Neuroendokrine Neoplasien des Kolons

Für die neuroendokrinen Neoplasien gibt es mehrere Einteilungsprinzipien: Zunächst wurden diese Neoplasien nach embryogenetischen Gesichtspunkten nach einer Klassifikation aus dem Jahr 1963 in „Foregut“- (Lunge, Magen, Duodenum, oberes Jejunum und Pankreas), in „Midgut“- (unteres Jejunum, Ileum, Appendix, Caecum, Colon ascendens) und in „Hindgut“- (ab Colon transversum, Rektum) Tumoren unterteilt. Diese Klassifikation erfasst jedoch nicht mehr das heutige Verständnis der sehr heterogenen Tumorbiologie.

Die Einteilung der neuroendokrinen Neoplasien des gastroenteropankreatischen (GEP) Systems erfolgt daher vereinheitlicht nach der seit 2010 gültigen WHO Klassifikation. Diese legt die spezifische Lokalisation einer neuroendokrinen Neoplasie im Verdauungstrakt zugrunde (Magen, Duodenum und oberer Dünndarm, Pankreas, unterer Dünndarm, Appendix und Kolorektum). Die rektalen neuroendokrinen Neoplasien sind somit unter den neuroendokrinen Neoplasien des Dickdarms subsumiert. Das proliferationsbasierte Grading und die generelle Einteilung der neuroendokrinen Neoplasien entsprechend ihrer Differenzierung ist für alle neuroendokrinen Neoplasien des Verdauungstraktes mit der neuen WHO-Klassifikation einheitlich standardisiert (Tab. 1).

Mittels des proliferationsbasierten Gradings (Tab. 2) wird die Gruppe der NET in G1-Tumoren und die proliferationsaktiveren G2-Tumoren unterteilt. Sehr selten sind NEN mit einer hohen Wachstumstendenz (G3), aber histologisch guter Differenzierung, die sog. G3-NET. Die Gruppe der neuroendokrinen Karzinome sind definitionsgemäß stets hochproliferativ, also immer G3. Gemischt adenoneuroendokrine Karzinome („mixed adenoneuroendocrine carcinoma“, MANEC) zeigen nahezu immer eine hohe Proliferation (G3), da der neuroendokrine Anteil oft aus einem klein- oder großzelligen NEC besteht.

Die WHO-Klassifikation wird beim klinischen Staging ergänzt durch das organspezifische TNM-Klassifikationssystem der UICC (Sobin et al. 2010). Ausgehend von den T-, N- und M- Kategorien werden hierbei klinische Stadiengruppierungen vorgenommen. Die Kriterien zur TNM-Einteilung variieren dabei je nach Ursprungsorgan (Tab. 3).

Die Zellen der neuroendokrinen Karzinome des Kolons haben aufgrund ihrer Entdifferenzierung meist die Eigenschaft, Hormone zu synthetisieren und exprimieren verloren. Somit wird das Chromogranin A, ein Glykoprotein und Membranbestandteil der hormonenthaltenden Vesikel, ebenfalls nicht vermehrt ins Blut abgeben. Vielmehr kommt bei hochproliferativen Tumoren wie den neuroendokrinen Karzinomen die neuronenspezifische Enolase (NSE) als Tumormarker zum Einsatz. Die Bestimmung dieses Laborparameters dient jedoch nur der Verlaufsbeobachtung bei bereits diagnostizierter Erkrankung und aufgrund seiner geringen Spezifität nicht als Screeningmarker.

Die Mehrheit der neuroendokrinen Neoplasien des Kolons werden mittels Endoskopie und einer Biopsieentnahme diagnostiziert. Bis zum Erhalt der histopathologischen Diagnose werden sie meist für ein Adenokarzinom gehalten. Die Koloskopie erfolgt entweder im Rahmen einer Vorsorgeuntersuchung, aufgrund unspezifischer Symptome oder aber zur Tumorsuche bei diagnostizierten Metastasen (z. B. Leberfiliae).

Mittels endoskopischem Ultraschall (EUS) kann die Infiltrationstiefe des Tumors (T1, T2 und T3) bestimmt sowie eine Aussage über den regionalen Lymphknotenstatus getroffen werden. Die Sensitiviät des EUS liegt bei 87–93 %. Der EUS ist somit in Kombination mit der Endoskopie eine wichtige Untersuchung und wegweisend für die Therapieentscheidung und sollte stets durchgeführt werden (Matsumoto et al. 1991).

Bei Primärdiagnose eines neuroendokrinen Karzinoms des Kolons sollte eine Kontrastmittel-Computertomographie des Halses, Thorax und Abdomens inklusive Lebersequenz erfolgen. Bei fraglichen Leberfiliae kann eine zusätzliche diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie mit leberspezifischem Kontrastmittel bei höherer Spezifität für Lebermetastasen hilfreich sein.

Bei den hochproliferativen neuroendokrinen Karzinomen spielt die Somatostatinrezeptor(SSTR)-basierte Bildgebung eine untergeordnete Rolle. Nur selten sind großzellige neuroendokrine Karzinome SSTR-positiv. Bei dieser Entität kommt auch aufgrund der hohen Proliferationsaktivität die Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) zum Einsatz, das über die Aufnahme von FDG in die Zelle und der anschließenden Fixierung in der Zelle den Tumor darstellt. Das FDG-PET zeichnet sich durch eine hohe Sensitivität bei vielen Tumorentitäten aus. In der Diagnostik von extrem seltenen G1-und G2-NET besitzt diese Untersuchungsmethode jedoch keinen Stellenwert, da die Proliferationsaktivität der gut differenzierten Tumoren meist zu niedrig ist.

