums Cinacalcet das kardiovaskuläre Mortalitätsrisiko nicht zu senken vermag (EVOLVE et al. 2012). Eine aktuelle retrospektive Untersuchung, die die klinischen Ergebnisse nach einer Behandlung mit Cinacalcet vs. Parathyreoidektomie vergleicht, konnte zeigen, dass die Operation das Auftreten neuer kardiovaskulärer Ereignisse um 86 % reduzieren konnte (Kim et al. 2019). Eine weitere retrospektive Untersuchung besagt, dass eine Parathyreoidektomie bei Frauen mit renalem Hyperparathyreoidismus zu einem signifikant geringeren Risiko von Schenkelhalsfrakturen führt (Isaksson et al. 2017).
Die Indikation zur Parathyreoidektomie beim renalen Hyperparathyreoidismus wird in Ermangelung fehlender randomisierter prospektiver Studien zum Langzeitverlauf nach medikamentöser oder operativer Therapie überwiegend erfahrungsbasiert gestellt. Es gibt keine allgemein verbindliche Empfehlung zur Indikation: die Leitlinien der National Kidney Foundation indizieren die Operation bei einem Parathormonwert >800 pg/ml (15–65 pg/ml) (NKF 2003). Ein Parathormonwert >800 pg/ml schließt eine adyname Knochenerkrankung, bei der die Parathyreoidektomie kontraindiziert ist, weitestgehend aus. Demgegenüber empfiehlt die KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) die Operation beim therapierefraktären symptomatischen Hyperparathyreoidismus bei einem auf das 9-Fache erhöhten Parathormon (585 pg/ml) (Kidney Disease: Improving Global Outcomes and C.K.D.M.B.D.W.G. 2009).
Die Operationsindikation beim symptomatischen therapierefraktären Hyperpara-thyreoidismus gilt unabhängig davon, ob der Patienten Kandidat für eine Nierentransplantation ist oder nicht. Die Entscheidung zur Parathyreoidektomie sollte bei einem Parathormon >800 pg/ml getroffen werden, wenn die medikamentöse Therapie ausgeschöpft ist. Allerdings gilt:
Die Entscheidung zur Parathyreoidektomie sollte individuell getroffen werden, in Abhängigkeit der klinischen Symptomatik, der Laborchemie, dem Risikoprofil des Patienten und der zu erwartenden Nierentransplantation. Dabei muss auch die erhöhte perioperative Morbidität und Mortalität berücksichtigt werden (Ishani et al. 2015; AWMF 2020).

Indikation zur Parathyreoidektomie vor/nach Nierentransplantation

Alle Kandidaten für eine Nierentransplantation bedürfen einer kritischen Überprüfung der Operationsindikation vor Nierentransplantation. Beim asymptomatischen therapierefraktären Hyperparathyreoidismus wird die Indikation zur Parathyreoidektomie vor Nierentransplantation kontrovers diskutiert und obliegt der Entscheidung des zuständigen Transplantationszentrums.
Die Häufigkeit eines persistierenden Hyperparathyreoidismus nach Nierentransplantation wird in der Literatur mit bis zu 50 % angegeben (Wolf et al. 2016). Ob eine Hyperkalzämie mit Kalziumwerten <3,0 mmol/l im ersten Jahr nach der Nierentransplantation akzeptiert werden kann, wird in der Literatur unterschiedlich beurteilt (Littbarski et al. 2018; Araujo et al. 2018; Mazzaferro et al. 2018). Bei einer Normalisierung der Kalziumwerte ist keine Parathyreoidektomie indiziert. Bei persistierend hohen Werten oder bei steigenden Werten sollte frühzeitig eine Parathyreoidektomie durchgeführt werden. Obwohl die Funktion des Nierentransplantats häufig eingeschränkt ist, sollte keine radikale Parathyreoidektomie erfolgen.
Bei einer schweren symptomatischen Hyperkalzämie in der frühen Posttransplantationsphase soll eine frühzeitige subtotale Parathyreoidektomie durchgeführt werden, denn die Hyperkalzämie kann zu einer Schädigung des Transplantats führen (Cruzado et al. 2016).

