DGIM Innere Medizin
Autoren
Peter Mallmann

Endometriumkarzinom

Bei einem Endometriumkarzinom, dem vierthäufigsten Malignom der Frau, werden grundsätzlich zwei Typen unterschieden, ein östrogenabhängiges Typ I Karzinom, sowie ein östrogenunabhängiges Typ II Karzinom. Eine Früherkennung ist durch die konsequente histologische Abklärung einer Blutung in der Postmenopause sowie atypischer Blutungen in der Prä- und Perimenopause möglich. Die Standardtherapie des Endometriumkarzinoms besteht in der Hysterektomie und beidseitigen Adnexektomie, ab Stadium pT1b, bei allen serösen bzw. klarzelligen Karzinomen sowie bei allen G3 Karzinomen ergänzt durch eine obligate pelvine und paraaortale Lymphonodektomie. Patientinnen mit dem Stadium IA G3 und Stadium IB sollten im Anschluss an die operative Therapie eine adjuvante Brachytherapie erhalten, im fortgeschrittenen Stadien ergänzt durch eine perkutane Bestrahlung. Patientinnen mit dem Stadium IB G3, II und III sowie alle serösen und klarzelligen Endometriumkarzinome sollten zusätzlich eine adjuvante Chemotherapie mit Platin und Paclitaxel sequentiell zu der Bestrahlung erhalten. Bei Auftreten eines Rezidivs sollte die Operabilität überprüft werden und im Falle einer möglichen R0-Resektion operiert werden. Ist eine R0-Resektion nicht möglich, bleibt die Option einer Bestrahlung bzw. Systemtherapie.

Epidemiologie

Das Endometriumkarzinom steht derzeit mit jährlich ca. 150.000 Neuerkrankungen weltweit an der 7. Stelle der Malignomerkrankungen der Frauen. Es finden sich ausgeprägte regionale Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens, wobei die Inzidenz in Nordamerika und den Westeuropäischen Ländern mit 10–15 pro 100.000 Frauen jährlich am höchsten ist. Das Risiko, bis zum 75. Lebensjahr an einem Endometriumkarzinom zu erkranken, liegt in dem Land mit der weltweit höchsten Erkrankungsrate, den USA, bei 1,7 %. Das Risiko der Erkrankung steigt mit zunehmendem Lebensalter an mit einem Gipfel zwischen 75 und 80 Jahren.
In Deutschland gibt es jährlich ca. 11.300 Neuerkrankungen, damit ist das Endometriumkarzinom das vierthäufigste Malignom der Frau.

Pathophysiologie

Es werden zwei Typen von Endometriumkarzinomen unterschieden, ein östrogenabhängiges, sogenanntes Typ I Karzinom, sowie ein östrogenunabhängiges sogenanntes Typ II Karzinom. Als gesicherte Risikofaktoren in der Kanzerogenese eines Endometriumkarzinoms, insbesondere des Typ I Endometriumkarzinoms, gelten die Dauer und Intensität der lebenslangen Östrogen- Exposition. Daher ist ein metabolisches Syndrom mit Adipositas (BMI >25), Diabetes mellitus, ein polyzystisches Ovar (PCO)-Syndrom und Nulliparität mit einem deutlich erhöhtem Risiko verbunden. Eine weitere Risikoerhöhung liegt in der Form einer iatrogen induzierten Östrogenstimulation vor wie z. B. die Langzeiteinnahme von Östrogenen ohne ausreichenden Gestagenschutz oder eine Therapie mit Tamoxifen. Multiparität, körperliche Belastung und die Langzeiteinnahme von Kontrazeptiva senken das Risiko der Entstehung eines Endometriumkarzinoms.