Neuroendokrine Tumoren (G1, G2) <2 cm ohne Hinweis auf Lymphknotenmetastasen und ohne Infiltration der Muscularis propria können mittels endoskopischer Mukosaresektion abgetragen werden. Im Falle einer inkompletten Resektion sollte zügig eine onkologische chirurgische Nachresektion angestrebt werden.

Meist handelt es sich jedoch nicht um kleine neuroendokrine Tumoren, sondern um G3-NEC mit einer Größe >2 cm und mit Infiltration der Muscularis propria. Im diesem Fall richtet sich die chirurgische Therapie nach den Leitlinien von kolorektalen Adenokarzinomen. Diese Tumoren sollten niemals endoskopisch abgetragen werden. In der Gruppe der neuroendokrinen Karzinome liegt nur sehr selten eine „limited disease“ vor. Handelt es sich jedoch um eine lokalisierte Erkrankung und ist eine R0-Resektion erfolgt, sollte entsprechend den Leitlinienempfehlungen eine adjuvante Chemotherapie mit vier Zyklen Cisplatin/Etoposid in Analogie zum kleinzelligen Lungenkarzinom angeboten werden (Tab. 4). Ersatzprotokolle mit Carboplatin AUC 5/Etoposid anstatt Cisplatin/Etoposid können nach einer kürzlich erschienen retrospektiven Fallserie als gleichwertig angesehen werden (Sorbye et al. 2013).

Aufgrund fehlender Daten für neuroendokrine Tumoren des Kolons gelten bezüglich der Therapie metastasierter, gut differenzierter neuroendokriner Neoplasien die Empfehlungen für die neuroendokrinen Tumoren des Dünndarms (Kap. Neuroendokrine Neoplasien des Jejunums und Ileums). Hier sei noch einmal daraufhin gewiesen, dass es sich dabei meist um Primärtumoren des Dünndarms handelt, die das Kolon infiltrieren.

Die deutlich größere Gruppe der neuroendokrinen Neoplasien des Kolons machen die schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinome aus. Diese werden nach den ENETS-, NANETS- und ESMO-Leitlinien in der Erstlinientherapie in Analogie zum kleinzelligen Lungenkarzinom behandelt (Kap. Kleinzelliges Lungenkarzinom).

Sowohl die kleinzelligen als auch die großzelligen neuroendokrinen Karzinome werden derzeit mit den gleichen Chemotherapieregimen behandelt. Bei Diagnosestellung eines metastasierten neuroendokrinen Karzinoms des gastroenteropankreatischen Systems sollte zügig eine Erstlinienchemotherapie mit Cisplatin/Etoposid eingeleitet werden. Das initiale Ansprechen ist mit 67 % hoch, allerdings beträgt die mittlere Remissionsdauer nur sechs bis neun Monate. Das mittlere Überleben liegt bei sieben bis zehn Monaten, die 2-Jahres-Überlebensrate bei etwa 15 %. Ein erstes Restaging sollte bereits nach zwei Zyklen erfolgen, empfohlen werden bis zu sechs Zyklen. Ersatzprotokolle mit Carboplatin/Etoposid anstatt Cisplatin/Etoposid sollten bei Kontraindikationen gegen Cisplatin oder schlechter Verträglichkeit zum Einsatz kommen. Eine kürzlich erschienene retrospektive Studie zeigte, dass es in dem untersuchten Patientenkollektiv bezüglich der Ansprechraten bzw. des Gesamtüberlebens keinen Unterschied zwischen Cisplatin und Carboplatin gab. Bei Vorliegen von Knochenmetastasen empfehlen die ENETS-Leitlinien von 2010 trotz fehlender Therapiestudien den Einsatz von Bisphosphonaten. Zur Risikominimierung von therapieassoziierten Kiefernekrosen ist eine zahnärztliche Untersuchung und ggfs. eine Sanierung des Zahnstatus vor Therapiebeginn anzuraten. Eine Dosisanpassung an die Nierenfunktion ist ebenfalls zu beachten.

Eine etablierte Zweitlinientherapie existiert bisher nicht, daher finden sich in den Leitlinien hierzu keine Empfehlungen. Kürzlich zeigten retrospektive Analysen eine Wirksamkeit für Temozolomid in Kombiation mit Capecitabin ± Bevacizumab (Tab. 5) (Welin et al. 2011; Strosberg et al. 2011). Eine Monotherapie mit Temozolimid als Zweitlinientherapie scheint weniger effektiv zu sein.

Als weitere mögliche Zweit- oder Drittlinientherapien in Analogie zum kleinzelligen Bronchialkarzinom können Topotecan oder Paclitaxel (Kap. Kleinzelliges Lungenkarzinom), in Analogie zum kolorektalen Karzinom das FOLFIRI-Regime (Hentic et al. 2012) zum Einsatz kommen (Kap. Maligne Dickdarmtumoren).

Für den Einsatz von molekular zielgerichteten Therapien, wie beispielsweise Everolimis oder Sunitinib, bei neuroendokrinen Karzinomen existieren derzeit noch keine klinischen Daten. Es werden allerdings bereits Untersuchungen in präklinischen In-vivo-Ansätzen durchgeführt.

Eine zusätzliche lokale Radiotherapie sollte ebenso wie eine Debulkingoperation bei „extensive disease“ lediglich eine Einzelfallentscheidung darstellen und unbedingt interdisziplinär diskutiert werden. Die Peptidradiorezeptortherapie findet bei neuroendokrinen Karzinomen keine Anwendung und stellt somit für die größte Gruppe der neuroendokrinen Neoplasien des Kolons keine Therapiealternative dar. Ebenso wenig kommen bei den schlecht differenzierten Neoplasien die Somatostatinanaloga zum Einsatz.