Verfahrenswahl und operative Technik

Topografie der Nebenschilddrüsen

Die oberen Nebenschilddrüsen entstehen embryonal aus der 4. Schlundtasche der Kiemenbögen. 80 % der oberen Nebenschilddrüsen finden sich ca. 1 cm kranial der Kreuzungsstelle von N. recurrens und A. thyreoidea inferior. Die oberen Nebenschilddrüsen sind häufig nicht sichtbar, lassen sich aber dorsal der Schilddrüse palpieren. Häufig befinden sie sich in der ösophagotrachealen Rinne oder im Paraösophagealraum. Der N. recurrens liegt immer ventral der oberen Nebenschilddrüse. Gelegentlich findet man die oberen Nebenschilddrüsen auch in atypischer Position: retroösophageal, kaudal der A. thyreoidea inferior paraösophageal, kranial des oberen Schilddrüsenpols. Seltene atypische Lokalisationen sind das hintere Mediastinum und die Gefäß-Nerven-Scheide (Akerström et al. 1984; Abb. 1).
Die unteren Nebenschilddrüsen sind lagevariabler. Sie entstehen embryonal aus der dritten Schlundtasche der Kiemenbögen. Sie liegen kaudal der A. thyreoidea inferior und ventral des N. recurrens, meistens im Bereich des unteren Schilddrüsenpols auf der Schilddrüsenkapsel, häufig aber auch etwas weiter von der Schilddrüse entfernt, z. B. im Ligamentum thyreothymicum, der Verbindung zwischen unterem Schilddrüsenpol und Thymushorn, oder im Thymushorn (Abb. 1).

Operationsverfahren

Die Operation erfolgt als bilaterale Exploration. Eine Lokalisationsdiagnostik ist verzichtbar. Bei gleichzeitig bestehender Struma nodosa sollten nach Möglichkeit zunächst die Nebenschilddrüsen exploriert werden, um einen übersichtlichen OP-Situs zu behalten. Vier Operationsverfahren haben breite Anwendung gefunden: Die subtotale Parathyreoidektomie, die totale Parathyreoidektomie mit Autotransplantation und die totale Parathyreoidektomie ohne Autotransplantation. Diese 3 Verfahren erfolgen zumeist mit einer transzervikalen Thymektomie. Als 4. Verfahren hat sich in der letzten Zeit auch die totale Parathyreoidektomie ohne Autotransplantation und ohne Thymektomie etabliert (Tab. 3). Verfahren, bei denen ein Rest an Nebenschilddrüsengewebe verbleibt, haben ein bis zu 26 %iges Risiko, ein Rezidiv zu entwickeln. Dies ist abhängig von der Menge des Gewebes, der Proliferationsrate des Gewebes und dem Verlauf der Erkrankung. Die subtotale Parathyreoidektomie und die totale Parathyreoidektomie mit Autotransplantation sind die am häufigsten angewandten Verfahren. Sie gelten als gleichwertig und ihre Anwendung richtet sich im Wesentlichen nach der Präferenz des Operateurs.
Tab. 3
Vor- und Nachteile der chirurgischen Therapieverfahren
OP-Verfahren
Vorteil
Nachteil
SPTXa
• Erhaltene Restfunktion
• Re-OP immer zervikal oder mediastinal
• Re-OP immer in Vollnarkose
• Risiken des zervikalen Reeingriffs (Rekurrensparese)
TPTXb u. ATc
• Re-OP bei Autotransplantatrezidiv in Plexusanästhesie möglich
• Langsamere Normalisierung des Kalziumhaushalts
• Erhöhtes Risiko eines Aparathyreoidismus
• Rezidiv zervikal, mediastinal oder Autotransplantat oder mehrere Lokalisationen
• Re-OP des Transplantats erschwert wegen Parathyreomatose
TPTX ohne AT
• Geringere Rezidivrate
Hypothese: erhaltene Restfunktion aufgrund von verstreutem Nebenschilddrüsengewebe in den Thymushörnern
• Erschwerte Normalisierung des Kalziumhaushalts, nicht indiziert vor oder nach Nierentransplantation
TPTX ohne AT u. ohne transzervikale Thymektomie
• Einfachere Operation
• Hypothese: Höhere Rezidivrate aufgrund von überzähligen Nebenschilddrüsen in den Thymushörnern
aSPTX: subtotale Parathyreoidektomie
bTPTX: totale Parathyre oidektomie
cAT: Autotransplantat