Früherkennung und Diagnostik

Das klassische Symptom des Endometriumkarzinoms ist die Blutungsstörung. Bei der im Rahmen der gesetzlichen Früherkennungsuntersuchung durchgeführten zytologischen Untersuchung werden symptomlose Endometriumkarzinome nur selten entdeckt, da nur bei 25 % der vorliegenden Endometriumkarzinome der zytologische Abstrich auffällig ist.
Die Durchführung einer vaginalen Ultraschalluntersuchung bei asymptomatischen Frauen ermöglicht zwar die gelegentliche Früherkennung, führt in den umfangreich vorliegenden Studien mit großen Fallzahlen nicht zu einer Reduktion der Mortalität eines Endometriumkarzinoms, so dass die routinemäßige Durchführung einer vaginalen Ultraschalluntersuchung im Rahmen der Vorsorge nicht empfohlen wird. Der entscheidende Schritt der Früherkennung des Endometriumkarzinoms ist die histologische Abklärung jeder Blutung in der Postmenopause sowie jeder atypischen Blutung in der Perimenopause unabhängig von der im vaginalen Ultraschall gemessenen Endometriumdicke, da sich auch hinter einem sonographisch atrophen Endometrium ein Endometriumkarzinom, vor allem das prognostisch ungünstige Typ II Karzinom, verbergen kann. Diese histologische Abklärung kann in Form eine Hysteroskopie mit fraktionierter Abrasio oder mittels nicht-invasiver Verfahren zur Materialgewinnung aus dem Corpus uteri erfolgen. Diese nicht-invasiven, ohne Narkose durchzuführenden Verfahren, z. B. Pipelle sind nach der vorliegenden Datenlage den invasiven Verfahren bezüglich Spezifität und Sensitivität überlegen. Die Durchführung einer länger andauernden Tamoxifentherapie ist mit einem, um den Faktor 2,7-fach erhöhtes Risiko des Auftretens eines Endometriumkarzinoms verbunden. Auch hier ist die Sensitivität und Spezifität der vaginalen Ultraschalluntersuchung eines Endometriumkarzinoms unter Tamoxifen so gering, so dass deren Durchführung nicht empfohlen wird und auch unter Tamoxifeneinnahme nur bei Auftreten einer Blutungsstörung eine histologische Abklärung erfolgen sollte. Die Gewinnung einer Histologie und ein operatives Staging kann durch keine bildgebende Maßnahme ersetzt werden.
Die Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms erfolgt nach FIGO und TNM (siehe Tabelle). Bei jeder postmenopausalen Blutung und jeder Blutungsanomalie bei prämenopausalen Patientinnen sollte eine gynäkologische Untersuchung zur differentialdiagnostischen Abklärung, ob die Blutung aus dem Uterus oder der Blase kommt, erfolgen. Weiterhin eine vaginale Ultraschalluntersuchung zur Beurteilung von Uterus und Adnexe. Im Rahmen der Ausbreitungsdiagnostik sind eine Röntgenuntersuchung des Thorax und eine Ultraschalluntersuchung zum Ausschluss eines Harnstaus und zum Ausschluss einer Metastasierung in die Leber erforderlich. Bei aufgrund von Komorbiditäten inoperablen Patientinnen, sollte zur Planung der Strahlentherapie eine Kernspintomographie des Beckens durchgeführt werden.
Die Diagnose eines Endometriumkarzinoms erfolgt im Regelfall durch eine Hysteroskopie mit gleichzeitiger fraktionierter Abrasio. Die Mehrzahl der Endometriumkarzinome sind endometrioide Adenokarzinome, die beim Typ I Endometriumkarzinom typischerweise östrogenabhängig sind. Die deutlich selteneren Typ II Karzinome sind meist seröse und klarzellige Karzinome.
Präkanzerosen des Typ I Karzinoms ist die Hyperplasie des Endometriums. Hier wird zwischen der einfachen Hyperplasie mit einem Karzinomrisiko von <1 %, der komplexen Hyperplasie mit einem Karzinomrisiko zwischen 5 und 10 % und der Hyperplasie mit Atypien mit einem Karzinomrisiko von ca. 30 % unterschieden.

Therapie

Therapien der Vorstufen des Endometriumkarzinoms

Endometriumhyperplasien ohne Atypien bedürfen keiner medikamentösen oder operativen Therapie. Bei Nachweis einer Endometriumhyperplasie mit Atypien ist aufgrund des hohen Entartungsrisikos sowohl bei prä- als auch postmenopausalen Patientinnen eine Hysterektomie indiziert. Bei Frauen mit Kinderwunsch kann ein konservativer Behandlungsversuch mit Gestagenen unternommen werden. Hierbei ist jedoch in jedem Fall eine Kontrollabrasio erforderlich, um einen Progress der Hyperplasie in ein invasives Karzinom auszuschließen. Ein konservativer Behandlungsversuch bei Endometriumhyperplasien mit Atypien nur dann gerechtfertigt, wenn die Patientin zu engmaschigen Kontrollen und Rebiopsien bereit ist.

Therapie des frühen Endometriumkarzinoms

Insbesondere bei Frauen mit dringendem Kinderwunsch besteht die Möglichkeit eines organerhaltenden Vorgehens. Vorraussetzung hierfür ist ein G1 endometrioides Endometriumkarzinom FIGO Stadium I a ohne myometrane Infiltration sowie positivem Progesteronrezeptorstatus. Hier kann eine konservative Therapie mit hochdosierten Gestagenen erfolgen, sofern die Patientin zu engmaschigen Kontrollen und Re-Biopsien bereit ist. Aufgrund des hohen Rezidivrisikos sollte bei abgeschlossener Familienplanung die Gebärmutter entfernt werden.

