Intensivmedizinische Aspekte der Antibiotikatherapie

Systemisch applizierte Antibiotika wirken nicht selektiv am Infektionsort, sondern beeinflussen in unterschiedlichem Ausmaß die patienteneigene Mikroflora. Dies kann die Entstehung, v. a. aber die Ausbreitung resistenter Mikroorganismen fördern. Schwere, teils letal verlaufende Diarrhöen und pseudomembranöse Kolitiden durch Clostridium difficile sind v. a. mit Breitspektrumpenicillinen, Cephalosporinen und Clindamycin assoziiert, da sich C. difficile unter der Therapie selektiv im Darm vermehren kann.

Nicht nur biliär eliminierte Antibiotika können die Darmflora entscheidend verändern. So erreichen Ciprofloxacin und andere Fluorchinolone durch transepitheliale Sekretion hohe Spiegel im Darmlumen. Dadurch werden regelmäßig bei i.v.-Gabe Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae aus dem Darm eliminiert [6, 7]. Dieser Effekt ist teilweise therapeutisch nutzbar, doch können die Veränderungen der Mikroflora die Kolonisierung mit Candida spp. fördern. Auch Antibiotika, die lediglich subinhibitorisch wirksame Spiegel im Darm erreichen, werden als problematisch hinsichtlich der Resistenzentwicklung eingestuft. So kann die Cephalosporinresistenz bei Enterobacter spp. induziert werden. Dabei korreliert die Häufigkeit resistenter Stämme eindeutig mit dem Cephalosporinverbrauch [14].

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit antimikrobiellen Substanzen einer der wichtigsten Risikofaktoren für die Selektion/Induktion multiresistenter Erreger ist [z. B. für MRSA, VRE oder multiresistente gramnegative Stäbchen (MRGN)]. Infektionen mit diesen Erregern sind schwerer zu therapieren und erhöhen die Letalität sowie die Kosten.

Nephro- und Ototoxizität sind schwere Nebenwirkungen von Aminoglykosiden. Da die Toxizität mit den Serumspiegeln korreliert, kann die Messung der Aminoglykosidspiegel das Risiko entscheidend vermindern (unten).

Krampfanfälle können v. a. bei zentralnervösen Vorschäden und durch zu hohe Dosierung von Imipenem bei Niereninsuffizienz auftreten. Diarrhöen und andere gastrointestinale Symptome zählen zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Antibiotika, sind aber nicht zwangsläufig auf bakterielle Fehlbesiedelung zurückzuführen. So wirkt Erythromycin bereits in geringen Dosen (50 mg i.v.) auf intestinale Motilinrezeptoren, was therapeutisch zur Stimulation der Darmperistaltik genutzt wird. Dies ist wegen des Risikos der Resistenzinduktion gerade bei Verwendung subinhibitorischer Dosen nicht zu empfehlen, zumal die Makrolidresistenz meist auch Resistenz gegen Clindamycin bedingt.

Exantheme und andere allergische Reaktionen sind v. a. für Penicilline beschrieben. Da sie auch als Spätreaktion im Therapieverlauf auftreten können, ist die eindeutige Zuordnung zu einem Medikament bei Intensivpatienten oft schwierig.

Andererseits wäre es falsch, aufgrund vager Vermutung einer Penicillinallergie oder aufgrund leichter Unverträglichkeit Patienten eine ganze Substanzklasse wichtiger Antibiotika vorzuenthalten. Speziell unter längerer Therapie mit Ampicillin oder Amoxicillin können in bis zu 20 % der Fälle teils dosisabhängig makulöse Exantheme auftreten, die nur teilweise allergisch bedingt sind. Im Zweifelsfall kann eine Allergietestung durchgeführt werden.

Das Red-neck-Syndrom ist eine pseudoallergische Reaktion, die meist auf zu rasche Gabe von Vancomycin zurückzuführen ist und damit nicht zwangsläufig bei weiteren Gaben auftritt.

Antibiotika zählen zu den häufigsten Auslösern von medikamentenassoziiertem Fieber („drug fever“), das ebenfalls zu den pseudoallergischen Reaktionen gerechnet wird. Es soll bei ca. 10 % der hospitalisierten Patienten vorkommen, bei Intensivpatienten sogar noch häufiger. Die Differenzialdiagnose eines medikamenteninduzierten Fiebers zu infektiös bedingtem Fieber ist oft schwierig.

Aus den genannten Risiken ergibt sich, dass für den Einsatz von Antibiotika in jedem Fall klare Indikationen bestehen müssen und dass das Spektrum möglichst schmal und die Therapiedauer so kurz wie möglich sein muss.

Wenn sich der initiale Infektionsverdacht nicht bestätigt, sollte die nicht indizierte Antibiotikatherapie – ungeachtet von der bisherigen Dauer – sofort beendet werden, um die Risiken dieser Therapie zu limitieren. Ein initial gewähltes Antibiotikum mit breitem Erregerspektrum sollte bei plausiblem Erregernachweis zurückgestuft werden, wenn der klinische Verlauf dies zulässt (Deeskalationsstrategie, z. B. bei Pneumonie oder schwerer Sepsis bzw. septischem Schock). Bei weniger gravierenden Infektionen kann u. U. das Kulturergebnis abgewartet werden, v. a. sollte sich die Initialtherapie nur auf die wahrscheinlichsten Erreger beschränken und bei Versagen erweitert oder geändert werden (Eskalationsstrategie, z. B. bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen).

Für die Kombinationstherapie gibt es 3 Indikationen:

In einer randomisierten multizentrischen Studie mit 600 eingeschlossenen Patienten wurde der Effekt einer empirischen antibiotischen Therapie mit einer Kombination aus Moxifloxacin und Meropenem versus einer Monotherapie mit Meropenem auf die Organdysfunktion bei Sepsis untersucht. Es zeigte sich jedoch kein Unterschied in der Rate des Organversagens bzw. der Letalität nach 28 und 90 Tagen [3].