Subtotale Parathyreoidektomie

Bei der subtotalen Parathyreoidektomie werden zunächst alle 4 Nebenschilddrüsen dargestellt. Die Entscheidung, welche Nebenschilddrüse verkleinert wird, richtet sich nach der Größe, der Beschaffenheit (knotig oder nicht) und nach der anatomischen Lage. Die Nebenschilddrüse sollte bei einem möglichen Rezidiveingriff gut zugänglich sein, d. h. ektope Lagen wie zum Beispiel das Thymushorn sind nicht geeignet. Nachdem alle Nebenschilddrüsen gefunden wurden, wird die zu erhaltende ausgewählt und verkleinert, sodass ca. das Doppelte oder 3-Fache einer normalen Nebenschilddrüse verbleibt (Abb. 2 und 3). Dann wird beobachtet, ob der Rest gut durchblutet erscheint. Anschließend werden alle anderen Nebenschilddrüsen entfernt (Abb. 4). Zum Schluss kann die transzervikale Thymektomie erfolgen, um mögliche überzählige Nebenschilddrüsen, die in bis zu 20 % auftreten können, zu entfernen (AWMF 2020). Die Kryopräservierung von Nebenschilddrüsengewebe ist bei den gewebeerhaltenden Verfahren verzichtbar (AWMF 2020).
Der Vorteil der subtotalen Parathyreoidektomie im Vergleich zur totalen Parathyreoidektomie mit Autotransplantation ist die erhaltene Restproduktion von Parathormon und damit die wahrscheinlich schnellere Stabilisierung des Kalziumhaushalts. Außerdem ist ein Rezidiv immer zervikal/mediastinal und nicht wie nach totaler Parathyreoidektomie und Autotransplantation möglicherweise zervikal und transplantatabhängig (Tab. 3). Allerdings bedeutet das beim Rezidiv auch immer eine zervikale Reoperation, ein Eingriff, der nach Einführung des Neuromonitorings jedoch keine wesentlich höhere Rekurrenspareserate aufweist als der Primäreingriff. Nach einer Metaanalyse von Lorenz et al. (2015) wird die subtotale Parathyreoidektomie bei ca. 1/5 der Patienten (19,8 %) durchgeführt.

Totale Parathyreoidektomie und Autotransplantation

Zu Beginn der Operation werden alle 4 Nebenschilddrüsen dargestellt und die normalste oder kleinste zur Transplantation ausgewählt. Die Menge des zu transplantierenden Materials wird in der Literatur sehr unterschiedlich quantifiziert: 10 × 1 mm × 3 mm große Gewebsstückchen werden in eine Muskeltasche des M. brachioradialis autotransplantiert. Dieser Muskel wird gewählt, um bei einem möglichen Rezidiv des Hyperparathyreoidismus sicher zwischen einem zervikalen und einem transplantatabhängigen Rezidiv zu unterscheiden. Die von einigen Autoren favorisierte Autotransplantation in den M. sternocleidomastoideus ermöglicht keine sichere Lokalisation im Rezidivfall und ist deshalb nicht zu empfehlen. Auch hier wird zumeist die transzervikale Thymektomie angeschlossen. Die Kryokonservierung von Gewebe ist auch hier verzichtbar.
Vorteil dieses Verfahrens ist bei transplantatabhängigem Rezidiv die Möglichkeit einer Reoperation in Plexusanästhesie. Ein Nachteil des Verfahrens ist die technisch schwierige Transplantatentfernung, da sich die transplantierten Gewebsstücke in einem großen Gebiet verbreiten können und somit die radikale Entfernung oft nicht gelingt (Tab. 3). Ein weiterer Nachteil ist der verzögerte Wirkungseintritt des Transplantats. Die totale Parathyreoidektomie mit Autotransplantation scheint in Europa das am meisten angewandte Verfahren zu sein (68,1 %) (Lorenz et al. 2015).