Operative Therapie des Endometriumkarzinoms

Die Standardtherapie des Endometriumkarzinoms besteht in der Hysterektomie und beidseitigen Adnexektomie sowie der Entnahme einer Zytologie aus der Bauchhöhle. Hier besteht bei low-risk-Fällen neben dem abdominellen Vorgehen die Alternative eines laparoskopischen Zugangwegs. Bei Vorliegen einer endometrioden Histologie kann im Stadium pT1a G1 oder G2 bei klinisch unauffälligen Lymphknoten auf eine Lymphonodektomie verzichtet werden. Ab Stadium pT1b, bei allen serösen bzw. klarzelligen Karzinomen sowie bei allen G3-Karzinomen muss obligat eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bis zum Nierenstiel erfolgen. Bei serösen oder klarzelligen Karzinomen sollten zusätzlich peritoneale Biopsien und eine infrakolische Omentektomie erfolgen. In weiter fortgeschrittenen Stadien ist ähnlich wie beim Ovarialkarzinom der Versuch der möglichst radikalen Tumorresektion indiziert, um die Voraussetzung für eine postoperative Systemtherapie oder Strahlentherapie zu verbessern. Bei einem serösen oder klarzelligem Karzinom sollten zusätzlich multiple Peritonealbiopsien und eine Omentektomie erfolgen.

Strahlentherapie

Eine primäre Strahlentherapie des Endometriumkarzinoms sollte nur in den Fällen erfolgen, die aufgrund von Komorbidität oder anderen Risikofaktoren nicht operiert werden können.

Adjuvante Therapie

Patientinnen im Stadium IA G3 und Stadium IB sollten im Anschluss an die operative Therapie eine adjuvante Brachytherapie erhalten, im Stadium IB G3, Stadium II und III wird diese ergänzt durch eine perkutane Bestrahlung. In den frühen Tumorstadien ist die alleinige Brachytherapie einer Perkutanbestrahlung oder kombinierten Bestrahlung bezüglich des Gesamtüberlebens gleichwertig und wird daher aufgrund der verminderten Nebenwirkung bevorzugt. Durch eine adjuvante Strahlentherapie kann zumindest im Stadium I und II eine signifikante Senkung des Lokalrezidivrisikos, allerdings ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben erreicht werden.
Patientinnen mit niedrigem Lokalrezidivrisiko, d. h. endometrioder Histologie und Stadium IA G1-G2 sind im Regelfall durch die Operation geheilt und benötigen keine weitere adjuvante Therapie. Patientinnen im Stadium IB G3, II und III sowie alle serösen und klarzelligen Endometriumkarzinome profitieren von der Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie mit Platin und Paclitaxel sequentiell zusätzlich zu einer Bestrahlung, im Regelfall wird dabei mit der Chemotherapie als erstem Therapieschritt begonnen. Eine adjvante endokrine Therapie mit Gestagenen ist wirkungslos.

Rezidive und Metastasen

Bei Auftreten von Lokalrezidiven und isolierten Metastasen sollte nach bildgebendem Ausschluss einer Fernmetastasierung eine operative Resektion erfolgen. Diese ist jedoch nur dann sinnvoll, wenn eine Komplettresektion möglich ist. Ist eine R0-Resektion nicht möglich, sollte eine Strahlentherapie durchgeführt werden. Ist eine Strahlentherapie bereits erfolgt und eine Operation nicht möglich, verbleibt die Option einer Systemtherapie. Bei hormonrezeptor-positiven Karzinomen wird diese vorzugsweise in Form einer Gestagentherapie durchgeführt. Bei Patientinnen mit hormonrezeptor-negativem Tumor und mit extraabdominellen Fernmetastasen sollte individuell über die Option einer palliativen Chemotherapie, z. B. einer Kombinationschemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin entschieden werden. Eine Kombinationschemotherapie ist dabei einer Monotherapie bzgl. Ansprechrate und des progressionsfreien Überlebens überlegen, zeigt aber nur geringfügige Vorteile bzgl. des Gesamtüberlebens, sodass hier die Entscheidung individuell erfolgen sollte. Dreifach-Kombinationen wie z. B. Cisplatin, Paclitaxel und Adriamycin werden aufgrund der höheren Toxizität und gleichen Wirksamkeit nicht mehr eingesetzt.
Die Prognose ist abhängig vom Ausbreitungsstadium und beträgt im Stadium I 81–90 %, II 72–80 %, III 39–63 %, IV 17–20 % 5 Jahresüberlebensrate. Sie ist abhängig vom Grading, bei G1 Karzinomen beträgt die Überlebensrate 92 %, bei G3 74 %. Die Prognose ist weiterhin abhängig von der myometralen Infiltrationstiefe und liegt bei Befall von Endometrium und innerem Drittel des Myometriums bei 80–90 %, bei Befall des mittleren Drittels bei 65–77 % und bei Befall des äußeren Drittels bei 20–30 %. Bei Befall der pelvinen Lymphknoten reduziert sich die 5-Jahres- Überlebensrate auf 60–70 % bei Beteiligung der paraaortalen Lymphknoten auf 25–45 % (FIGO Annual Report 1998).
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