Die Kombination von Antibiotika derselben Substanzklasse sollte nur seltenen Fällen vorbehalten sein, in denen gezielt das Spektrum erweitert werden soll (z. B. Cephazolin + Ceftazidim).

In einer Metaanalyse von 64 Einzelstudien wurden die Ergebnisse von Patienten mit einer β-Laktam-Monotherapie denjenigen von Patienten mit einer Kombination von β-Laktam-Antibiotika und Aminoglykosiden gegenübergestellt [11]. Es konnte gezeigt werden, dass die Monotherapie bezüglich Letalität sowie mikrobiologischer Eradikation der Kombination gleichwertig war; die Nebenwirkungsrate (Oto- und Nephrotoxizität) war jedoch bei Patienten mit der Kombination signifikant höher. Allerdings wurden in früheren Studien die Aminoglykoside – im Gegensatz zur heute üblichen täglichen Einmalgabe – mehrmals täglich gegeben. Für die klinische Praxis empfehlen wir daher, die Indikation für die empirische Therapie zu beschränken, bis die Antibiotikaempfindlichkeit der Erreger bekannt ist – oder im Einzelfall bei schweren lebensbedrohlichen Infektionen mit Multiorganversagen. Wegen oto- und nephrotoxischer Wirkungen sollten Aminoglykoside nach Möglichkeit nicht länger als 3 Tage gegeben werden.

Früher wurde empfohlen, bakterizid und bakteriostatisch wirksame Antibiotika nicht zu kombinieren. Die Grundlage hierfür sind jedoch überwiegend theoretischen Überlegungen, sodass aktuelle Therapieleitlinien diese Kombinationen empfehlen (z. B. bei ambulant erworbener Pneumonie: β-Laktame + Makrolide; Kap. Intensivmedizinisch relevante Infektionskrankheiten).

Schon in den 1950er-Jahren zeigte sich, dass die Gesamtdosis von Penicillin zur Heilung experimenteller Streptokokkeninfektionen niedriger war, wenn es niedrig dosiert in kurzen Zeitintervallen appliziert wurde. Allerdings konnten Staphylokokken und Streptokokken nicht unmittelbar nach Entfernung des Antibiotikums nachwachsen (postantibiotischer Effekt), weshalb die praktikablere Form der intermittierenden Gabe zum klinischen Standard wurde. Heute tragen Erreger mit reduzierter Empfindlichkeit, multimorbide Patienten und die Kostensteigerung im Gesundheitswesen dazu bei, dass pharmakodynamische Aspekte von Antibiotika erneut von Interesse sind.

Tierexperimenten und In-vitro-Studien zufolge nimmt die Wirksamkeit von β-Laktam-Antibiotika nicht weiter zu, wenn die Serumspiegel die minimale Hemmkonzentration (MHK) der Erreger ca. 4-fach überschreiten. So korreliert die antimikrobielle Aktivität von β-Laktam-Antibiotika am Besten mit der Zeitdauer der Wirkspiegel oberhalb der MHK. Die kontinuierliche Gabe von β-Laktam-Antibiotika erscheint daher aus pharmakologischer Sicht durchaus sinnvoll. Systematische Reviews und Metaanalysen zur kontinuierlichen Gabe von Antibiotika konnten aber meist keinen klaren Vorteil dieser Applikationstechnik zeigen [13]. Zum jetzigen Zeitpunkt erscheint die generelle Empfehlung zur kontinuierlichen Antibiotikagabe bei kritisch kranken Patienten nicht gerechtfertigt zu sein. So zeigte eine randomisierte, kontrollierte und verblindete Studie mit 432 Patienten welche bei Patienten auf Intensivstationen die kontinuierliche gegen die intermittierende Gabe von β-Laktam-Antibiotika verglich keine signifikanten Unterschiede im Outcome der Patienten. Kritisch anzumerken ist allerdings das lediglich bei 19 % der eingeschlossenen Patienten eine mikrobiologische Diagnostik mit Keimnachweis vorlag, so dass möglicherweise auch Patienten ohne Infektion antibiotisch behandelt wurden. Ebenso war die Rate an resistenten Erregern nur gering. Der Anteil an Patienten mit einer Niereninsuffizienz war mit 23 % bzw. 24 % in beiden Studienarmen relativ hoch, auch hier können Effekte auf die Applikationsform der Antibiotika nicht ausgeschlossen werden. Die Autoren empfehlen daher weitere Studien um mögliche Subgruppen von Intensivpatienten zu identifizieren, welche von einer bestimmten Darreichungsform besonders profitieren.

In folgenden klinischen Situationen könnte daher eine kontinuierliche Gabe von β-Laktam-Antibiotika nach Gabe eines initialen Bolus (loading dose) von Vorteil sein:

Die Nephrotoxizität der Aminoglykoside beruht auf einer Aufnahme in Epithelzellen des proximalen Tubulussystems, die bei Serumkonzentrationen von ca. 10–15 mg/l einer Sättigungskinetik unterliegt. Während höhere Spiegel keine zusätzliche Akkumulation in Nierentubuluszellen verursachen, müssen die Talspiegel von Gentamicin oder Tobramycin unbedingt unterhalb von 1–2 mg/l liegen, um nephrotoxische Wirkungen zu vermeiden [1]. Aufgrund der Vorteile hinsichtlich Pharmakodynamik und Verträglichkeit wird heute für viele Indikationen die Tagesdosis auf einmal appliziert. Die Infusionszeit sollte nicht weniger als 30 min betragen, u. a. wegen der seltenen Nebenwirkung einer neuromuskulären Blockade.