Totale Parathyreoidektomie ohne Autotransplantation

Dieses Operationsverfahren bedarf einer besonders kritischen Indikationsstellung. Es ist kontraindiziert bei nierentransplantierten Patienten und bei Patienten, die für eine Transplantation gelistet sind. Patienten, die dauerhaft dialysepflichtig bleiben, können für eine totale Parathyreoidektomie und Autotransplantation in Erwägung gezogen werden. Prinzip des Verfahrens ist die vollständige Entfernung des ganzen Nebenschilddrüsengewebes ohne Autotransplantation und damit die sichere Beseitigung des Hyperparathyreoidismus. Dabei ist es sinnvoll, die transzervikale Thymektomie anzuschließen. Allerdings haben zahlreiche Untersuchungen gezeigt, dass trotz Entfernung von 4 oder mehr Nebenschilddrüsen in einem nicht unerheblichen Prozentsatz weiterhin Parathormon nachgewiesen werden konnte (Aly und Douglas 2003). Dieses Verfahren wird selten angewandt (1,6 %) (Lorenz et al. 2015).

Totale Parathyreoidektomie ohne Autotransplantation und ohne transzervikale Thymektomie

Dieses Verfahren ist chirurgisch deutlich weniger anspruchsvoll, da keine zervikale Thymektomie erfolgt. Es scheint zu einer geringeren Hypoparathyreoidismusrate zu führen, da in den Thymushörnern möglicherweise Zellnestern von Nebenschilddrüsen gelegen sind, die eine Residualproduktion von Parathormon gewährleisten (Tab. 3). Es wird nach Literaturangaben bei 10,3 % der Patienten durchgeführt. Gelegentlich ist dieses Verfahren auch das Ergebnis einer intendierten, aber aus Blutungs-oder Verwachsungsgründen nicht erfolgreichen transzervikalen Thymektomie.

Transzervikale Thymektomie

Laut einer CAEK (Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Endokrinologie)-Umfrage aus dem Jahr 2013 wird die transzervikale Thymektomie in 74,4 % aller befragten Zentren angewandt (Riss et al. 2013). Häufig finden sich die unteren Nebenschilddrüsen im Ligamentum thyreothymicum oder in den Thymushörnern. Gelegentlich lässt sich ein im Thymushorn gelegenes Nebenschilddrüsenadenom durch digitales Auspalpieren des Retrosternalraums finden. Die Häufigkeit überzähliger Nebenschilddrüsen im Thymus liegt je nach Literaturangaben zwischen 3 und 39 % (Reitz et al. 2021; Schneider et al. 2013; Dotzenrath et al. 2003). Dabei wird zwischen „verstreuten Nebenschilddrüsennestern“ entsprechend dem „Parathyreomatosetyp“ und proliferierten Nebenschilddrüsen unterschieden. Die aktuellen Leitlinien indizieren eine transzervikale Thymektomie nicht zwingend (AWMF 2020). Werden allerdings die unteren Nebenschilddrüsen nicht an typischer Stelle gefunden, ist eine transzervikale Thymektomie indiziert, um möglicherweise dort lokalisierte „ektope Drüsen“ zu entfernen (Schneider et al. 2013).

Intraoperative Parathormonbestimmung

Die beim primären Hyperparathyreoidismus häufig favorisierten Miami-Kriterien (Abfall des Parathormons um mehr als 50 % von einem Basiswert ausgehend) sind beim renalen Hyperparathyreoidismus aufgrund des verzögerten Parathormonabbaus nicht anwendbar. Ein PTH-Abfall von >70 % innerhalb nach von 10–20 min nach Parathyreoidektomie scheint einen Operationserfolg vorherzusagen (Lorenz et al. 2015).
Aufgrund der aktuellen Datenlage kann beim renalen Hyperparathyreoidismus keine endgültigen Empfehlungen für die Verwendung des intraoperative Parathormbestimmung (IOPTH) gegeben werden.

Kryokonservierung

Da die Notwendigkeit einer metachronen Kryokonservierung sehr selten gegeben ist und die Ergebnisse in den überwiegenden Publikationen unbefriedigend sind, wurde die Indikation zur routinemäßigen Kryokonservierung verlassen (AWMF 2020). Ausnahmen sind Rezidiveingriffe. In einer französischen Multicenter-Studie wurden von 1376 Kryopräparaten lediglich 1,6 % metachron autotransplantiert und nur 10 % dieser Autotransplantate war funktionell (Borot et al. 2010).

Vergleich der vier Verfahren

Die einzige prospektiv randomisierte Studie, die die subtotale Parathyreoidektomie mit der totalen Parathyreoidektomie und Autotransplantation vergleicht, stammt aus dem Jahr 1991. In dieser Studie mit 40 Patienten zeigen Patienten nach subtotaler Parathyreoidektomie signifikant häufiger Rezidive als nach totaler Parathyreoidektomie (Rothmund et al. 1991). Die Autoren favorisierten daraufhin die totale Parathyreoidektomie, in der Annahme, dass die Entfernung eines Autotransplantats aus dem Arm einfacher und risikoärmer in Bezug auf den N. recurrens sei als die Reoperation am Hals. Langjährige Erfahrungen mit hypertrophierten Autotransplantaten haben jedoch gezeigt, dass die vollständige Entfernung eines Autotransplantats kaum gelingt, auch nicht unter Mitnahme eines großen Anteils des transplantattragenden Muskels. Außerdem hat nach Einführung der routinemäßigen Darstellung des N. recurrens und des Neuromonitorings die zervikale Reoperation eine fast ebenso niedrige N.-recurrens-Verletzungsrate wie der Ersteingriff. Ein weiterer Nachteil der totalen Parathyreoidektomie mit Autotransplantation ist, dass Rezidive sowohl zervikal als auch transplantatabhängig sein können.
Eine weitere prospektiv-randomisierte Studie vergleicht die Ergebnisse nach totaler PTX (Parathyreoidektomie) ohne Thymektomie und nach totaler PTX mit Autotransplantation und mit transzervikaler Thymektomie (Schlosser et al. 2016). Im Ergebnis waren beide Operationsverfahren für die Behandlung des therapierefraktären sHPT (sekundärer Hyperparathyreoidismus) geeignet, nach totaler PTX war die Rezidivrate geringer.
In einer weiteren Studie aus dem Jahr 2019 werden Mortalität, kardiovaskuläre Komplikationen, Knochenfrakturen und Rezidive nach totaler PTX und nach subtotaler PTX verglichen. Patienten nach totaler PTX zeigten ein höheres kardiovaskuläres Risiko, aber ein geringeres Rezidivrisiko (Isaksson et al. 2019).
Bei jedem Patienten sollte präoperativ geklärt werden, welches Therapieverfahren für ihn das beste ist. Dabei sollte das individuelle Risikoprofil und eine mögliche oder bereits erfolgte Nierentransplantation berücksichtigt werden. Ein radikales Verfahren wie die totale PTX ohne Autotransplantation empfehlen wir nur bei älteren Patienten, die keine Kandidaten für eine Nierentransplantation sind (Conzo et al. 2012).
Wir bevorzugen als Standardverfahren die subtotale Parathyreoidektomie mit transzervikaler Thymektomie, weil die permanente Hypoparathyreoidismusrate niedriger ist und Rezidive nur zervikal oder mediastinal, aber nicht transplantatabhängig sind. Im eigenen Patientengut lag die Rezidiv-/Persistenzrate nach subtotaler Parathyreoidektomie bei 3,7 % gegenüber einer Persistenz-/Rezidivrate von 6 % nach totaler Parathyreoidektomie mit Autotransplantation (Dotzenrath et al. 2003).

Intra- und postoperative Komplikationen

Eingriffsimmanente Komplikationen sind wie bei der Schilddrüsenoperation die Verletzung des N. recurrens und die Nachblutung. Beide Komplikationen treten bei Dialysepatienten signifikant häufiger auf als bei Nierengesunden. In einer Untersuchung von Bures et al. traten bei bis zu 4 % der Patienten Nachblutungen auf (Bures et al. 2020) und bei bis zu 9,5 % passagere und bis zu 4,1 % permanente Stimmbandlähmungen (Kim et al. 2019). Eine Morbidität von 26 % wird in einer amerikanischen Studie beschrieben (Tang et al. 2018).

Nichtauffinden einer Nebenschilddrüse

Häufigste Komplikation ist allerdings das Nichtauffinden einer oder mehrerer Nebenschilddrüsen. Deshalb ist die genaue Kenntnis der Topografie und der embryonalen Entwicklung der Nebenschilddrüsen unverzichtbar (Abb. 1). Bei gleichzeitig bestehender Struma nodosa sollten nach Möglichkeit zunächst die Nebenschilddrüsen exploriert werden, um einen übersichtlichen OP-Situs zu erhalten. Die oberen Epithelkörperchen verlagern sich in der Embryonalphase in Richtung Dorsalseite des oberen Schilddrüsenpols. 80 % der oberen Nebenschilddrüsen finden sich ca. 1 cm kranial der Kreuzungsstelle von N. recurrens und A. thyreoidea inferior. Die oberen Nebenschilddrüsen sind häufig nicht sichtbar, aber dorsal der Schilddrüse tastbar und lassen sich nach Mobilisation des oberen Pols darstellen. Häufig befinden sie sich in der ösophagotrachealen Rinne oder im Paraösophagealraum, selten auch retroösophageal. Der N. recurrens liegt immer ventral der oberen Nebenschilddrüse und muss zu Beginn der Präparation freigelegt werden. Gelegentlich finden sich die oberen Nebenschilddrüsen auch partiell kaudal der A. thyreoidea inferior. „Klassische atypische“ Lokalisationen sind: Retroösophageal und kaudal der A. thyreoidea inferior paraösophageal, seltene atypische Lokalisationen sind das hintere Mediastinum und die Gefäß-Nerven-Scheide. Die unteren Nebenschilddrüsen liegen kaudal der A. thyreoidea inferior und ventral des N. recurrens im Bereich des unteren Schilddrüsenpols. Ein im Thymushorn gelegenes Nebenschilddrüsenadenom kann durch digitales Auspalpieren des Retrosternalraums gefunden werden. Bei fehlender unterer Nebenschilddrüse wird das Thymushorn sukzessiv nach ventral hervorluxiert. Sehr selten findet sich das Adenom der unteren Nebenschilddrüse oberhalb der A. thyreoidea inferior und entspricht dann einer nichtdeszendierten unteren Nebenschilddrüse, die meistens in Thymusgewebe eingebettet ist.
Komplett intrathyreoidale Nebenschilddrüsen sind eine Rarität, meistens liegen „intrathyreoidale“ Nebenschilddrüsen nicht komplett intrathyreoidal, sondern sind nur partiell von Schilddrüsengewebe umgeben. Deshalb ist die Entfernung eines Schilddrüsenlappens ohne eindeutigen sonografischen Hinweis auf ein intrathyreoidales Nebenschilddrüsenadenom nicht indiziert. Häufigste Ursache einer erfolglosen Nebenschilddrüsenoperation sind Adenome in typischer Lokalisation (Karakas et al. 2005; Schneider et al. 2013). Allerdings ist die Rate an überzähligen Nebenschilddrüsen beim renalen Hyperparathyreoidismus hoch (bis zu 39 %) (Reitz et al. 2021). Wenn trotz intensiver Exploration keine hyperplastische Nebenschilddrüse auffindbar ist, kann das Auswechseln des OP-Teams oder des Operateurs ein letzter Versuch vor Beendigung der OP sein. Wenn intraoperativ nicht alle Nebenschilddrüsen gefunden werden, sollte auf eine Autotransplantation oder auf die subtotale Resektion einer Nebenschilddrüse verzichtet werden.

Postoperative Morbidität

Die postoperative Morbidität und Mortalität nach Operationen eines renalen Hyperparathyreoidismus sind signifikant höher als nach Operationen eines primären Hyperparathyreoidismus (Tang et al. 2018). Aufgrund kardiopulmonaler Komorbiditäten und einer möglichen metabolischen Entgleisung benötigen manche Patienten eine intensivmedizinische Überwachung (Tang et al. 2018).

Perioperatives Management

Nach erfolgreicher Operation sind Kalzium- und Parathormonwerte oft sehr niedrig, wobei niereninsuffiziente Patienten selten klinische Symptome einer Hypokalzämie zeigen. Wichtig ist die Bestimmung des albuminkorrigierten Kalziums, das bei der in der Regel vorliegenden Hypalbuminämie deutlich höher ist als das Gesamtkalzium. Eine engmaschige Kalziumkontrolle (mindestens einmal täglich) ist obligat. Eine i.v.-Gabe von Kalziumgluconat 10 % über einen ZVK (zentraler Venenkatheter) ist nur selten erforderlich, da Dialysepatienten während der Dialyse hohe Kalziummengen erhalten können. Aber auch bei Peritonealdialysepatienten gelingt die Substitution zumeist oral und ggf. über ein Dialysat mit erhöhter Kalziumkonzentration. Die Patienten erhalten bei uns in Abhängigkeit vom albuminkorrigierten Kalziumwert eine hochdosierte Gabe von Kalziumkarbonat (z. B. Kalzium 3 × 500–1000 mg/Tag, entspricht bis zu 6-mal 1250 mg Kalziumkarbonat). Calcitriol kann bis zu 6-mal täglich 0,5 μg substituiert werden. Die hohe Kalziumsubstitution, die für den Patienten in der Regel gut verträglich ist, kann zumeist nach 1–2 Wochen langsam reduziert werden, aufgrund des Hungry bone-Syndroms ist die hochdosierte Vitamin-D-Therapie häufig über mehrere Monate erforderlich.

Ergebnisse und Lebensqualität

Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass die Operation einen signifikant positiven Einfluss auf die klinische Symptomatik hat. In einer Metaanalyse von 13 Studien konnte eine Verbesserung der Beschwerden bei 82,9 % der Patienten nach totaler Parathyreoidektomie und Autotransplantation und bei 89,5 % nach subtotaler Parathyreoidektomie festgestellt werden (Chen et al. 2017). Das Operationsverfahren scheint keinen Einfluss auf die Lebensqualität zu haben: im Vergleich der subtotalen Parathyreoidektomie mit der totalen und Autotransplantation fand sich in der gleichen Metaanalyse kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Verbesserung klinischer Symptome wie Myopathie, Pruritus, Depressionen und Hypertonie (82 % vs. 77,4 %), der radiologisch messbaren Verbesserung der Osteopathie (22 % vs. 23 %), der Rezidiv- oder Persistenzrate (8,3 % vs. 8,4 %) und der Reoperationsrate (6,6 % vs. 8,6 %).

Diagnostik und Therapie bei Persistenz und Rezidiv

Unter Persistenz versteht man das Persistieren pathologisch erhöhter Parathormonwerte postoperativ oder das Wiederansteigen der Parathormonwerte in einen pathologischen Bereich innerhalb des ersten halben Jahres nach der Operation. Dabei ist zu berücksichtigen, dass 3fach erhöhte Parathormonwerte postoperativ nach den KDIGO-Empfehlungen als optimal gelten.
Als Rezidiv bezeichnet man ein Wiederauftreten pathologischer Werte nach einem längeren Beobachtungszeitraum, mindestens aber nach mehr als einem halben Jahr. Das bedeutet: Eine Persistenz weist auf eine nicht ausreichend radikale Operation hin, wohingegen das Rezidiv oft den natürlichen Verlauf der Erkrankung zeigt. Da bei der Operation eines renalen Hyperparathyreoidismus proliferiertes Gewebe verbleibt oder transplantiert wird, kann diese Therapie nicht kurativ sein. Folge ist eine sehr hohe Rezidivrate. Je länger der Beobachtungszeitraum, umso höher die Rezidivrate. So veröffentlichten Tominaga et al. in einem Follow-up von 2660 parathyreoidektomierten und autotransplantierten Patienten eine Rezidivrate von 17,6 % nach 10 Jahren (Tominaga et al. 2010). Bei 7,3 % der Rezidive lag ein zervikales oder mediastinales Rezidiv vor. 80,1 % benötigten eine Transplantatreduktion, 19,9 % zwei oder mehrere Nachoperationen. Eine Metaanalyse von 53 Publikationen zum Thema „Reoperationen bei sekundärem Hyperparathyreoidismus“ bestätigte, dass eine inadäquate Primäroperation und der natürliche Verlauf der Erkrankung die Hauptursachen für einen persistierenden oder rezidivierenden sekundären Hyperparathyreoidismus waren (Richards et al. 2006). Ursachen für eine inadäquate Primäroperation sind in erster Linie mangelnde Erfahrung mit diesem Krankheitsbild.
Rezidive und Persistenzen treten nach Operation eines renalen Hyperparathyreoidismus in bis zu 10–20 % der Fälle auf. Abgesehen vom natürlichen Verlauf der Erkrankung und der inadäquaten Primäroperation (weniger als 3,5 Nebenschilddrüsen wurden entfernt) sind überzählige Nebenschilddrüsen (am häufigsten in den Thymushörnern), hypertrophierte Autotransplantate, hypertrophierte Nebenschilddrüsenreste (nach subtotaler Parathyreoidektomie) und das „neoblastic seeding“ (Parathyreomatose) für eine Rezidiv oder eine Persistenz verantwortlich. Dabei muss in Betracht gezogen werden, dass nach totaler Parathyreoidektomie und Autotransplantation das Rezidiv sowohl zervikal als auch transplantatabhängig sein kann.

Lokalisationsverfahren

Vor Reoperationen aufgrund eines persistierenden oder rezidivierenden sHPT sollten die Vorbefunde (OP-Berichte, histopathologischen Befunde, Laborwerte) bekannt sein. Die präoperative Lokalisationsdiagnostik ist obligat. Sonografie und die Mibi-Szintigrafie sind die Verfahren der 1. Wahl dar (Abb. 5 und 6). Zur Lokalisation ektoper, meist mediastinaler Adenome können zusätzlich ein MRT oder ein CT erfolgen. Bei negativer Lokalisationsdiagnostik können ein C11-Methionin- oder 18F-Cholin-PET/CT hilfreich sein, allerdings bedürfen diese Verfahren in der Regel einer Genehmigung durch die Krankenkasse. Gute Ergebnisse bei Rezidiveingriffen hat das 4D-CT gezeigt. Nach diesen neuen Verfahren ist der venöse Stufenkatheter mit Etagenbestimmung des Parathormonspiegels in den Hintergrund gerückt, da er zum einen ein invasives Verfahren darstellt und zum anderen die Aussagefähigkeit aufgrund der postoperativ veränderten topografischen Verhältnisse eingeschränkt ist. Bei diesem Verfahren wird unter angiografischer Kontrolle ein Katheter transfemoral eingebracht und Blut zur Bestimmung von Parathormon an genau definierten Lokalisationen zervikal und mediastinal abgenommen. Ein Gradient zwischen peripherer und zentraler PTH-Konzentration kann ein Hinweis auf ein Adenom sein.
Es gelten die gleichen Indikationen wie beim Ersteingriff.
Die Reoperation sollte nur dann geplant werden, wenn eine positive Lokalisationsdiagnostik vorliegt. Vorzugsweise ist ein positiver Lokalisationsbefund durch eine zweites Verfahren zu bestätigen. Die Operation sollte durch einen in diesem Gebiet erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden.
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